抗CCP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性病變相關(guān)性的臨床研究

馮賀 林翊萍

【摘 要】 目的：探討抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并肺間質(zhì)性病變的相關(guān)性。方法：選取75例RA患者，所有患者均行胸部HRCT檢查，對肺間質(zhì)性病變進行半定量評分；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抗CCP抗體（陰性參考區(qū)間為0～5 RU·mL-1），按照其定性結(jié)果進行分組。觀察抗CCP抗體陰性組及陽性組間肺間質(zhì)性病變的評分有無差異。結(jié)果：抗CCP抗體陽性組與陰性組比較，各影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)的頻次差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；但抗CCP抗體與彌漫性肺間質(zhì)性病變間有相關(guān)趨勢（P = 0.061）?？笴CP抗體陽性組肺間質(zhì)性病變的半定量評分高于陰性組（平均秩序為40.43和28.30，P < 0.05）。結(jié)論：抗CCP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性病變相關(guān)，抗體陽性者病變較陰性者重。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；抗CCP抗體；肺間質(zhì)性病變；HRCT；半定量評分

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.08.003

【ABSTRACT】Objective：To investigate the correlation between anti CCP antibody and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease.Methods：75 patients with rheumatoid arthritis were underwent chest HRCT to get semiquantitative scores.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）was used to determine the CCP antibody （The negative reference interval is 0～5 RU·mL-1） and the patients were grouped according to the results.The differences of scores of interstitial lung disease between the negative and positive groups were observed.Results：There was no significant difference in the frequency of CCP（P > 0.05），but the anti CCP antibody had a correlation with diffuse interstitial lung disease（P = 0.061）.The semi quantitative score of CCP in the positive group was higher than that in the negative group（the average order was 40.43 and 28.30，P < 0.05）.Conclusion：There is a correlation between anti CCP antibody and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease，and pathological changes in positive patients are more serious than those in negative ones.

【Keywords】arthritis，rheumatoid；anti CCP antibodies；interstitial lung disease；HRCT；semi quantitative score

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，如不早期診治，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不可逆的破壞，最終造成關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。此外，RA尚可繼發(fā)諸多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如血管炎、肺間質(zhì)性病變（interstitial lung disease，ILD）等。ILD是RA最為常見，且為主要致死原因的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。結(jié)締組織病所致ILD的病理分型、臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)與特發(fā)性ILD一致，臨床上主要表現(xiàn)為漸進性勞力性氣促，彌散及通氣功能障礙，低氧血癥，最終發(fā)展為呼吸衰竭而致死亡。影像學(xué)上，早期HRCT檢查可見局限性結(jié)節(jié)、索條影；或表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影，隨病情進展可發(fā)展為網(wǎng)格及蜂窩狀改變?？笴CP抗體是RA的特異性自身抗體，被廣泛應(yīng)用于RA的診斷，并被認(rèn)為與骨質(zhì)破壞有關(guān)。但該抗體與RA是否有關(guān)，目前尚缺乏足夠的、量化的研究。本研究主要通過臨床統(tǒng)計方法從影像學(xué)表現(xiàn)及半定量評分兩個方面探討抗CCP抗體與RA患者ILD的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年4月至2014年9月在解放軍第二O二醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕免疫科住院的RA患者75例，男17例，女58例；年齡28～86歲，中位數(shù)61歲；病程最短1個月，最長30余年，部分病程缺乏具體年數(shù)，無法確定病程平均值。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1987年或2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并ILD。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織病者；②病原體或其他原因?qū)е碌腎LD患者。

2 方法

2.1 研究方法 對所有患者行胸部HRCT檢查，參照相關(guān)研究的評分標(biāo)準(zhǔn)[1]對肺間質(zhì)改變進行評分，對影像的判讀由2名醫(yī)生共同完成，出現(xiàn)分歧時商議確定。見表1。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抗CCP抗體（陰性參考區(qū)間為0～5 RU·mL-1），按照其定性結(jié)果進行分組；觀察抗CCP抗體陰性組及陽性組ILD的評分有無差異。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，評分資料采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

兩組間各影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)的頻次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表2；但抗CCP抗體陽性組評分的平均秩序為40.43，大于陰性組的28.30，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），見表3。表明抗CCP抗體陽性組肺間質(zhì)受累較陰性組重，且抗CCP抗體與彌漫性ILD（磨玻璃、網(wǎng)格、蜂窩）間有相關(guān)趨勢（P = 0.061），見表4。

4 討 論

抗CCP抗體為RA的特異性自身抗體，被廣泛應(yīng)用于RA的診斷[2-3]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，該抗體和RA患者ILD的發(fā)生率有關(guān)[4]，但缺乏更加量化的研究。本研究參照相關(guān)研究的評分標(biāo)準(zhǔn)[1]，對RA的ILD進行半定量評分，觀察其與抗CCP抗體的相關(guān)性，共收錄了75例RA患者，其中抗CCP抗體陽性者60例（80%），研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體與ILD的半定量評分相關(guān)，且與ESR、CRP等炎性指標(biāo)無關(guān)，和相關(guān)文獻報道一致[1，4-5]。這提示抗CCP抗體對ILD的影響與RA的總體病情活動無關(guān)，可能與該抗體所介導(dǎo)的特定免疫反應(yīng)有關(guān)。諸多炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）均參與了肺間質(zhì)纖維化的病理過程[6]。而文獻報道，抗CCP抗體可直接刺激單核細(xì)胞，使其分泌TNF-α及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）[7]，該抗體陽性者外周血中TGF-β亦高于陰性者[8]。這些研究均提示，抗CCP抗體可能通過炎性介質(zhì)參與RA患者的ILD。

ILD為RA的重要關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，國內(nèi)有文獻報道其與患者的年齡及病程相關(guān)，而與性別無關(guān)[9]，但國外有報道男性較女性高發(fā)[10]。本研究結(jié)果顯示，RA的ILD與性別無關(guān)，而與患者的年齡有關(guān)，這與國內(nèi)的報道相符，至于性別方面與國外報道不符，可能由于種族差異所致。另外，本研究未顯示其與病程具有相關(guān)性，可能是由于本樣本中病程缺乏具體年數(shù)，與只能采用時間段劃分的方式有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，接近一半的ILD患者無呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，與相關(guān)報道一致[11]，且ILD患者的影像學(xué)表現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)癥狀無關(guān)，提示應(yīng)對RA患者，尤其是抗CCP抗體陽性者進行早期胸部CT檢查以明確肺間質(zhì)受累情況。2002年，美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會共同公布了新的ILD的病理分類法[12]，并根據(jù)臨床發(fā)病率，排列如下：特發(fā)性肺纖維化（IPF）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、隱源性機化性肺炎（COP）、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）、呼吸性細(xì)支氣管炎并間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。有研究表明，激素及免疫抑制劑對病理類型表現(xiàn)為NSIP者效果明顯，而對既往分類中的尋常型ILD效果欠佳[13]。本研究回顧性觀察激素及免疫抑制劑對RA-ILD患者的療效，結(jié)果顯示，ILD的早期階段（包括纖維化早期）其病變?nèi)钥赡孓D(zhuǎn)，但有少數(shù)患者雖經(jīng)足量、聯(lián)合的治療，肺間質(zhì)改變?nèi)詿o好轉(zhuǎn)，這可能與患者ILD的病理類型有關(guān)。近年來，有文獻報道RA的發(fā)病和吸煙有關(guān)[14]，因此，本研究還觀察了抗CCP抗體與吸煙的關(guān)系，結(jié)果顯示二者無關(guān)，這可能是因為吸煙對抗CCP抗體的影響與基因多態(tài)性有關(guān)[15]。

本研究樣本量有限，以致個別分組頻數(shù)較小，可能對統(tǒng)計結(jié)果有一定影響；對ILD的半定量評分亦受到主觀因素的影響；此外，本研究中，抗CCP抗體和RF的陽性率間存在相關(guān)性，提示RF也可能與ILD的半定量評分相關(guān)；由于有關(guān)資料的缺乏，也未能對ILD的病理分類進行進一步的研究。在今后的科研工作中，可以不斷擴充樣本含量、采用計算機軟件對ILD進行更加客觀、精確的評分，并且爭取完善ILD病理分類方面的研究。

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收稿日期：2015-05-11；修回日期：2015-06-12