利伐沙班與華法林用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者栓塞預(yù)防的有效性和安全性分析

張 劍，張 偉，馬波江，葉生明，韓建倫

心房纖顫患者易發(fā)生如心肌梗死、腦卒中等血管栓塞高?，F(xiàn)象，該類(lèi)患者需口服抗凝藥物降低栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。華法林因其價(jià)格低廉并有良好的預(yù)防栓塞效果，在臨床上廣為應(yīng)用，但因其需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能調(diào)整劑量而限制了其臨床應(yīng)用，近年來(lái)新型口服藥物不斷問(wèn)世并通過(guò)臨床試驗(yàn)，廣泛應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的腦卒中預(yù)防。本研究就新型口服抗凝藥利伐沙班的有效性及安全性與華法林進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月—2014年1 月我院收住的心房顫動(dòng)患者66例，均經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)無(wú)心臟瓣膜疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：利伐沙班或片劑中任何輔料過(guò)敏；有臨床明顯活動(dòng)性出血；具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病、腎病、孕婦及哺乳期婦女，腦、脊髓及眼科手術(shù)等。所有患者CHADS2評(píng)分≥2分，即心力衰竭計(jì)1分、高血壓計(jì)1分，年齡＞75歲計(jì)1分，既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史計(jì)2分。

1.2 治療方法 所有患者隨機(jī)分為兩組，利伐沙班組20例，男11 例，女9 例，年齡40 歲～78 歲，平均50歲，口服利伐沙班10mg，1次／日。華法林組46例，男24例，女22例，年齡36歲～78歲，平均49歲，隨國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，控制INR 值在2－3。所有患者隨訪(fǎng)6個(gè)月至1年。

1.3 結(jié)果判斷 主要終點(diǎn)事件是腦卒中及外周血管血栓栓塞，安全終點(diǎn)事件為大出血和臨床相關(guān)非大出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.0 5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

利伐沙班組患者失訪(fǎng)1 例，1 例自行停藥。華法林組患者失訪(fǎng)6例，1例未監(jiān)測(cè)凝血功能因腦出血死亡。主要終點(diǎn)事件，利伐沙班組出現(xiàn)腦栓塞1例，腸系膜動(dòng)脈栓塞1 例。華法林組出現(xiàn)腦栓塞1 例，TIA1例，下肢動(dòng)脈栓塞1例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安全終點(diǎn)事件：利伐沙班組出現(xiàn)消化道出血1例，鼻出血1例；華法林組出現(xiàn)非致命性腦出血2例，消化道出血2例，皮膚淤斑3例，利伐沙班組出血發(fā)生率低于華法林組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)1、表2。

表1 利伐沙班組與華法林組栓塞發(fā)生率比較 例（%）

表2 利伐沙班組與華法林組出血發(fā)生率比較 例（%）

3 討 論

心房纖顫流行病學(xué)資料匱乏，心房纖顫的多數(shù)流行病學(xué)資料源于歐美，研究顯示，我國(guó)心房纖顫發(fā)生率為0.77%，年齡標(biāo)化后發(fā)生率為0.61%?；谥袊?guó)、日本、韓國(guó)和新加坡社區(qū)人群流行病學(xué)調(diào)查顯示，校正年齡后亞洲人群心房纖顫與歐美相比發(fā)生率低，但我國(guó)抗凝治療不足，藥物治療效果未達(dá)滿(mǎn)意效果，射頻消融術(shù)普及存在挑戰(zhàn)［1］。

心房纖顫會(huì)增加腦卒中發(fā)生率，而既往腦卒中、TIA 病史、高齡、高血壓、糖尿病為心房纖顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［2］。降低心房纖顫患者腦卒中發(fā)生率需口服藥物預(yù)防栓塞治療。華法林為雙香豆素類(lèi)抗凝藥，規(guī)律口服華法林可降低心房纖顫患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，抗血小板藥物阿司匹林對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防作用稍差［3］。近年來(lái)新型口服藥物不斷問(wèn)世并通過(guò)臨床試驗(yàn)，廣泛應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的腦卒中預(yù)防。利伐沙班是直接活化凝血因子抑制劑，可結(jié)合血漿中游離和與凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的活化凝血因子X(jué)［4］，ROCKET－AF是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心病例對(duì)照研究，旨在比較華法林與利伐沙班治療非瓣膜性心臟病患者有效性及副反應(yīng)是否存在差異，主要終點(diǎn)事件是腦卒中和栓塞，安全終點(diǎn)事件為大出血和臨床相關(guān)非大出血。利伐沙班對(duì)于主要終點(diǎn)事件的預(yù)防作用并不優(yōu)于華法林，但其出血事件發(fā)生率降低［5］。

本研究中入選的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者口服利伐沙班及華法林相比較，腦卒中、栓塞發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出血事件發(fā)生率利伐沙班組與華法林組相比較低，因口服利伐沙班不需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)凝血功能，患者順應(yīng)性高，但其費(fèi)用昂貴限制了臨床推廣應(yīng)用。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提高及藥物治療費(fèi)用的降低，利伐沙班對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的治療具有廣闊的前景。

［1］ 馬長(zhǎng)生.心房纖顫在中國(guó)的發(fā)生率及面臨的挑戰(zhàn)［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，42（2）：4－7.

［2］ Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group.Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation：A systematic review［J］.Neurology，2007，69（6）：546－554.

［3］ Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.Analysis of pooled data from five randomized controlled trials［J］.Arch Intern Med，1994，154（13）：1449－1457.

［4］ Kubitza D，Becka M，Voith B，et al.Safety，pharmacodynamics，and pharmacokinetics of single doses of BAY 59－7939，an oral，direct factor Xa inhibitor［J］.Clin Pharmacol Ther，2005，78（4）：412－421.

［5］ Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365（10）：883－891.