Ki67表達(dá)與乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系

吳昱冶 黃美玲 潘妙君

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東湛江 524000

乳腺癌是腫瘤科臨床常見病、多發(fā)病，其治療越來越受到人們的重視。目前治療方法多為：術(shù)前化療-手術(shù)切除-術(shù)后化放療，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）指術(shù)前化療。NC能縮小腫瘤體積，還可降低區(qū)域淋巴結(jié)分期，利于患者預(yù)后。Ki67與細(xì)胞的有絲分裂有關(guān)，與染色質(zhì)相連，被看作是染色體的骨架，是能反映細(xì)胞群體增殖活性較可靠的生物學(xué)指標(biāo)之一[1-5]。本研究旨在尋找局部晚期乳腺癌中生物學(xué)標(biāo)志物Ki67對NC的預(yù)測價(jià)值，探討對該疾病的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2010年1月~2014年1月收治入院的接受NC的乳腺癌患者80例，患者年齡24～70歲，中位年齡51歲，年齡≤35歲者4例（5.0%），>35歲者76例（95.0%）。 T1期 48例（60.0%），T2期 30例（37.5%），T3期2例（2.5%）。腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者37例（46.2%），無轉(zhuǎn)移者43例（53.8%）。組織學(xué)級別：Ⅰ級4例（5.0%），Ⅱ級 50例（62.5%），Ⅲ級 26例（32.5%）。Ki67指數(shù)為0.9%~95.0%，平均27.8%。Ki67的陽性細(xì)胞比例≥30%者57例（71.2%），為高表達(dá)組，<30%者23例（28.8%），為低表達(dá)組；根據(jù)Ki67表達(dá)下降水平，將患者分為明顯下降組66例（82.5%）、輕度下降組 14例（17.5%）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

臨床均已明確診斷為乳腺癌患者；心、肝、腎等臟器無功能障礙患者；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；未經(jīng)放化療、手術(shù)治療及內(nèi)分泌治療患者。乳腺腫物＞3.0㎝，或乳腺有可測量腫物伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；年齡20~70歲，PS評分為0~2分；依從性好，能理解本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

雙側(cè)乳腺癌患者、術(shù)前NC者、未進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃無法行腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估者以及臨床病理資料缺失者。

1.4 治療方法

多西他賽（TAX，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批號：20080601）75 mg/m2，第 1 天，持續(xù) 3 h 靜脈滴注，環(huán)磷酰胺（CTX，上海第十二制藥廠，批號：900507）600 mg/m2，第1天，靜脈注射，21 d為1個(gè)周期。給TAX、CTX時(shí)用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測血壓、心率、呼吸等。預(yù)先給藥：TAX注射液用藥前1 d開始口服地塞米松（白云山天星制藥股份有限公司，批號：060402）7.5 mg，2次/d，連用3 d；化療前 30 min靜脈注射法莫替?。ㄉ虾Ｐ乓怂帍S有限公司，批號：H10950278）40 mg。化療3個(gè)周期后，根據(jù)臨床情況及患者保乳意愿行改良根治術(shù)或保乳手術(shù)。

1.5 方法

1.5.1 檢測方法 采用SP免疫組織化學(xué)法染色，所有試劑及S-P試劑盒均購自北京中山生物技術(shù)有限公司。石蠟標(biāo)本5μm連續(xù)切片。脫蠟，梯度乙醇水化，高溫抗原修復(fù)，PBS沖洗，3%過氧化氧阻斷過氧化氫酶，血清封閉，加1抗，孵育l h，加2抗并微波修復(fù)。加鏈霉素卵白素，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，自來水沖洗返藍(lán)，梯度乙醇脫水，樹膠封片。用PBS液代替1抗作陰性對照。

1.5.2 結(jié)果判定 通過評估染色強(qiáng)度和細(xì)胞陽性率進(jìn)行半定量分析，結(jié)果根據(jù)染色強(qiáng)度和細(xì)胞陽性率分?jǐn)?shù)相加所得總和，分成0~2分陰性（-），3~4分陽性（+）和5～6分強(qiáng)陽性（++）3個(gè)等級。運(yùn)用Miler and Payne（MP）治療反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)評價(jià)病理學(xué)療效：1級為浸潤癌組織的數(shù)量無變化；2級為浸潤癌組織的數(shù)量減少比例≤30%；3級為浸潤癌組織的數(shù)量明顯減少31%～90%；4級為浸潤癌組織的數(shù)量>90%，僅有少數(shù)殘余的癌細(xì)胞散在分布；5級為所有切片均無浸潤性癌殘存，可以有殘存的導(dǎo)管內(nèi)癌成分。病理療效評價(jià)由2名病理科醫(yī)師獨(dú)立盲法閱片完成。自定義MP 3～5級為病理有效，MP 1～2級為病理無效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

MP治療反應(yīng)評價(jià)結(jié)果：1級8例，2級16例，3級49例，4級4例，5級3例。高表達(dá)組的病理有效率顯著高于低表達(dá)組（χ2=6.218，P<0.05），明顯下降組顯著高于輕度下降組（χ2=10.083，P<0.05）（表 1）。

表1 不同組病理有效率的比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、組織分化程度、雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2等因素是指導(dǎo)乳腺癌治療和預(yù)后預(yù)測的重要指標(biāo)[6-9]。現(xiàn)已公認(rèn)乳腺癌不僅是一個(gè)局部病灶，而更是一個(gè)全身性疾病，當(dāng)腫瘤直徑為2~3 cm時(shí)，具有腋窩淋巴結(jié)腫大潛在危險(xiǎn)性＞60%，而遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性＞50%，最終導(dǎo)致失敗的是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，潛在患者體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，往往成為致死的隱患。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%的局部晚期乳腺癌對化療不敏感，NC將延誤其局部治療時(shí)機(jī)，故國內(nèi)外多項(xiàng)研究尋找預(yù)測NC療效有關(guān)因素。NC具有降低患者臨床分期、提高保乳手術(shù)率、可以直觀觀察腫瘤對化療藥物的敏感性等優(yōu)勢，故成為乳腺癌的重要治療手段。Ki67是細(xì)胞增殖的相關(guān)抗原，由Gerdes等首先發(fā)現(xiàn)，僅在增殖細(xì)胞核中表達(dá)，是與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，可反映腫瘤細(xì)胞活性，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后高度相關(guān)[10]，被認(rèn)為是較理想的檢測細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，對預(yù)測乳腺癌預(yù)后及指導(dǎo)治療具有重要意義。本研究探討Ki67表達(dá)與乳腺癌NC療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，Ki67高表達(dá)組的病理有效率顯著高于低表達(dá)組，Ki67表達(dá)明顯下降組顯著高于輕度下降組（P<0.05），提示Ki67可作為預(yù)測和評估乳腺癌NC療效的生物學(xué)指標(biāo)。Ki67高表達(dá)（≥30%）的乳腺癌患者5年生存率低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差，因此預(yù)測NC療效對局部晚期乳腺癌治療決策至關(guān)重要[11-14]。尋找有效預(yù)測生物學(xué)指標(biāo)，能明顯提高局部晚期乳腺癌的治療效果。

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