阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥治療前后SPECT骨顯像對比一例

陶緒長 羅曉文 關晏星

·病例報告·

阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥治療前后SPECT骨顯像對比一例

陶緒長 羅曉文 關晏星

骨軟化癥，低血磷性；體層攝影術，發(fā)射型計算機，單光子；阿德福韋酯

低血磷性骨軟化癥（hypophosphatemic osteomalacia，HO）是一種由低磷血癥造成的骨基質(zhì)不能以正常方式進行礦化的代謝性骨病，病因大致可有維生素D攝入不足或代謝障礙；化學中毒及抗癲癇藥物、腎小管酸中毒及腎小球腎炎、范可尼綜合征；遺傳性、獲得性或腫瘤性低血磷等。現(xiàn)報道一例由阿德福韋酯造成的HO以及治療前后SPECT骨顯像對比情況，以期為臨床醫(yī)生加強對該疾病的認識和放射性核素全身骨顯像在該病診斷及療效評價中的應用提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史資料

患者男性，35歲，雙下肢關節(jié)腫痛2年，病情加重4 d，于2014年5月12日入院。2年前無明顯誘因出現(xiàn)髖關節(jié)疼痛，后出現(xiàn)雙膝關節(jié)腫痛，進行性加重，非游走性，伴活動受限，行走困難。既往確診乙型肝炎小三陽12年，肝硬化6年，患者2002年因乏力、厭食、納差求診，外院診斷為乙肝小三陽，未予治療；2008年診斷為肝硬化，予護肝等治療，2008年因“肝硬化、上消化道出血”外院行三腔二囊管止血治療后好轉，之后一直予低劑量（10mg/d）阿德福韋酯抗乙肝病毒治療至2014年5月17日。2010年因“肝硬化、全血細胞減少、脾亢”在當?shù)夭筷犪t(yī)院行脾臟切除，術后血常規(guī)基本恢復正常。既往有多次輸血史。自發(fā)病以來身高縮短約3 cm。

1.2 體格檢查

坐輪椅入室，神志清、精神差，心肺檢查未見異常，腹部檢查脾臟缺如，移動性濁音可疑陽性，肩鎖關節(jié)部輕微按壓痛，活動輕度受限，無畸形，皮膚溫度正常。雙下肢關節(jié)壓痛明顯，皮膚溫度不高，活動受限。雙下肢凹陷性水腫。

1.3 實驗室檢查

血、尿常規(guī)檢查正常，血生化及電解質(zhì)指標：前白蛋白3.7mg/dl（正常參考值16～40mg/dl），白蛋白29.6 g/L（正常參考值35～57 g/L），白蛋白與球蛋白比0.98（正常參考值1.1～2.5），堿性磷酸酶505.8mg/L（正常參考值40～140mg/L），血鉀、鈉、氯、鎂正常，鈣1.94mmol/L（正常參考值2.10～ 2.60mmol/L），磷0.41mmol/L（正常參考值0.81～1.58mmol/L）。乙型肝炎DNA測定：小于500 IU/ml。血沉及C反應蛋白正常，血免疫球蛋白、補體C3、補體C4、血輕鏈KAP及輕鏈LAM正常。骨髓穿刺活檢、腫瘤標志物檢測、性腺6項、風濕8項、血糖、直接抗人球蛋白試驗、血清酸化溶血試驗均正常。尿本周蛋白陰性。甲狀旁腺激素5.26 ng/dl（正常參考值0～20 ng/dl），游離T3、游離T4及TSH正常。

2 診治經(jīng)過

該患者以雙側下肢關節(jié)疼痛待查于2014年5月12日入院，次日行腹部超聲[檢查提示：輕度肝硬化，腹水（中等量）]、多層螺旋CT骶髂關節(jié)平掃（檢查提示：盆腔各骨骨質(zhì)疏松，骶骨右側病例性骨折可能，腸系膜結構模糊）、雙側膝踝關節(jié)超聲（檢查提示：未見異常）、雙能X線吸收法骨密度檢測第2～4根腰椎（檢查提示：L2T值-4.96、Z值-4.70；L3 T值-4.59、Z值-4.37；L4 T值-5.54、Z值-5.32，呈重度骨質(zhì)疏松表現(xiàn)）等相關檢查，同時給予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、多維元素片補鈣補磷，螺內(nèi)酯及氫氯噻嗪利尿消腫，異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿膠囊護肝等對癥支持治療，阿德福韋酯10mg/d（患者自帶），2014年5月15日至我科行全身骨顯像檢查：患者靜脈注射99Tcm-MDP（由江蘇省原子醫(yī)學研究所江原制藥廠提供）740MBq，3 h后行全身骨顯像（美國GE Infinia Hawkeye SPECT顯像儀），結果顯示：雙側肋軟骨連接處、前后位多根肋骨、雙側肱骨近端、第3～5根腰椎、雙側骶髂關節(jié)及髖臼處、雙側膝關節(jié)、脛骨近端、踝關節(jié)及雙側跟骨處呈對稱性放射性濃聚，形態(tài)以“串珠”、條索、團塊狀改變?yōu)橹鳎▓D1中A、B），擬診骨軟化癥，并綜合各方面資料，臨床建議患者停用阿德福韋酯，改用拉米夫定100mg/d，并予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、中性磷酸鹽制劑治療，骨痛癥狀改善不明顯，患者5月28日要求出院。2014年10月隨診復查，鈣2.22mmol/L、磷0.91mmol/L，全身骨顯像（圖1中C、D）提示雙側髖臼、下肢關節(jié)處放射性核素代謝活性降低，自覺雙下肢關節(jié)疼痛較前期明顯改善，可緩慢行走。2015年2月2日再次隨診復查，鈣2.16mmol/L，磷1.05mmol/L，全身骨顯像（圖1中E、F）提示病灶大部分消失，放射性核素全身骨顯像趨于正常。雙能X射線檢測第2～4腰椎骨密度：L2 T值－3.9、Z值－3.9；L3 T值－3.5、Z值－3.5；L4 T值－4.4、Z值－4.4，提示骨質(zhì)疏松；患者骨痛癥狀消失，活動自如，體重較用藥期間最低體重增加約6 kg。

圖1 患者男性，骨軟化癥治療前后99Tcm-MDPSPECT骨顯像圖像 圖中，A、B顯像結果提示，全身多處骨代謝活躍，肋軟骨連接處呈“串珠”狀改變；C、D示該患者治療后5個月，雙側髖臼、下肢關節(jié)處放射性核素代謝活性明顯降低（圖中箭頭所示）；E、F示該患者治療后9個月，病灶大部分消失，放射性核素全身骨顯像趨于正常。

3 討論

通過復習病史，根據(jù)該患者的臨床骨痛表現(xiàn)、實驗室生化檢查、影像學檢查、長期服用阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒治療及診斷性用藥，可以確診為HO。阿德福韋酯為無環(huán)磷酸核苷類新型抗病毒藥物，2005年在國內(nèi)上市，是臨床常用的治療慢性乙型肝炎病毒感染藥物，其主要不良反應為大劑量（60～120mg/d）服用累及的腎小管所表現(xiàn)出的血肌酐升高、近端腎小管損害以及HO[1]；低劑量（10mg/d）治療慢性乙型肝炎時不良反應較少，患者的耐受性較好[2]，但長期低劑量服用阿德福韋酯是導致HO的重要相關危險因素。文獻報道，服用阿德福韋酯治療24周及48周后，血肌酐水平升高和血磷水平降低的發(fā)生概率分別約為33%和50%～60%[3]；當用藥超過5年時，血磷＜0.65mmol/L的發(fā)生概率為3%[4]。所以，阿德福韋酯引起的HO發(fā)生周期長，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3～5年，常因全身性骨痛，尤其是大關節(jié)疼痛及活動受限而就診，且大多病情進展緩慢，在疾病早期容易被誤診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨關節(jié)疾病以及強直性脊柱炎等[5]。鄭燕等[6]報道，12例患者中有10例曾被誤診，誤診率高達83.3%，而癥狀往往呈進行性加重，繼而出現(xiàn)雙下肢明顯無力且活動受限、步行困難、臥床不起甚至不能翻身[7]。如果醫(yī)生能了解相關藥物的不良反應并及時識別，采取停藥、對癥治療等措施，患者的預后良好。所以，首先對HO及時鑒別及診斷至關重要。實驗室檢查一般顯示血磷水平降低，血肌酐水平增高，而血鈣水平則基本正常，甲狀旁腺激素水平可能正?；蜉p度升高。此外，X射線診斷骨軟化癥有重要價值，早期普遍性骨質(zhì)疏松、密度減低、骨皮質(zhì)變薄，因原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與骨軟化癥可同時存在且具有許多共同的臨床表現(xiàn)，如骨密度普遍性降低、全身性骨痛及易骨折等[8]，所以應當予以認真鑒別；而有時“假骨折”可能非常細微，易漏診[9]，“假骨折”在SPECT骨顯像上可表現(xiàn)為局灶性點狀放射性濃集區(qū)，通常累及肋骨或四肢長骨的承重部位，全身骨顯像可顯示假骨折的部位和受累范圍，從而為診斷骨軟化癥提供一種非常有價值的影像手段[10]。但是，骨顯像一般不能區(qū)分“真、假骨折”等，此時應結合其他影像學檢查作為參考。由于骨軟化癥99Tcm-MDP全身骨顯像的整體表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、代謝性骨病征，即顱骨、脊柱及四肢長骨皮質(zhì)放射性核素攝取增高并呈對稱性，部分患者出現(xiàn)“串珠肋”表現(xiàn)，因此也需要與表現(xiàn)為代謝性骨病的其他相關疾病相鑒別，如骨軟化癥可繼發(fā)或合并甲狀旁腺功能亢進，此時骨顯像往往具備“帶帽征”、“領帶征”、“串珠肋”、下頜骨放射性濃聚等代謝性骨病的一般特點。此外，轉移性骨腫瘤表現(xiàn)為單發(fā)的明顯放射性濃聚或多發(fā)非對稱性放射性濃聚、缺損或減低也需予以鑒別。

本例患者服阿德福韋酯長達6年，2014年5月行全身骨掃描提示全身骨多處放射性核素代謝異?；钴S，擬診骨軟化癥，臨床建議患者換用拉米夫定100mg/d，輔以碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、中性磷酸鹽制劑治療至5個月后復查骨掃描：雙側髖臼、下肢關節(jié)處核素代謝活性降低，雙下肢關節(jié)疼痛明顯改善，可緩慢行走；9個月后復查骨掃描：核素全身骨顯像趨于正常，患者骨痛癥狀消失，活動自如，提示治療效果明顯。99Tcm-MDP為磷酸鹽類似物，可快速敏感地聚集在骨轉換加快的礦化不全區(qū)，一次全身顯像可顯示累及的范圍和程度，對骨軟化癥的篩查、診斷以及后期療效評價都有十分重要的價值[11]。

HO成年散發(fā)病例比較少見，臨床診斷易與多種疾病混淆，特別是針對抗病毒藥物治療后出現(xiàn)相關骨痛的患者，因抗病毒藥物可增加尿磷排泄而導致血磷降低，所以建議長期服用此類藥物的人群定期監(jiān)測血清鈣、磷等生化指標[12]。同時通過對本病例報道，希望能提高臨床醫(yī)生對SPECT核素骨顯像診斷代謝性骨病的認識，增加診斷途徑，以防誤診。

［1］王金英,郭道利,李振卿,等．阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥兩例并文獻分析[J]．藥學服務與研究,2013,13（2）：103-106．

［2］Lzzedine H,Hulot JS,Lauany-Vacher V,etal.Renalsafety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B： two doubleblind,randomized,piacebo-controlled studies[J].Kidney Int,2004, 66（3）：1153-1158.

［3］Wu C,ZhangH,Qian Y,etal.Hypophosphatemic osteomalaciaand renal Fanconisyndrome induced by low-dose adefovir dipivoxil：a case report and literature review suggesting ethnic predisposition [J].JClin Pharm Ther,2013,38（4）：321-326.

［4］Marcellin P,Chang TT,Lim SG,etal.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatmentof hepatitis B e antigen-positivechronichepatitisB[J].Hepatology,2008,48（3）：750-758.

［5］劉偉,蘭由玉．低血磷性骨軟化癥1例并文獻復習[J]．檢驗醫(yī)學與臨床,2014,11（4）：573-574．

［6］鄭燕,朱小春,顧潔梅,等．阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥12例臨床分析[J]．中國實用內(nèi)科雜志,2014,34（10）：1023-1025．

［7］吳友偉,柯耀華,章振林．散發(fā)性低磷性骨軟化癥5例誤診臨床分析[J]．中國骨質(zhì)疏松雜志,2010,16（10）：758-760,785．

［8］Cakur B,SümbüllüMA,Dagistan S,et al.The importance of cone beam CT in the radiological detection of osteomalacia[J].Dentomaxillofac Radiol,2012,41（1）：84-88.

［9］Linde R,Saxena A,Feldman D.Hypophosphatemic rickets presenting as recurring pedalstress fractures in amiddle-agedWoman [J].JFootAnkle Surg,2001,40（2）：101-104.

［10］Reilly BM,HartPD,Mascarell S,etal.Clinical problem-solving.A questionwellput[J].NEngl JMed,2009,360（14）：1446-1451.

［11］張慶,張青,楊曉青,等．低血磷性骨軟化癥核素骨顯像一例[J]．中華核醫(yī)學雜志,2011,31（4）：274-275．

［12］Wong T,Girgis CM,Ngu MC,etal.Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B[J].J Clin EndocrinolMetab,2010,95（2）：479-480.

2015-03-04）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06.018

330006，南昌大學第三附屬醫(yī)院核醫(yī)學科（陶緒長，羅曉文）；330008，南昌大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科（關晏星）

關晏星（Email：yanxingguan2000@aliyun.com）