二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病對腎功能及胰島B細(xì)胞功能的影響研究

秦玉祥　李行勇　劉桂華

[摘要] 目的 探討二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病對腎功能和胰島B細(xì)胞功能的影響。 方法 將278例糖尿病腎病患者隨機(jī)、雙盲法分為二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組（實(shí)驗(yàn)組）、單純胰島素治療組（對照組），比較兩組UAER、24h尿蛋白和胰島B細(xì)胞功能。 結(jié)果 治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），F(xiàn)INS治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 二甲雙胍聯(lián)合胰島素能夠改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，改善腎功能，是治療糖尿病的可行方案。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎?。欢纂p胍；胰島素；雙盲

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-38-04

隨著社會老齡化的不斷加重，糖尿病腎病的發(fā)病率越來越高，甚至已成為慢性腎臟病中發(fā)病率最高的一類（25%～40%）。糖尿病腎病預(yù)后差，終末期5年生存率不足20%[1]。我國糖尿患者數(shù)量較多，糖尿病腎病的防治尤為重要。近年來ADA/EASD將二甲雙胍聯(lián)合胰島素作為2型糖尿病的首選治療方案[1-2]。為進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的臨床效果，本課題組對278例糖尿病腎病患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究樣本均為我院門診隨訪病例，研究時(shí)間2012年3月～2014年4月。研究對象按照SPSS軟件生成的隨機(jī)號碼，以就診順序分發(fā)，以奇偶性分為2組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且Moensen DN分期達(dá)到Ⅲ期及以上；尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min，尿蛋白<4.5g/24h，腎小球出現(xiàn)小動(dòng)脈玻璃樣變或結(jié)帶型改變；進(jìn)入研究前患者血糖控制良好；所有觀察對象均自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：24h尿蛋白≥4.5g/24h；腎血管性高血壓患者；6個(gè)月內(nèi)有惡性高血壓或腦血管意外、心肌梗死等嚴(yán)重病史者；各種難治性水腫患者；血清轉(zhuǎn)氨酶在正常值2倍以上者；患有或合并其他嚴(yán)重原發(fā)繼發(fā)性疾病者；正在使用ACEⅠ或ARB及停藥不足5個(gè)半衰期者；對本藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)者；孕婦、哺乳期、惡性腫瘤患者；正在參加其他研究的患者。病例的剔除和脫落：如果研究中發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)病情惡化、嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏、研究對象非正常破盲者剔除研究；由于各種試驗(yàn)外因素造成的死亡或失訪者為脫落。

1.2 研究方法

本研究采用隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，利用SPSS19.0編程產(chǎn)生隨機(jī)號碼，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字奇偶性分兩組。每位患者具體進(jìn)入何組由課題人員用黑信封保存，以A、B表示，研究結(jié)束資料分析時(shí)揭盲。實(shí)驗(yàn)組以二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，對照組以胰島素+安慰劑進(jìn)行治療，安慰劑由淀粉制成，與二甲雙胍顏色、形狀等完全一致。研究開始前對參加研究的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使之完全掌握實(shí)驗(yàn)過程尤其是盲法的操作，以防出現(xiàn)觀察對象的污染。

1.3 治療方法

兩組患者均由我院糖尿病中心提供健康教育，對飲食及運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。所有患者均培養(yǎng)良好的生活方式，控制患者飲食，低鹽低脂低蛋白；降血糖、血壓及血脂，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，禁煙限酒。實(shí)驗(yàn)組使用短效生物合成人胰島素[諾和靈R，丹麥諾和諾德公司，J20100041，規(guī)格：300IU/（3mL·支）]，餐前30min注射。劑量根據(jù)患者具體情況，采用個(gè)體控制法，起始劑量自每餐4～6U開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果每3d調(diào)整一次劑量，注意每次調(diào)整劑量為1～4U；治療1周后加服二甲雙胍（上海衡山藥業(yè)有限公司，H1202079，規(guī)格：250mg/片）250mg，tid，3次/d。預(yù)期血糖控制目標(biāo)：空腹血糖<5.8mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L?；颊吲c醫(yī)生保持密切聯(lián)系，每2周隨訪1次。2個(gè)月后評價(jià)療效。對照組僅服用短效生物合成人胰島素和安慰劑，用法及用量與實(shí)驗(yàn)組一致。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 腎功能檢測 包括尿24h尿蛋白定量（mg/24h），尿白蛋白排泄率UAER，空腹靜脈血漿血糖（FPG），各指標(biāo)測量使用美國BECKMAN CX8型全自動(dòng)生化分析儀，試劑購自美國Sigman公司。

1.4.2 胰島B細(xì)胞功能檢測 以HOM Caculator 2.0軟件計(jì)算Homa胰島素分泌指數(shù)（Homa-B）、Homa胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）和胰島素敏感指數(shù)（ISI）。

1.4.3 安全性指標(biāo)監(jiān)測 包括治療前后血、尿、大便常規(guī)、心電圖和肝腎功能檢測等，觀察開始前和觀察期滿各檢查1次，以記錄觀察期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理措施。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件包分析。計(jì)量資料以（）表示，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，對胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)等均先進(jìn)行對數(shù)變換后再進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料比較選擇x2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的人口學(xué)特征和基線資料分析

共有278例患者進(jìn)入，剔除、脫落6例，完成研究者272例。其中，治療組135例，對照組137例，兩組治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），資料具有良好的可比性。見表1。

2.2 治療后兩組患者腎功能比較

治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者胰島B細(xì)胞功能比較

治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），F(xiàn)INS治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）但兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)和安全性監(jiān)測

經(jīng)血、尿、大便常規(guī)檢測和心電圖、肝功能檢測兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病的癥狀會隨病程不斷加重。多中心前瞻性RCT試驗(yàn)顯示：強(qiáng)化血糖控制，可以降低糖尿病腎病的發(fā)生率[3 -4]。胰島素為治療2型糖尿病的經(jīng)典藥物，但近期研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，仍有約20%患者無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)。我們在考慮血糖綜合控制的前提下，以二甲雙胍聯(lián)合胰島素對2型糖尿病進(jìn)行治療，以探討更為有效的血糖控制盒糖尿病治療方案。

2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制與胰島素α、B細(xì)胞功能缺陷有關(guān)，尤其是B細(xì)胞分泌模式異常作用更大[7]。正常胰島素快速分泌相主要反應(yīng)胰島B細(xì)胞儲備功能有關(guān)，而持續(xù)胰島素分泌相與B細(xì)胞分泌功能有關(guān)。多數(shù)學(xué)者[8-9]認(rèn)為，2型糖尿病患者B細(xì)胞功能障礙主要體現(xiàn)于快速分泌相模式改變。唐曉梅[10]認(rèn)為，空腹血糖水平與胰島素B細(xì)胞功能失代償程度具有直接關(guān)系（Pearson spho=0.841，P<0.01）。糖尿病患者用餐后出現(xiàn)胰島素早時(shí)相分泌降低、高峰滯后，從而導(dǎo)致出現(xiàn)餐后血糖一過性增高，并進(jìn)一步造成并發(fā)癥發(fā)生。及時(shí)糾正早時(shí)相胰島素分泌缺陷，改善胰島素B細(xì)胞功能，對減少餐后血糖增高、維持血糖穩(wěn)定、減少高胰島素血癥至關(guān)重要。本研究中以ISI評價(jià)胰島素敏感性，以HOMA-IR評價(jià)胰島素抵抗，HOMA-B結(jié)合FINS反應(yīng)胰島素分泌，以1hINs/FINS反應(yīng)胰島素快速分泌相。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組快速相胰島素分泌改善明顯，與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；祝海英[11]認(rèn)為，二甲雙胍可以提高周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，消除葡萄糖的毒性作用，使損傷的胰島素快速時(shí)相分泌功能得以恢復(fù)。

對腎功能的研究也顯示，聯(lián)合治療時(shí)UAER和24h尿蛋白改善明顯。說明聯(lián)合治療能夠延緩腎小球?yàn)V過率降低、改善腎內(nèi)血流動(dòng)力、減少尿蛋白排出，在改善血糖的同時(shí)加強(qiáng)腎組織保護(hù)，對2型糖尿病患者來說，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療能夠在一定延緩其不良并發(fā)癥發(fā)生，這對疾病的控制具有重要的臨床意義[12]。

（下轉(zhuǎn)第 頁

二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病對腎功能

及胰島B細(xì)胞功能的影響研究

秦玉祥1 李行勇2 劉桂華3

1.廣東省汕頭市龍湖醫(yī)院急診科，廣東汕頭515000；2.廣東省汕頭市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東汕頭515031；3.廣東省汕頭市龍湖醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東汕頭515000

[摘要] 目的 探討二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病對腎功能和胰島B細(xì)胞功能的影響。 方法 將278例糖尿病腎病患者隨機(jī)、雙盲法分為二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組（實(shí)驗(yàn)組）、單純胰島素治療組（對照組），比較兩組UAER、24h尿蛋白和胰島B細(xì)胞功能。 結(jié)果 治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），F(xiàn)INS治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 二甲雙胍聯(lián)合胰島素能夠改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，改善腎功能，是治療糖尿病的可行方案。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎?。欢纂p胍；胰島素；雙盲

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-38-04

Study of influence on pancreatic beta cell function and renal function and islet of the treatment within metformin combined with insulin for type 2 diabetes mellitus

QIN Yuxiang1 LI Xingyong2 LIU Guihua3

1.Department of Emergency， Longhu Hospital of Shantou City， Shantou 515000， China； 2.Department of Laboratory， Shantou Central Hospital， Shantou 515031， China； 3.Department of Laboratory， Longhu Hospital of Shantou City， Shantou 515000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of metformin combined with insulin on renal function and islet beta cell function in treatment of type 2 diabetes. Methods 278 cases of diabetic nephropathy patients were randomized， double-blind divided into metformin combined with insulin treatment group（experimental group）， insulin treatment group（control group）， compared UAER， 24h-urinary proteins and islet beta cell function of two groups. Results After treatment， UAER and 24-urine proteins of two groups were decreased significantly， the difference had statistical significance to those before treatment（P<0.05）， the decreased degree of experimental group was more obvious to the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）； HOMA-B， HOMA-IR， 1hINs/FINS of two groups had statistically significant difference to those before treatment（P<0.05）， and the difference between the two groups was significant（P<0.05）， statistically significant differences in FINS was found between that before and that after treatment（P<0.05）， but the difference between the two groups was not significant（P>0.05）； ISI before treatment had no difference to that after treatment， so did the difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion Metformin combined with insulin can improve the insulin resistance of type 2 diabetic patients， improve renal function， it is a feasible plan for treatment of diabetes.

[Key words] Diabetes nephropathy； Metformin； Insulin； Double blind

隨著社會老齡化的不斷加重，糖尿病腎病的發(fā)病率越來越高，甚至已成為慢性腎臟病中發(fā)病率最高的一類（25%～40%）。糖尿病腎病預(yù)后差，終末期5年生存率不足20%[1]。我國糖尿患者數(shù)量較多，糖尿病腎病的防治尤為重要。近年來ADA/EASD將二甲雙胍聯(lián)合胰島素作為2型糖尿病的首選治療方案[1-2]。為進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的臨床效果，本課題組對278例糖尿病腎病患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究樣本均為我院門診隨訪病例，研究時(shí)間

表1 兩組人口學(xué)特征和基線資料比較

比較項(xiàng)目 實(shí)驗(yàn)組 對照組 x2/t P

n 135 137

性別（男/女） 73/62 74/63 1.074 0.321

年齡（歲） 56.99±10.45 57.12±9.73 1.231 0.218

DN分期（Ⅲ/Ⅳ） 95/40 98/29 1.443 0.197

病程（年） 7.24±3.25 7.23±3.33 0.654 0.742

UAER（mg/24h） 242.33±53.15 239.54±42.21 1.315 0.213

24h尿蛋白（mg/24h） 454.87±56.57 462.62±53.23 2.125 0.136

空腹血糖（mmol/L） 7.23±4.77 7.11±3.56 0.632 0.776

2012年3月～2014年4月。研究對象按照SPSS軟件生成的隨機(jī)號碼，以就診順序分發(fā)，以奇偶性分為2組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且Moensen DN分期達(dá)到Ⅲ期及以上；尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min，尿蛋白<4.5g/24h，腎小球出現(xiàn)小動(dòng)脈玻璃樣變或結(jié)帶型改變；進(jìn)入研究前患者血糖控制良好；所有觀察對象均自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：24h尿蛋白≥4.5g/24h；腎血管性高血壓患者；6個(gè)月內(nèi)有惡性高血壓或腦血管意外、心肌梗死等嚴(yán)重病史者；各種難治性水腫患者；血清轉(zhuǎn)氨酶在正常值2倍以上者；患有或合并其他嚴(yán)重原發(fā)繼發(fā)性疾病者；正在使用ACEⅠ或ARB及停藥不足5個(gè)半衰期者；對本藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)者；孕婦、哺乳期、惡性腫瘤患者；正在參加其他研究的患者。病例的剔除和脫落：如果研究中發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)病情惡化、嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏、研究對象非正常破盲者剔除研究；由于各種試驗(yàn)外因素造成的死亡或失訪者為脫落。

1.2 研究方法

本研究采用隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，利用SPSS19.0編程產(chǎn)生隨機(jī)號碼，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字奇偶性分兩組。每位患者具體進(jìn)入何組由課題人員用黑信封保存，以A、B表示，研究結(jié)束資料分析時(shí)揭盲。實(shí)驗(yàn)組以二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，對照組以胰島素+安慰劑進(jìn)行治療，安慰劑由淀粉制成，與二甲雙胍顏色、形狀等完全一致。研究開始前對參加研究的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使之完全掌握實(shí)驗(yàn)過程尤其是盲法的操作，以防出現(xiàn)觀察對象的污染。

1.3 治療方法

兩組患者均由我院糖尿病中心提供健康教育，對飲食及運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。所有患者均培養(yǎng)良好的生活方式，控制患者飲食，低鹽低脂低蛋白；降血糖、血壓及血脂，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，禁煙限酒。實(shí)驗(yàn)組使用短效生物合成人胰島素[諾和靈R，丹麥諾和諾德公司，J20100041，規(guī)格：300IU/（3mL·支）]，餐前30min注射。劑量根據(jù)患者具體情況，采用個(gè)體控制法，起始劑量自每餐4～6U開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果每3d調(diào)整一次劑量，注意每次調(diào)整劑量為1～4U；治療1周后加服二甲雙胍（上海衡山藥業(yè)有限公司，H1202079，規(guī)格：250mg/片）250mg，tid，3次/d。預(yù)期血糖控制目標(biāo)：空腹血糖<5.8mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L?；颊吲c醫(yī)生保持密切聯(lián)系，每2周隨訪1次。2個(gè)月后評價(jià)療效。對照組僅服用短效生物合成人胰島素和安慰劑，用法及用量與實(shí)驗(yàn)組一致。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 腎功能檢測 包括尿24h尿蛋白定量（mg/24h），尿白蛋白排泄率UAER，空腹靜脈血漿血糖（FPG），各指標(biāo)測量使用美國BECKMAN CX8型全自動(dòng)生化分析儀，試劑購自美國Sigman公司。

1.4.2 胰島B細(xì)胞功能檢測 以HOM Caculator 2.0軟件計(jì)算Homa胰島素分泌指數(shù)（Homa-B）、Homa胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）和胰島素敏感指數(shù)（ISI）。

1.4.3 安全性指標(biāo)監(jiān)測 包括治療前后血、尿、大便常規(guī)、心電圖和肝腎功能檢測等，觀察開始前和觀察期滿各檢查1次，以記錄觀察期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理措施。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件包分析。計(jì)量資料以（）表示，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，對胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)等均先進(jìn)行對數(shù)變換后再進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料比較選擇x2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的人口學(xué)特征和基線資料分析

共有278例患者進(jìn)入，剔除、脫落6例，完成研究者272例。其中，治療組135例，對照組137例，兩組治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），資料具有良好的可比性。見表1。

2.2 治療后兩組患者腎功能比較

治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），

表2 兩組患者腎功能比較（，mg/24h）

項(xiàng)目 時(shí)間 實(shí)驗(yàn)組 對照組 t P

UAER 治療前 220.33±39.65 218.54±75.36 3.542 >0.05

治療后 103.43±54.67*# 190.65±47.54# 25.654 <0.05

t 178.865 117.638

P <0.05 <0.05

24h尿蛋白 治療前 465.87±56.97 472.62±23.98 3.765 >0.05

治療后 324.54±78.76*# 376.54±48.98# 21.374 <0.05

*t 98.372 31.384

*P <0.05 <0.05

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組患者胰島B細(xì)胞功能比較（）

組別 ln（HOMA-B） ln（HOMA-IR） ln（ISI） FINS（mIu/L） 1hINs/FINS

對照組 治療前 2.63±0.69 5.51±2.17 -4.56±0.21 7.58±3.24 1.58±0.54

治療后 2.97±1.36# 3.14±1.12# -3.99±1.25 5.36±4.12# 2.29±1.02#

t 4.424 8.473 1.321 6.433 7.334

P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05

實(shí)驗(yàn)組 治療前 2.58±0.49 5.41±3.01 -4.21±1.95 7.62±3.58 1.61±0.64

治療后 3.15±1.32*# 0.92±1.63*# -4.08±2.73 5.66±1.48# 2.84±1.63*#

t 6.443 10.394 0.975 5.369 11.786

P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05

*t 4.059 11.390 0.894 1.129 3.487

*P <0.05 <0.05 >0.05 >0.05 <0.05

注：與對照組治療后比較，*P<0.05；與同組治療前相比，#P<0.05

與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者胰島B細(xì)胞功能比較

治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），F(xiàn)INS治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）但兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)和安全性監(jiān)測

經(jīng)血、尿、大便常規(guī)檢測和心電圖、肝功能檢測兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病的癥狀會隨病程不斷加重。多中心前瞻性RCT試驗(yàn)顯示：強(qiáng)化血糖控制，可以降低糖尿病腎病的發(fā)生率[3 -4]。胰島素為治療2型糖尿病的經(jīng)典藥物，但近期研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，仍有約20%患者無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)。我們在考慮血糖綜合控制的前提下，以二甲雙胍聯(lián)合胰島素對2型糖尿病進(jìn)行治療，以探討更為有效的血糖控制盒糖尿病治療方案。

2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制與胰島素α、B細(xì)胞功能缺陷有關(guān)，尤其是B細(xì)胞分泌模式異常作用更大[7]。正常胰島素快速分泌相主要反應(yīng)胰島B細(xì)胞儲備功能有關(guān)，而持續(xù)胰島素分泌相與B細(xì)胞分泌功能有關(guān)。多數(shù)學(xué)者[8-9]認(rèn)為，2型糖尿病患者B細(xì)胞功能障礙主要體現(xiàn)于快速分泌相模式改變。唐曉梅[10]認(rèn)為，空腹血糖水平與胰島素B細(xì)胞功能失代償程度具有直接關(guān)系（Pearson spho=0.841，P<0.01）。糖尿病患者用餐后出現(xiàn)胰島素早時(shí)相分泌降低、高峰滯后，從而導(dǎo)致出現(xiàn)餐后血糖一過性增高，并進(jìn)一步造成并發(fā)癥發(fā)生。及時(shí)糾正早時(shí)相胰島素分泌缺陷，改善胰島素B細(xì)胞功能，對減少餐后血糖增高、維持血糖穩(wěn)定、減少高胰島素血癥至關(guān)重要。本研究中以ISI評價(jià)胰島素敏感性，以HOMA-IR評價(jià)胰島素抵抗，HOMA-B結(jié)合FINS反應(yīng)胰島素分泌，以1hINs/FINS反應(yīng)胰島素快速分泌相。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組快速相胰島素分泌改善明顯，與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；祝海英[11]認(rèn)為，二甲雙胍可以提高周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，消除葡萄糖的毒性作用，使損傷的胰島素快速時(shí)相分泌功能得以恢復(fù)。

對腎功能的研究也顯示，聯(lián)合治療時(shí)UAER和24h尿蛋白改善明顯。說明聯(lián)合治療能夠延緩腎小球?yàn)V過率降低、改善腎內(nèi)血流動(dòng)力、減少尿蛋白排出，在改善血糖的同時(shí)加強(qiáng)腎組織保護(hù)，對2型糖尿病患者來說，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療能夠在一定延緩其不良并發(fā)癥發(fā)生，這對疾病的控制具有重要的臨床意義[12]。

良好的實(shí)驗(yàn)取決于科學(xué)的設(shè)計(jì)，本研究利用隨機(jī)、對照、雙盲研究，最大程度上減少了實(shí)驗(yàn)過程的偏倚和誤差，研究證實(shí)了二甲雙胍聯(lián)合胰島素對2型糖尿病的臨床效果，認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病能夠改善患者胰島B細(xì)胞功能，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 鄭軍，鄒秀蘭.胰島素泵聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病強(qiáng)化治療中應(yīng)用觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2008，15（10）：58-60.

[2] 梁凱勇，盧燕瓊，歐小娟，等.胰島素泵合用二甲雙胍緩釋片治療新診斷2型糖尿病療效觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（23）：21-23.

[3] 呂春鳳，于珮，周賽君，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷的2型糖尿病患者療效及安全性研究[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2013，33（3）：35-36.

[4] 肖雪娜.二甲雙胍和阿卡波糖治療早期糖尿病腎病療 效觀察[J].河北醫(yī)藥，2013，25（17）：78-80.

[5] 顧俊菲，葉山東.二甲雙胍對糖尿病腎病的保護(hù)作用[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2013，45（5）：543-545.

[6] 金秀平，楊芳.二甲雙胍、瑞格列奈對糖尿病小病腎臟TGF-B1mRNA表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥，2011，21（29）：123-125.

[7] 汪敏，高方，薛耀明，等.格列美脲聯(lián)合二甲雙胍短期內(nèi)強(qiáng)化治療對初診2型糖尿病療效的觀察[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，20（3）：56-58.

[8] 梁超，周玲.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效[J].中國生化藥物雜志，2011，101（5）：321-324.

[9] 胡玉剛，陳秋通，劉小翠.西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病的療效[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，23（22）：201-203.

[10] 唐曉梅.大劑量二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病效果觀察[J].現(xiàn)代應(yīng)用學(xué)，2013，25（9）：113-115.

[11] 祝海英.二甲雙胍和羅格列酮治療2型糖尿病腎病的療效比較[J].中國老年學(xué)雜志，2011， 31（19）：34-35.

[12] 馬曉霞，楊翠珍，牟景敏.杏丁注射液聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，38（7）：1023-1025.

（收稿日期：2014-11-11）