受體型蛋白酪氨酸磷酸酶Q的研究進展*

黃永紅，史慧棉，周曉燕，徐　宏，羅志軍△，徐方云△(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，生理教研室，江西南昌330006)

Advance in receptor type protein tyrosine phosphatase Q

HUANG Yong-hong1，SHI Hui-mian1，ZHOU Xiao-yan1，XU Hong2，LUO Zhi-jun1，XU Fang-yun1(1Department of Pathophysiology，2Department of Physiology，Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China.E-mail: zluo559914@ gmail.com; scb9999@ sina.com)

受體型蛋白酪氨酸磷酸酶Q的研究進展*

黃永紅1，史慧棉1，周曉燕1，徐宏2，羅志軍1△，徐方云1△
(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院1病理生理學(xué)教研室，2生理教研室，江西南昌330006)

研究表明，從基礎(chǔ)代謝到細胞生長、分化、增殖等幾乎每一細胞事件都與蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化過程密切相關(guān)［1-4］。這一過程分別受蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosine kinases，PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶( protein tyrosine phosphatases，PTPs)共同調(diào)控。PTKs能特異地使蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化，而PTPs能使磷酸化的酪氨酸殘基去磷酸化，兩者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的磷酸化水平(圖1)。一旦PTPs 與PTKs之間正常的平衡被打破，必將引起蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的異常，該異?？蓪?dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的多種疾病發(fā)生。例如，表皮生長因子之類的受體酪氨酸蛋白激酶( receptor tyrosine kinases，RTKs)的激活和過量表達［5］、非RTKs(如Src、Bcr-Abl)的激活和過表達［6-7］都是細胞癌變的重要發(fā)病機制。

受體型蛋白酪氨酸磷酸酶Q( receptor type PTP Q，PTPRQ)是III型受體型PTPs家族的成員之一［8］。近年研究發(fā)現(xiàn)，PTPRQ蛋白具有多種生物學(xué)功能，與某些疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文將從PTPRQ基因的結(jié)構(gòu)、功能及其與疾病的關(guān)系等方面進行綜述，以深入理解PTPRQ在疾病中的潛在作用。

Figure 1.Reversible protein tyrosine phosphorylation.圖1　可逆的蛋白酪氨酸磷酸化

1　PTPRQ基因的定位與結(jié)構(gòu)

PTPRQ基因最初由Wright等［9］研究大鼠系膜增生性腎小球腎炎PTPs基因表達時發(fā)現(xiàn)并將其克隆。由于其在活化的系膜細胞中表達明顯上調(diào)，故當(dāng)時稱為腎小球系膜細胞受體樣PTP( receptor-like protein tyrosine phosphatase expressed by glomerular mesangial cells，rPTP-GMC1)。研究發(fā)現(xiàn)，鼠類rPTPGMC1基因定位于10號染色體的遠端，其在染色體的位點與人類PTPRQ基因高度相似［9］?，F(xiàn)已證實，人類PTPRQ基因定位于12q21.2，包含多個mRNA變構(gòu)體，其中2個主要表達產(chǎn)物分別由全長PTPRQ( full length-PTPRQ，PTPRQ-FL)和截短型PTPRQ ( truncated-PTPRQ，PTPRQt) mRNA編碼［10］。PTPRQ-FL mRNA全長8 066 bp，有45個外顯子，編碼由2 299個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對分子量約為255 kD。與其它III型受體PTPs類似，PTPRQ-FL蛋白自氨基端到羧基端分別由疏水性信號肽、由18個III型纖維連接蛋白( fibronectin typeⅢ，F(xiàn)NIII)樣重復(fù)序列組成的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和PTPs胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域共4個結(jié)構(gòu)域組成(圖2)［9］。PTPRQ催化結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)與大多已知的PTPs高度相似，所不同的是PTPs高度保守的由色氨酸( W)、脯氨酸( P)和天冬氨酸( D)組成的基序( WPD基序)中的天冬氨酸( D)被谷氨酸( E)代替了，這一點與另外3個典型PTPs成員包括PTPRU、PTPD1和HDPTP一樣［11］。PTPRQt的mRNA是PTPRQ的一種組織特異性剪接形式，它編碼一個只含催化結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白質(zhì)［10］。

Figure 2.Primary structure of PTPRQ protein.SP: signal peptide; TM: transmembrane.圖2　PTPRQ蛋白的一級結(jié)構(gòu)

最近Yu等［11］揭示了PTPRQ催化結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。PTPRQ催化結(jié)構(gòu)域的拓撲結(jié)構(gòu)由中央1個扭曲的8鏈β折疊和兩側(cè)6個α螺旋組成，這種結(jié)構(gòu)與PTPδ的催化結(jié)構(gòu)域相似。PTPRQ催化結(jié)構(gòu)域的核心由1個PTP環(huán)和1個WPE環(huán)組成。此外，靠近PTPRQ催化核心的M6環(huán)序列被打亂并形成了一側(cè)更平的催化口袋。

2　PTPRQ的功能

目前PTPRQ的功能仍未完全清楚。現(xiàn)有的研究表明，PTPRQ是一種具有磷脂酰肌醇磷酸酶( phosphatidylinositol phosphatases，PIPs)和PTPs雙重磷酸酶活性的受體型PTPs。它既可以通過其PIPs的催化活性調(diào)控相關(guān)信號通路，也可以通過PTPs的催化活性調(diào)控相關(guān)信號通路，進而在細胞增殖與分化、遷移等多種細胞事件中發(fā)揮作用。

2.1PTPRQ的磷酸酶活性如前所述，在PTPRQ蛋白分子結(jié)構(gòu)中，不僅PTPs高度保守的WPD基序中的天冬氨酸( D)被谷氨酸( E)代替，而且靠近PTPRQ催化核心的M6環(huán)序列被打亂并形成了一側(cè)更平的催化口袋，這使得PTPRQ對磷酸酪氨酸底物的催化活性較弱，而對磷脂酰肌醇( phosphatidylinositol，PI)底物表現(xiàn)出了較強的催化活性。PTPRQ這種特殊的磷酸酶活性在許多功能性實驗中已得到證實。體外過表達的PTPRQ催化結(jié)構(gòu)域具有廣泛的PIPs活性，特別是優(yōu)先對PI-3，4，5-三磷酸( PI-3，4，5-triphosphate，PIP3)的去磷酸化［8］。Yu等［11］將PTPRQ WPE基序2 847位的酸性氨基酸谷氨酸( E)突變?yōu)橹行园被岜彼? A，E2847A)或另一種酸性氨基酸谷氨酰胺( Q，E2847Q)后，發(fā)現(xiàn)E2847Q突變型PTPRQ對PI底物的催化活性與野生型PTPRQ相當(dāng)，而E2847A突變型PTPRQ對PI底物的催化活性明顯強于野生型PTPRQ，表明PTPRQ WPE基序中酸性氨基酸并非其催化PI底物所必需。Yu等［11］進一步將PTPRQ中M環(huán)中2 785位的谷氨酸( E)突變?yōu)楸彼? A，E2785A)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙重突變型( E2785A/E2847A) PTPRQ和雙重突變型( E2785A/ E2847Q) PTPRQ對PI底物的催化活性明顯降低，表明PTPRQ M環(huán)中一側(cè)變平的催化口袋在靶向PI底物的催化活性方面非常重要。但另有研究發(fā)現(xiàn)［10］，當(dāng)PTPRQ中WPE基序突變?yōu)閃PD基序后PTPRQ重新獲得PTPs的催化活性而喪失其PIPs的催化活性，表明WPE基序亦對PTPRQ的PIPs活性非常關(guān)鍵。

雖然上述研究表明PTPRQ具有PIPs和PTPs雙重磷酸酶活性，但進一步研究發(fā)現(xiàn)PTPRQ的磷酸酶活性可因PTPRQ亞細胞定位的特定模式不同而不同，或靶向PI底物，或靶向磷酸酪氨酸底物，或不具有特異性限制。例如，在活化的大鼠系膜細胞中PTPRQ蛋白主要定位于細胞胞漿，其催化活性并不具有特異性限制［10］。體外過表達胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的PTPRQ具有較弱的PTPs活性［8］。而在人腎小囊臟層上皮細胞即足細胞中PTPRQ蛋白以跨膜蛋白形式定位于基底細胞膜，其特異性地靶向PI底物［8］。此外，在內(nèi)耳的感光毛細胞中PTPRQ也是以跨膜蛋白形式存在于其頂膜，特異性地靶向PI底物［12］。這些研究表明PTPRQ蛋白表達具有跨膜和胞漿2種調(diào)節(jié)性表達模式，不同的表達模式?jīng)Q定了磷酸酶活性的不同?，F(xiàn)已證實，PTPRQ蛋白表達模式的不同源于PTPRQ基因轉(zhuǎn)錄啟動子和剪接方式的不同。5’端啟動子啟動受體樣跨膜PTPRQ蛋白的表達，而位于跨膜與近膜結(jié)構(gòu)域之間的啟動子則啟動只含催化結(jié)構(gòu)域的胞漿PTPRQ蛋白表達［10］。然而，如何調(diào)節(jié)PTPRQ基因這種啟動子和剪接方式的細胞與種屬特異性來獲得PIPs和PTPs活性，這一機制尚不清楚。

2.2PTPRQ的生物學(xué)功能研究表明，PTPRQ與細胞的增殖、凋亡、分化與遷移等多種生物學(xué)行為有關(guān)。Wright等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠實驗性系膜增生性腎小球腎炎模型中，系膜細胞損傷后出現(xiàn)系膜細胞遷移與增殖即系膜細胞活化時伴隨PTPRQ mRNA表達的明顯上調(diào);而且，當(dāng)系膜細胞遷移與增殖期結(jié)束后伴隨PTPRQ表達的消失;這些研究提示PTPRQ具有調(diào)節(jié)腎小球損傷反應(yīng)過程中系膜細胞增殖與遷移的作用。另外，從遺傳性角度來看，果蠅的受體型PTPs如DLAR［13］、DPTP10D［14］和DPTP69D［15］等是重要的細胞遷移與軸突導(dǎo)向調(diào)節(jié)子也印證了PTPRQ具有調(diào)節(jié)細胞遷移的作用。Oganesian等［8］研究發(fā)現(xiàn)，體外過表達PTPRQ胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域能抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87MG和U373MG細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞G0/G1阻滯，促進細胞的凋亡，同時發(fā)現(xiàn)PTPRQ的這種調(diào)控細胞生長的作用主要是憑借其PIPs活性來降低細胞內(nèi)PIP3的水平，進而負性調(diào)控蛋白激酶B ( protein kinase B，PKB/Akt)信號通路，而并非通過抑制PI3K的結(jié)合和活化來影響PKB/Akt信號通路，這一點與腫瘤抑制因子第10號染色體上缺失的與張力蛋白同源的磷酸酶基因( phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN)極其相似。Jung等［16］在研究PTPs介導(dǎo)人骨髓源性間充質(zhì)干細胞( mesenchymal stem cells，MSCs)分化為脂肪細胞的過程中發(fā)現(xiàn)，PTPRQ的mRNA表達在該過程中出現(xiàn)明顯下調(diào);進一步研究發(fā)現(xiàn)，體外過表達PTPRQ胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域可抑制MSCs分化為成熟的脂肪細胞，而且也證實PTPRQ通過其PIPs活性調(diào)節(jié)細胞內(nèi)PIP3的水平而影響PKB/Akt信號通路，進而調(diào)控MSCs分化為脂肪細胞。

此外，研究顯示，PTPRQ在內(nèi)耳的發(fā)育和毛細胞的分化成熟過程中發(fā)揮重要作用。Goodyear等［12］研究發(fā)現(xiàn)，胚胎13.5 d時PTPRQ首先表達于小鼠前庭的毛細胞，胚胎17.5 d時表達于耳蝸基底的毛細胞，而且PTPRQ的表達伴隨至前庭和耳蝸毛細胞分化成熟的整個過程;在PTPRQ敲除轉(zhuǎn)基因小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，突變的前庭毛細胞缺乏軸連接器，且PTPRQ功能性缺失可導(dǎo)致前庭毛細胞小鼠耳蝸基底部毛細胞進行性缺失，繼而影響小鼠的高頻聽力。這些研究表明，PTPRQ是耳蝸毛細胞發(fā)育成熟、軸連接器形成和高頻聽毛細胞長時存活所必須的PTPs。此外，Nayak等［17］研究發(fā)現(xiàn)至少有3種不同PTPRQ亞型表達于雞內(nèi)耳毛細胞。其中，2種亞型表達于發(fā)育成熟的雞內(nèi)耳毛細胞，1種亞型表達于未發(fā)育成熟的雞內(nèi)耳毛細胞。

3　PTPRQ與疾病

3.1PTPRQ與失聰如前所述，PTPRQ在內(nèi)耳的發(fā)育和毛細胞的分化成熟過程中發(fā)揮重要作用。如果PTPRQ基因突變或蛋白表達異?？赡苡绊憙?nèi)耳的發(fā)育和毛細胞的分化成熟，從而導(dǎo)致聽力相關(guān)性疾病的發(fā)生。目前已有多項研究表明，PTPRQ基因突變與人類聽力疾病密切相關(guān)［18-21］。Shahin等［18］首次報道了PTPRQ突變與人類遺傳性失聰密切相關(guān)。該研究團隊對有血緣關(guān)系的失聽患者和聽力正常的親屬DFNB84基因座染色體12q21 12.5 Mb純合子區(qū)域的失聰候選基因測序時發(fā)現(xiàn)，所有失聰患者均存在PTPRQ基因純合子無義突變( c.1285C→T)，進而導(dǎo)致翻譯在429位密碼子處提前終止，而類似情況并未見于聽力正常的親屬。Schraders等［20］報道，常染色體隱性非綜合征性失聰患者DFNB84基因座存在PTPRQ純合子突變，序列分析研究發(fā)現(xiàn)在非遺傳性的患者中存在PTPRQ基因的無義突變，而在遺傳性患者中的存在PTPRQ基因的錯義突變，而且發(fā)現(xiàn)錯義突變位點位于PTPRQ FNIII結(jié)構(gòu)域，無義突變產(chǎn)生了不含跨膜部分和PTP結(jié)構(gòu)域而僅含小部分FNIII結(jié)構(gòu)域的截短PTPRQ蛋白。最近，復(fù)旦大學(xué)Sang等［21］在常染色體隱性非綜合征性失聰患者DFNB84基因家族中鑒定了新的PTPRQ雜合子突變，該雜合子突變引起了移碼突變并產(chǎn)生了截短PTPRQ蛋白。這些研究均表明，PTPRQ基因極有可能是一個新的失聰相關(guān)性基因，但PTPRQ通過何種機制導(dǎo)致患者失聰還需深入研究。

3.2PTPRQ與腫瘤腫瘤被普遍認為是由多個控制細胞增殖和生存的基因突變所致，這些原癌基因突變成永久激活的癌基因;或抑癌基因發(fā)生失活突變，致使其編碼的蛋白產(chǎn)物失去活性。這些突變的綜合效應(yīng)導(dǎo)致細胞的生長失去控制，形成癌變的細胞。許多研究表明PTPs與PTKs協(xié)調(diào)調(diào)控蛋白的磷酸化水平，在細胞增殖、分化及凋亡等多種生命活動過程中發(fā)揮作用?，F(xiàn)有研究顯示PTPs在腫瘤發(fā)生中扮演著雙重角色，它們中的一些成員具有抑制細胞生長的功能，其失活突變可以導(dǎo)致細胞內(nèi)酪氨酸磷酸化的增加，使控制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道持續(xù)性激活，從而使細胞生長失控，最終可以導(dǎo)致癌變。例如，PTEN基因異常廣泛存在于前列腺癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等多種人類惡性腫瘤中，負性調(diào)控PKB/Akt等信號通路而抑制腫瘤細胞的生長和侵襲轉(zhuǎn)移［22-23］。然而，一些PTPs可以是癌基因產(chǎn)物，其活性增強可促進細胞增殖而導(dǎo)致癌變。例如，PTPN11基因編碼的非受體型PTP蛋白Src同源酪氨酸磷酸酶2( Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP2)在白血病［24］、乳腺癌［25］等腫瘤中存在異?；罨徽J為是原癌基因，其可活化生存相關(guān)信號通路如有絲分裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路。

現(xiàn)有研究顯示，PTPRQ與腫瘤之間有著一定的聯(lián)系。如前所述，體外過表達PTPRQ胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域能抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87MG和U373MG細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞G0/G1阻滯，促進細胞的凋亡［8］。Laczmanska等［26］研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性結(jié)直腸癌患者癌組織中存在PTPRQ基因的異常擴增，提示PTPRQ在散發(fā)性結(jié)直腸癌可能是起著癌基因的作用。而人類蛋白質(zhì)表達圖集( The Human Protein Atlas)的資料顯示，在肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌等多種類型的腫瘤組織存在PTPRQ的異常改變。這提示PTPRQ在這些腫瘤中可能起著某種作用。如前所述，PTPs家族成員可以是癌癥促進因子，也可以腫瘤抑制因子。那么，PTPRQ在腫瘤中到底是癌癥促進因子還是腫瘤抑制因子，亦或二者兼而有之，在不同的特定環(huán)境下發(fā)揮不同的作用?這些問題的闡明對于理解PTPRQ在疾病中尤其是腫瘤發(fā)病中的作用具有極其重要的意義。

3.3PTPRQ與其它疾病動物實驗中顯示PTPRQ可通過促進系膜細胞增殖與遷移而參與系膜增生性腎小球腎炎的發(fā)生［9］。但目前尚缺乏PTPRQ與人類腎小球疾病之間關(guān)系的直接證據(jù)。體外研究［16］發(fā)現(xiàn)，人MSCs分化為脂肪細胞的過程中PTPRQ mRNA表達在該過程中出現(xiàn)明顯下調(diào)，且過表達PTPRQ胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域可抑制MSCs分化為成熟的脂肪細胞。該研究提示PTPRQ可能參與肥胖癥的發(fā)生。

4　存在的問題與展望

綜上所述，PTPRQ是作為受體型PTPs家族成員之一，其編碼的蛋白質(zhì)具有PIPs和PTPs雙重特異性磷酸酶作用，尤其是其PIPs活性通過負性調(diào)控PKB/ Akt信號通路，在細胞的增殖、凋亡和分化等生物學(xué)行為中發(fā)揮了重要作用。此外，PTPRQ與一些疾病如失聽及腫瘤性疾病有著密切的聯(lián)系，如PTPRQ基因在遺傳性聽力疾病中存在突變; PTPRQ功能性缺失可影響PTPRQ－/－轉(zhuǎn)基因小鼠耳蝸基底部毛細胞的發(fā)育，繼而影響小鼠的高頻聽力等;在結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤組織中存在PTPRQ的異常改變。但事實上，PTPRQ及其與疾病之間關(guān)系的研究目前尚處在起步階段，還有許多的研究有待進行，包括PTPRQ生物學(xué)功能、PTPRQ相關(guān)信號通路、PTPRQ致患者失聰?shù)陌l(fā)病機制及PTPRQ在腫瘤發(fā)病中的確切作用及其機制等一系列問題都亟待闡明。這些問題的解決不僅有助于我們對PTPRQ功能及其作用機制有更深入的理解，同時也將為疾病的靶向治療發(fā)現(xiàn)新的作用靶點。

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［ABSTRACT］Receptor type protein tyrosine phosphatase Q ( PTPRQ) is an unusual protein tyrosine phosphatase that has intrinsic dephosphorylating activity for various phosphatidylinositiol and phospho-tyrosine substrates，especially the phosphatidylinositol activity.Recent data show that PTPRQ has an important role in various biological processes and is associated with some diseases.In this article，the structure and function of PTPRQ and the relationship between PTPRQ and diseases were briefly summarized.

Advance in receptor type protein tyrosine phosphatase Q

HUANG Yong-hong1，SHI Hui-mian1，ZHOU Xiao-yan1，XU Hong2，LUO Zhi-jun1，XU Fang-yun1
(1Department of Pathophysiology，2Department of Physiology，Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China.E-mail: zluo559914@ gmail.com; scb9999@ sina.com)

［關(guān)鍵詞］受體型蛋白酪氨酸磷酸酶Q;失聰;腫瘤;細胞增殖

［KEY WORDS］Protein tyrosine phosphatase，receptor type Q; Hearing loss; Neoplasms; Cell proliferation

［中圖分類號］R363

［文獻標(biāo)志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.07.034

通訊作者△Tel: 0791-86360556; E-mail:羅志軍zluo559914@ gmail.com;徐方云scb9999@ sina.com

*［基金項目］江西省自然科學(xué)基金資助項目( No.20151BAB205002) ;南昌大學(xué)博士后啟動基金助項目( No.06301055)

［收稿日期］2015-01-19［修回日期］2015-05-19

［文章編號］1000-4718( 2015)07-1340-05