右美托咪啶輔助下異丙酚靶控輸注抑制宮腔鏡手術(shù)擴(kuò)宮反應(yīng)的半數(shù)有效濃度

張 蓉，張 昆，苗利萍，陳 亮 (中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

宮腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)手術(shù)相比具有不開(kāi)腹，明顯縮短了術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間，子宮無(wú)切口等優(yōu)點(diǎn)。異丙酚是目前宮腔鏡手術(shù)的首選靜脈藥物，術(shù)后蘇醒快，但無(wú)鎮(zhèn)痛作用，術(shù)中患者躁動(dòng)發(fā)生率高，術(shù)后腹痛明顯，故臨床常聯(lián)合應(yīng)用芬太尼、氯胺酮等輔助鎮(zhèn)痛。右美托咪啶是一種新型的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，并且無(wú)明顯呼吸抑制。有研究發(fā)現(xiàn)小劑量右美托咪啶能安全應(yīng)用于婦科宮腔鏡手術(shù)，并明顯減少異丙酚靶濃度和總用量，且不增加并發(fā)癥［1－2］。本研究旨在測(cè)定右美托咪啶輔助下異丙酚靶控輸注抑制宮腔鏡手術(shù)擴(kuò)宮反應(yīng)的半數(shù)有效濃度(median effective concentration，EC50)，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。選擇中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院擇期宮腔鏡手術(shù)的患者，年齡21 ～48 歲，體重43 ～62 kg，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。所有患者無(wú)心血管疾病史，無(wú)異常手術(shù)麻醉史，無(wú)神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病及藥物食物過(guò)敏史，肝腎功能正常，無(wú)服用干擾腎上腺功能、抗交感神經(jīng)及抗精神病藥物史。

1.2 麻醉方法:術(shù)前禁食禁飲8 h。入室前30 min 肌內(nèi)注射阿托品0.01 mg/kg 及苯巴比妥鈉2 mg/kg。入室后開(kāi)放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、血壓(Bp)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)，文氏吸氧面罩4 L/min 流量吸氧，擺好截石位。右美托咪啶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)14031832)用0.9%氯化鈉注射液配制成4 μg/ml 的濃度，以微量注射泵(北京思路高醫(yī)療科技有限公司，CP－1000 型注射泵)0.6 μg/kg劑量10 min 靜脈注射完畢，再采用Diprifuor TCI 系統(tǒng)異丙酚靶控輸注。麻醉過(guò)程中進(jìn)行皮膚陰道消毒，待患者睫毛反射消失即開(kāi)始手術(shù)，手術(shù)結(jié)束時(shí)停藥。術(shù)中若心率＜50 次/min，給予阿托品0.5 mg 靜脈滴注;若收縮壓低于基礎(chǔ)30%，給予麻黃堿6 mg 靜脈滴注;SpO2＜90%時(shí)托下頜加壓面罩給純氧輔助呼吸。

異丙酚的靶控濃度按序貫法確定:患者的異丙酚靶控濃度由上一個(gè)患者的擴(kuò)宮反應(yīng)來(lái)決定，如果上一個(gè)患者擴(kuò)宮時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)，則應(yīng)用高一級(jí)的濃度;如果未出現(xiàn)體動(dòng)，則應(yīng)用低一級(jí)的濃度，異丙酚靶控濃度變化幅度定為0.5 μg/ml。入選樣本從擴(kuò)宮時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)的前一個(gè)病例開(kāi)始計(jì)數(shù)，從未出現(xiàn)體動(dòng)到出現(xiàn)體動(dòng)為一個(gè)交叉點(diǎn)，當(dāng)達(dá)到6 個(gè)交叉點(diǎn)時(shí)即可終止試驗(yàn)［3］。如果患者擴(kuò)宮時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)，給予單次注射異丙酚20 mg，術(shù)中根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整異丙酚靶控濃度。

1.3 觀察指標(biāo):觀察患者術(shù)前和擴(kuò)宮時(shí)血壓、心率和SpO2變化，擴(kuò)宮時(shí)異丙酚靶控濃度、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。記錄各給藥濃度下抑制體動(dòng)反應(yīng)的有效數(shù)(R)和無(wú)效數(shù)(S)，計(jì)算各給藥濃度的對(duì)數(shù)(logX)及患者合計(jì)數(shù)(n)，抑制體動(dòng)反應(yīng)的有效率(P)、兩相鄰濃度對(duì)數(shù)的差值(i)，EC50的標(biāo)準(zhǔn)誤記為Sm。按下列序貫法計(jì)算公式［4］計(jì)算異丙酚的EC50及其95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI):

EC50的對(duì)數(shù)值:log EC50=∑nlogX/∑n，取反對(duì)數(shù)即得EC50

EC50的對(duì)數(shù)值的95%可信區(qū)間為:(log EC50－1.96 SmlogEC50，log EC50+1.96SmlogEC50)，其中Smlog EC50=i，取反對(duì)數(shù)即得EC50的95%可信區(qū)間。

采用logistic 回歸模型進(jìn)行概率單位轉(zhuǎn)換，分析異丙酚EC50及其95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

進(jìn)入試驗(yàn)的20 例患者中，年齡平均(33.60±7.88)歲，體重平均(52.68±5.63)kg，手術(shù)時(shí)間平均(16.00±3.96)min。異丙酚靶控濃度從5.0 μg/ml 開(kāi)始試驗(yàn)，降至4.0 μg/ml 出現(xiàn)擴(kuò)宮反應(yīng)，以其上一級(jí)濃度(4.5 μg/ml)作為入選樣本第一例。所有患者對(duì)異丙酚靶控濃度的反應(yīng)見(jiàn)圖1。序貫法EC50及95%可信區(qū)間的計(jì)算見(jiàn)表1。概率單位轉(zhuǎn)換法計(jì)算的EC50 為3.90 μg/ml，95%可信區(qū)間為(3.01 ～4.43)μg/ml，量效曲線圖見(jiàn)圖2。

表1 序貫法計(jì)算EC50 及95%CI

圖1 20 例患者在不同靶控濃度異丙酚輸注下對(duì)宮腔鏡手術(shù)擴(kuò)宮的反應(yīng)

圖2 右美托咪啶輔助下異丙酚靶控輸注抑制宮腔鏡手術(shù)擴(kuò)宮反應(yīng)的濃度－效應(yīng)曲線圖

3 討論

本研究采用的序貫法是一種可有效測(cè)定EC50 的常用方法。通過(guò)該方法獲得0.6 μg/kg 右美托咪啶輔助下異丙酚靶控輸注抑制宮腔鏡手術(shù)擴(kuò)宮反應(yīng)的EC50為3.97 μg/ml，其95%可信區(qū)間為(3.68 ～4.28)μg/ml，采用logistic 回歸模型進(jìn)行概率單位轉(zhuǎn)換后獲得的EC50與前述結(jié)果大致相同。

在臨床上，許多藥物的效應(yīng)以EC95 表示，但在麻醉專業(yè)上，EC50的意義更大。EC50位于濃度－效應(yīng)反應(yīng)曲線的中點(diǎn)，能更敏感地反應(yīng)藥物效應(yīng)的變化。在吸入麻醉藥的研究中，肺泡氣最低有效濃度(MAC)提供了一種麻醉藥效力的測(cè)量方法。不同吸入麻醉藥以此進(jìn)行強(qiáng)度比較［5］。靜脈麻醉藥的EC50，相當(dāng)于吸入麻醉藥的MAC。因此理解掌握靜脈麻醉藥物的EC50對(duì)于臨床上準(zhǔn)確快速達(dá)到和控制所需麻醉深度非常重要，這樣能夠有效防止麻醉深度不足或過(guò)度。

宮腔鏡手術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，且可在直視下進(jìn)行手術(shù)操作，被廣泛應(yīng)用于婦科宮腔病變的檢查和治療中［6］，但在擴(kuò)張宮頸管和宮內(nèi)操作時(shí)會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的疼痛，部分患者會(huì)發(fā)生迷走神經(jīng)緊張綜合征，臨床表現(xiàn)為惡心、出汗、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)重者可致心跳驟停，該反應(yīng)源于敏感的宮頸管，受到擴(kuò)宮刺激傳導(dǎo)至Franken－shauser 神經(jīng)節(jié)、腹下神經(jīng)叢、腹腔神經(jīng)叢和右側(cè)迷走神經(jīng)，而出現(xiàn)臨床上述綜合征表現(xiàn)。手術(shù)過(guò)程中還要防止患者體動(dòng)造成子宮穿孔等并發(fā)癥［7］。因此手術(shù)操作常采用全身麻醉下進(jìn)行［8］。異丙酚作為宮腔鏡手術(shù)時(shí)常用的靜脈全身麻醉藥，具有鎮(zhèn)靜作用完善、半衰期短、蘇醒迅速等優(yōu)點(diǎn)，但無(wú)鎮(zhèn)痛作用，增加劑量后產(chǎn)生與劑量依賴的呼吸和循環(huán)抑制，因此臨床上為了增強(qiáng)宮腔鏡手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果常聯(lián)合芬太尼等麻醉性鎮(zhèn)痛藥，但該方法也增加了呼吸抑制等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

右美托咪啶是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、交感神經(jīng)抑制，減少麻醉劑及其他鎮(zhèn)靜藥物用量等作用，更因其無(wú)呼吸抑制、穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)及獨(dú)特的可喚醒效應(yīng)，而備受臨床麻醉界的關(guān)注，得到廣泛的推廣［10］。有研究報(bào)道，右美托咪啶復(fù)合異丙酚靶控輸注可安全地應(yīng)用于宮腔鏡手術(shù)，且具有麻醉效果好、并發(fā)癥少、術(shù)后鎮(zhèn)痛完善的優(yōu)點(diǎn)［11］。小劑量右美托咪啶(0.6 μg/kg)能安全應(yīng)用于婦科宮腔鏡手術(shù)，并明顯減少異丙酚靶濃度和總用量，且不增加并發(fā)癥［1］。

本研究測(cè)定的EC50 值，能對(duì)臨床醫(yī)生在臨床麻醉中安全使用右美托咪啶與異丙酚這兩種藥提供參考，為臨床醫(yī)生合理用藥提供理論依據(jù)，為宮腔鏡手術(shù)的用藥提供一個(gè)新的選擇方案。

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