以新藥研發(fā)為主線的藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)的實(shí)踐和總結(jié)

陳琰，魯瑩，鐘延強(qiáng)，鄒豪，俞媛，張翮，孫治國(guó)，劉俊杰

第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院 (上海 200433)

藥學(xué)作為多學(xué)科交叉的綜合性大學(xué)科，包括藥物化學(xué)、植物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)等諸多分支學(xué)科，隨著藥學(xué)各學(xué)科的日益發(fā)展，各學(xué)科之間在科研領(lǐng)域的相互滲透越來(lái)越深入，這勢(shì)必要求藥學(xué)教育在理論教學(xué)和實(shí)驗(yàn)教學(xué)也有相應(yīng)的改革。我國(guó)高等藥學(xué)教育具備嚴(yán)謹(jǐn)和全面的科研型知識(shí)體系，在教學(xué)中一直強(qiáng)調(diào)理論與實(shí)踐的結(jié)合，因此實(shí)驗(yàn)教學(xué)在教學(xué)體系中一直發(fā)揮著重要作用，它不僅有助于培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力和實(shí)驗(yàn)技能，也是對(duì)理論知識(shí)體系的呼應(yīng)、鞏固和應(yīng)用。但是在藥學(xué)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)工作中，長(zhǎng)期以來(lái)一直是按照分支學(xué)科劃分，每門(mén)實(shí)驗(yàn)課都只是服務(wù)于本專(zhuān)業(yè)的理論知識(shí)學(xué)習(xí)，實(shí)驗(yàn)教學(xué)在不同分支學(xué)科之間相對(duì)獨(dú)立，缺乏聯(lián)系性和系統(tǒng)性［1-5］。

新藥研發(fā)是一個(gè)涉及藥學(xué)各個(gè)學(xué)科的綜合體系，通過(guò)新藥研發(fā)的臨床前研究可以將各藥學(xué)分支學(xué)科有機(jī)聯(lián)系起來(lái)。針對(duì)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教育缺乏有機(jī)聯(lián)系和系統(tǒng)性的不足之處，為了使學(xué)生能從藥學(xué)學(xué)科高度整體性掌握實(shí)驗(yàn)原理和技能，筆者參照新藥研發(fā)程序、依托軍特藥中試基地，開(kāi)展了藥學(xué)多學(xué)科綜合性一系列實(shí)驗(yàn)改革，讓本科生系統(tǒng)地完成新藥報(bào)批的臨床前工作，增強(qiáng)學(xué)員對(duì)藥學(xué)學(xué)科的整體和系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)。通過(guò)課題設(shè)計(jì)和實(shí)施，在實(shí)踐中激發(fā)學(xué)員的創(chuàng)新能力，培養(yǎng)他們的藥學(xué)綜合素質(zhì)和生產(chǎn)實(shí)踐能力，實(shí)現(xiàn)對(duì)具有創(chuàng)新能力和獨(dú)立操作能力的軍隊(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的培養(yǎng)目標(biāo)。

1 多專(zhuān)業(yè)學(xué)科組成的大藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)的思路

要建立藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容的系統(tǒng)性，就需要找到一個(gè)將不同實(shí)驗(yàn)內(nèi)容串起來(lái)的“竹簽”。結(jié)合藥學(xué)科研工作，筆者找到了這個(gè)串聯(lián)的“竹簽”——新藥研發(fā)的臨床前研究。

圖1 新藥研發(fā)的臨床前研究流程圖

新藥臨床前研究是一項(xiàng)重要的藥學(xué)科研工作。如圖1所示，新藥主要分為化學(xué)藥物、天然藥物(中藥)、生物制品。制備原料藥物后，進(jìn)行藥物分析鑒定、藥效和毒理、制劑制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、中試放大生產(chǎn)、藥動(dòng)學(xué)等研究。由此可見(jiàn)，新藥研發(fā)的臨床前研究是一個(gè)涉及藥學(xué)各專(zhuān)業(yè)學(xué)科的綜合體系，將大藥學(xué)的分支學(xué)科有機(jī)聯(lián)系起來(lái)，而且研發(fā)順序與本校目前的藥學(xué)本科生的培養(yǎng)計(jì)劃的順序基本一致。

在這個(gè)序列中，藥劑學(xué)是新藥臨床前研究的后期工作，又是藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的后期專(zhuān)業(yè)課，利用此學(xué)科優(yōu)勢(shì)，借助于藥學(xué)院新藥研發(fā)創(chuàng)新平臺(tái)，利用新藥研發(fā)中的臨床前研究的思路來(lái)整合藥學(xué)各個(gè)學(xué)科的實(shí)驗(yàn)教學(xué)。經(jīng)過(guò)調(diào)研，筆者選取已經(jīng)開(kāi)展的經(jīng)典教學(xué)實(shí)驗(yàn)，配套增加后期一系列藥學(xué)試驗(yàn)，這樣就組成了藥學(xué)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)。

2 綜合性實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容模塊

利用新藥臨床前研究的項(xiàng)目?jī)?nèi)容和要求，將大藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)主要分為化學(xué)藥品和中藥制劑的新藥臨床前研究實(shí)驗(yàn)，建立不同分支學(xué)科實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的連續(xù)性和系統(tǒng)性，綜合利用不同分支學(xué)科的教學(xué)和科研資源。

2.1 化學(xué)藥物制劑

乙酰水楊酸制劑的研發(fā)。藥化教研室有“乙酰水楊酸合成實(shí)驗(yàn)”，藥理教研室開(kāi)展了“乙酰水楊酸的小鼠熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)”［6-7］，以這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)為開(kāi)端，以新藥臨床前研究為主線，在藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)中增加乙酰水楊酸片劑的制備，與藥物分析實(shí)驗(yàn)室合作建立乙酰水楊酸片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn);在本校特有的軍特藥品中試基地首次增加了乙酰水楊酸片劑的中試生產(chǎn);首次在本科生中開(kāi)展了在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)－解熱藥效相關(guān)性實(shí)驗(yàn)。另外，在第二課堂開(kāi)展了咖啡因口香糖研制。

圖2 乙酰水楊酸片劑的藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)的流程圖

2.2 中藥制劑

黃芪浸膏片劑。生藥教研室有黃芪植物學(xué)和原藥鑒別實(shí)驗(yàn);在天然藥物教研室開(kāi)展黃芪總黃酮提取實(shí)驗(yàn)，在藥劑教研室增加了黃芪浸膏片的片劑制備和片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)片劑討論課讓學(xué)生自己設(shè)計(jì)處方和工藝，自主性實(shí)驗(yàn)提升學(xué)生創(chuàng)造性思維，研制射干總黃酮分散片。

圖3 黃芪浸膏片劑的藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)流程圖

3 建立統(tǒng)一協(xié)調(diào)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法

在傳統(tǒng)模式中，教師主要傳授實(shí)驗(yàn)技能，學(xué)生以模仿為主。在藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)以新藥研發(fā)程序?yàn)橹笇?dǎo)思想，改為“三步走”的研究性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，全面培養(yǎng)學(xué)生綜合性的研究實(shí)驗(yàn)技能:①課前自我設(shè)計(jì)和集體討論。讓學(xué)生自己查閱文獻(xiàn)資料、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，再以小組為單位在討論課上報(bào)告和確定實(shí)驗(yàn)方案，教師在其中主要發(fā)揮“引導(dǎo)”作用。②課中自我實(shí)施和教師指導(dǎo)。實(shí)現(xiàn)開(kāi)放式實(shí)驗(yàn)室，提供學(xué)生片劑制備的多種原料、輔料和儀器，學(xué)生在實(shí)驗(yàn)課根據(jù)自主設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行具體實(shí)施，教師主要發(fā)揮技能“指導(dǎo)”作用。③課后自我總結(jié)和共同提高。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后學(xué)生分析總結(jié)實(shí)驗(yàn)，完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告，結(jié)合幻燈片以報(bào)告會(huì)形式展示，師生在科研思路和指導(dǎo)方法上共同提高，教師發(fā)揮“輔導(dǎo)”作用。

以不同模塊為單位，從資料查閱、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、方案實(shí)施、結(jié)果分析總結(jié)等方面統(tǒng)一協(xié)調(diào)地實(shí)施實(shí)驗(yàn)教學(xué)，教師不是傳授而是輔助指導(dǎo)，通過(guò)讓學(xué)生自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)激發(fā)學(xué)生的積極性和科研創(chuàng)新能力。

4 藥學(xué)綜合性系列實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)的實(shí)施情況

藥學(xué)綜合性系列實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)的實(shí)施分為三個(gè)階段。

4.1 初級(jí)階段——增加制劑制備實(shí)驗(yàn)

藥本05級(jí)學(xué)生，鑒于藥物化學(xué)已經(jīng)開(kāi)設(shè)了“乙酰水楊酸”的合成，藥理實(shí)驗(yàn)中有“小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)”，本教研室相應(yīng)在藥劑實(shí)驗(yàn)中增加了“乙酰水楊酸片”的制劑制備實(shí)驗(yàn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)2個(gè)板塊的實(shí)驗(yàn)。

4.2 中級(jí)階段——再補(bǔ)充階段

從藥本06級(jí)至藥本07級(jí)學(xué)生，進(jìn)一步增加了乙酰水楊酸藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)模型實(shí)驗(yàn)(PK-PD實(shí)驗(yàn))［8］、乙酰水楊酸片中試放大生產(chǎn)等2個(gè)板塊的3個(gè)實(shí)驗(yàn)。藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)模型實(shí)驗(yàn)在國(guó)內(nèi)院校中是首次開(kāi)展，該實(shí)驗(yàn)不僅滿足了傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)技能教學(xué)的需要，也拓展了藥動(dòng)學(xué)知識(shí)層次。片劑制備也改為設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，由學(xué)生自己查閱文獻(xiàn)制定實(shí)驗(yàn)方案，并通過(guò)實(shí)踐驗(yàn)證方案，構(gòu)建了以創(chuàng)新能力培養(yǎng)為主線的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式。另外，鑒于生藥教研室已開(kāi)展黃芪的植物學(xué)和原藥鑒別實(shí)驗(yàn)，天然藥物教研室開(kāi)展黃芪總黃酮提取實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在藥劑教研室增加了黃芪浸膏片的片劑制備和片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。

4.3 擴(kuò)展階段——集中培訓(xùn)和綜合考評(píng)

2012年春季從藥學(xué)08級(jí)本科生開(kāi)始，在藥學(xué)院的統(tǒng)一組織下，利用實(shí)習(xí)前期的一周時(shí)間，集中時(shí)間開(kāi)展了大藥學(xué)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)。目前已經(jīng)有6個(gè)分支學(xué)科教研室參與，通過(guò)方案設(shè)計(jì)、開(kāi)題報(bào)告、實(shí)驗(yàn)實(shí)施、結(jié)果總結(jié)和實(shí)驗(yàn)報(bào)告會(huì)五個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)學(xué)生在不同模塊的綜合能力予以評(píng)分。通過(guò)構(gòu)建學(xué)生對(duì)新藥臨床前研發(fā)的科研能力和創(chuàng)新能力，進(jìn)一步加強(qiáng)他們對(duì)大藥學(xué)的整體性和系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)。

5 藥學(xué)綜合性系列實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)的實(shí)施效果

5.1 學(xué)生綜合能力得到提高

從“藥學(xué)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)”教學(xué)效果問(wèn)卷(不記名)中顯示，95%學(xué)生認(rèn)為“乙酰水楊酸片”藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)對(duì)于其了解新藥研究有幫助，89%學(xué)生認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)對(duì)于建立大藥學(xué)知識(shí)的整體性和系統(tǒng)性有幫助。學(xué)生的創(chuàng)新能力和綜合實(shí)踐能力得到提高，期間多名學(xué)生發(fā)表科研論文和申請(qǐng)了創(chuàng)新能力培養(yǎng)基金。

5.2 啟動(dòng)新的教師培養(yǎng)機(jī)制

綜合性實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備和實(shí)施培養(yǎng)和鍛煉了多名具有綜合實(shí)驗(yàn)技能的實(shí)驗(yàn)教師，由于研究型實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式中學(xué)生會(huì)有各種層出不窮的問(wèn)題出現(xiàn)，這就要求教師不斷提高自身的業(yè)務(wù)水平，以適應(yīng)從單方向“教”到雙向互動(dòng)“指導(dǎo)”的角色轉(zhuǎn)變。實(shí)驗(yàn)改革激發(fā)了教師教學(xué)熱情，也促進(jìn)了教學(xué)隊(duì)伍建設(shè)。

5.3 完善中試基地的生產(chǎn)－教學(xué)的雙重任務(wù)

學(xué)院特有的藥品中試基地，在原有參觀見(jiàn)習(xí)的內(nèi)容基礎(chǔ)上，新增了學(xué)生自己動(dòng)手的中試生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)，使學(xué)生在畢業(yè)前盡早熟悉生產(chǎn)實(shí)踐活動(dòng)。同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定在新藥研究中藥動(dòng)學(xué)、穩(wěn)定性考察等都必須采用中試生產(chǎn)的藥品，讓學(xué)生按照新藥申報(bào)要求完善新藥研發(fā)的臨床前研究工作。在實(shí)驗(yàn)室小試階段完成片劑處方和制備工藝的篩選與優(yōu)化，然后在片劑的實(shí)際生產(chǎn)線上，通過(guò)對(duì)處方和工藝都進(jìn)行中試放大，確保大生產(chǎn)的可行性與重現(xiàn)性。中試基地在本課題中發(fā)揮了重要的連接作用，學(xué)生在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題再回到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行進(jìn)一步研究，使學(xué)生熟悉新藥研發(fā)的研究和生產(chǎn)之間的關(guān)系，完成了新藥臨床前研究的關(guān)鍵步驟，增加了學(xué)生的實(shí)踐能力和工業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，也完善中試基地在產(chǎn)－學(xué)－研中的關(guān)鍵作用。

6 總結(jié)

基于新藥研發(fā)的理念初步構(gòu)建了藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)，從學(xué)科高度，將藥學(xué)多個(gè)分支學(xué)科和中試基地的實(shí)驗(yàn)教學(xué)有機(jī)聯(lián)系起來(lái)，使學(xué)生能從大藥學(xué)的整體高度系統(tǒng)性地熟悉實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。實(shí)踐證明該教學(xué)平臺(tái)不僅適用于各種化學(xué)藥物以及植物藥物，也適用于藥物研發(fā)中的多種劑型。

構(gòu)建大藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)的初衷是利用其他科室已有的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，在教學(xué)理念上將藥學(xué)多個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)科的實(shí)驗(yàn)教學(xué)資源進(jìn)行系統(tǒng)組合。在后期通過(guò)學(xué)院統(tǒng)一協(xié)調(diào)，已經(jīng)成為本院多個(gè)科室實(shí)驗(yàn)室的共同建設(shè)科目，其對(duì)于培養(yǎng)軍隊(duì)緊缺的新藥研發(fā)人員具有重要意義，也為藥學(xué)高等教育創(chuàng)新性人才的培養(yǎng)模式提供借鑒。目前，本院的大藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)在加強(qiáng)學(xué)生對(duì)大藥學(xué)的整體性和系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)方面取得了顯著成效［9-10］，此教學(xué)改革也得到中國(guó)高等教育學(xué)會(huì)和上海教委重點(diǎn)項(xiàng)目的進(jìn)一步支持，筆者也將在藥物類(lèi)型、制劑類(lèi)型、實(shí)施細(xì)節(jié)、考評(píng)方法等方面繼續(xù)探索和完善。

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