龍膽瀉肝湯加減對帶狀皰疹的臨床療效觀察及對免疫功能的影響

白 樺 劉 法

(1 253醫(yī)院保健科，呼和浩特，010051;2呼和浩特市第一醫(yī)院中醫(yī)科，呼和浩特，010010)

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性皮膚病，由于病毒具有親神經(jīng)性，轉為皰疹后神經(jīng)疼痛的發(fā)生率為10%［1］，感染后可長期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，當?shù)挚沽Φ拖禄騽诶?、感染、感冒時，病毒可再次生長繁殖，并沿神經(jīng)纖維移至皮膚，使受侵犯的神經(jīng)和皮膚產(chǎn)生強烈的炎性反應。研究表明帶狀皰疹與機體的免疫功能狀態(tài)，尤其是細胞免疫功能紊亂有關［2］。細胞免疫功能減弱的正常人發(fā)生帶狀皰疹的幾率明顯增高。因此我們設想:適當提高患者的免疫功能是否可以達到治療帶狀皰疹的目的。

中醫(yī)學認為帶狀皰疹屬于“纏腰火丹”“蛇串瘡”“蛇丹”等范疇，肝郁氣滯、郁而化火，中醫(yī)予清肝膽、利濕熱、和氣血為主要治則［3］。龍膽瀉肝湯出于《蘭室秘藏》，是治療肝膽實火或濕熱循經(jīng)上炎或下注的經(jīng)典方，臨床不乏它治療帶狀皰疹的報道，但是多數(shù)資料僅停留于臨床療效觀察，對于龍膽瀉肝湯治療帶狀皰疹的機制尚未明確。根據(jù)上述思路我們設想:龍膽瀉肝湯是否可以通過提高機體免疫功能達到治療帶狀皰疹的目的?因此本文擬通過檢測帶狀皰疹患者在常規(guī)治療基礎上加用龍膽瀉肝湯后療效及免疫功能的改善，以期對帶狀皰患者估計預后、指導臨床產(chǎn)生積極作用。

1 資料及方法

1.1 一般資料 本院2009年1月至2013年1月60例帶狀皰疹患者，其中男性38例，女性22例，年齡24～72歲，平均(49.17±11.34)歲。病程6～120 d，平均(37.29±11.28)d;發(fā)病部位:頭面部4例，胸背部38例，腰及下肢18例。所有患者均具有典型臨床癥狀和體征，符合《皮膚性病學》中關于帶狀皰疹的診斷標準［4］。60例患者根據(jù)數(shù)字隨機法分為常規(guī)組30例及電針組30例，2組患者的年齡、性別、基礎疾病構成、病程、發(fā)病部位等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。具有均衡性和可比性。

1.2 排除標準 1)常規(guī)實驗室檢查提示有其他自身免疫性疾病并發(fā)癥者;2)嚴重肝臟、腎臟、或心功能異常者;3)妊娠或近3個月內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)劑使用史;4)惡性腫瘤及重癥感染患者。

1.3 治療方法 對照組:患者口服加巴噴丁膠囊(紐洛汀恩華藥業(yè)有限公司H20100708)，第1天口服加巴噴丁膠囊600 mg(分3次)，第2天增至900 mg/d;第3～7天900～1 200 mg/d;1周后增至1 200～1 800 mg/d，維持至第4周末。阿昔洛韋(H53020156 0.1 g/片)0.3 g/次，2次/d，連續(xù)服用4周。

觀察組在對照組治療基礎上加服龍膽瀉肝湯加減，具體方藥如下:龍膽草12 g、柴胡12 g、黃芩6 g、梔子(炒)6 g、澤瀉12 g、關木通6 g、車前子(鹽炒)6 g、當歸(酒炒)6 g、生地黃 12 g、川芎 9 g、炙甘草6 g。病變部位于頭面者:加用牛蒡子6 g，菊花6 g;病變部位于胸脅者:加用川楝子6 g，延胡索6 g;疼痛明顯者加用香附9 g、乳香6 g、沒藥9 g。水煎藥方200 mL，日1劑，早晚分服，溫服。連續(xù)口服4周。

1.4 療效評估指標［5］觀察治療后1周、1月2組患者簡易McGill疼痛評分、Oswestry功能障礙指數(shù)的變化，以及治療前及治療1個月后人外周血Th17細胞的表達;漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)量表評分。

1.5 檢測方法

1.5.1 簡易McGill疼痛評分 包括疼痛分級指數(shù)(PRI)、目測類比定級法(VAS)和現(xiàn)有疼痛強度(PPI)3部分，總分60分，得分越高，疼痛程度越重。

1.5.2 Oswestry功能障礙指數(shù)問卷表 包括疼痛程度、日常生活活動能力、提物、行走、坐、睡眠、性生活、社會活動和旅行活動等10項目，總分45分，得分越高，功能障礙越嚴重。

1.5.3 Th17細胞檢測 取2組患者治療前及治療1個月隨訪時前臂外周抗凝血5 mL，用人淋巴細胞分離液提取外周血單核細胞(PBMC，1×106/mL)200μL，置于含10%胎牛血清的RPMI1 640培養(yǎng)基中，加入刺激劑佛波醇乙酯(PMA)及離子霉素、莫能霉素等工作液并混勻，置于37℃，5%CO2。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4～6 h。用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗，離心收集細胞，加人5μL異硫氰酸熒光素標記的CD4(CD4-FITC)、5μL藻紅蛋白標記的IL-17(IL-17A—APC)，操作按試劑盒說明書進行，采用流式細胞儀檢測Th17細胞。

1.6 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行錄入、整理及統(tǒng)計分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差(ˉx±s)表示，組內(nèi)比較行t檢驗，組間采用方差分析，計數(shù)資料以%表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 龍膽瀉肝湯持續(xù)性降低簡易McGill疼痛評分治療前2組McGill疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，經(jīng)過治療后2組患者的McGill疼痛評分均有所下降，但是觀察組下降的趨勢更明顯。具體見表1。

表1 2組McGill疼痛評分比較(ˉx±s)

2.2 龍膽瀉肝湯持續(xù)降低Oswestry功能障礙指數(shù)治療前2組Oswestry功能障礙指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，經(jīng)過治療后2組患者的Oswestry功能障礙指數(shù)均有所下降，但是觀察組下降的趨勢更明顯。具體見表2。

表2 2組McGill疼痛評分比較(ˉx±s)

2.3 龍膽瀉肝湯降低患者負面情緒積分 2組治療前HAMA、HAMD負面情緒積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后2組HAMA和HAMD負面情緒積分與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其中觀察組HAMA和HAMD負面情緒積分降低趨勢更明顯(P＜0.05)。具體見表3。

表3 2組治療前后疼痛評分及負面情緒積分比較(xˉ±s，分)

2.4 龍膽瀉肝湯顯著抑制患者外周血中Th17細胞的表達 采用流式細胞檢測法對不同治療組患者人外周血單核細胞Th17進行檢測，結果發(fā)現(xiàn):2組治療前Th17表達差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療1個月后，觀察組的Th17細胞表達明顯低于對照組，具體見圖1。

圖1 各組患者外周血中CD4 IL-17+T細胞百分率變化

3 討論

帶狀皰疹屬于DNA病毒組的水痘-帶狀皰疹病毒在嬰幼兒期初次侵犯宿主潛伏于脊神經(jīng)后根或腦神經(jīng)元。由于該病毒主要對患者神經(jīng)后根的神經(jīng)節(jié)造成侵犯，導致被侵犯神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生程度非常劇烈的炎性反應。當免疫力低下時，機體對病毒的抵抗力發(fā)生改變從而激發(fā)潛伏的病毒的重新活動和生長繁殖，使受侵犯的神經(jīng)節(jié)發(fā)炎壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛，正是因為帶狀皰疹病毒具有親皮膚和嗜神經(jīng)性，因此神經(jīng)疼痛是本病的特征之一［6-8］。

原發(fā)性帶狀皰疹病毒感染時激發(fā)了機體的體液免疫和細胞免疫，增強吞噬細胞的抗感染機制，Th17細胞是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的不同于 Th1、Th2的CD4+T細胞亞群，研究發(fā)現(xiàn)［9-11］，Th17可能是重要的自身免疫性和炎性疾病發(fā)病過程的主要調(diào)節(jié)者。在IL-6和TGF-β的存在下，幼稚的CD4+T細胞分化為Th17細胞，并產(chǎn)生其主要效應因子是IL-17(主要是指IL-17A)。IL-17是1995年發(fā)現(xiàn)的一類來源于T細胞的促炎細胞因子。IL-17與受體結合后，可以作用于多種細胞類型來誘導產(chǎn)生細胞因子(包括TNF-α、IL-6、GM-CSF、IL-23)，發(fā)揮著促進炎性反應發(fā)展、免疫應答等多種功能。因此，Th17細胞分化和免疫功能的調(diào)控研究具有重要的基礎和臨床應用價值。本研究發(fā)現(xiàn)對照組患者使用加巴噴丁后不但降低了患者的McGill疼痛評分、Oswestry功能障礙指數(shù)積分及負面情緒積分，說明加巴噴丁聯(lián)合阿昔洛韋通過抗病毒抗焦慮改善了患者病情，同時我們檢測發(fā)現(xiàn)患者外周血Th17細胞濃度出現(xiàn)下調(diào)，考慮加巴噴丁聯(lián)合阿昔洛韋改善病情可能與下調(diào)Th17細胞表達有關。

通過查閱近幾年大量文獻我們肯定了中藥在治療帶狀皰疹甚至預防其后遺神經(jīng)痛有明顯優(yōu)勢，其中龍膽瀉肝湯有獨特的優(yōu)勢和潛力，諸多醫(yī)家從辨病與辨證相結合的角度進行治療并均取得理想效果。傳統(tǒng)醫(yī)學認為帶狀皰疹屬于“纏腰火丹”“蛇串瘡”“蛇丹”等范疇，由于情志不暢、肝郁化火后熏于肌表，內(nèi)有濕熱蘊結，溢于肌膚，濕熱邪毒相交錯，營衛(wèi)不和而致此病。龍膽瀉肝湯中方中選用龍膽草瀉肝膽實火，兼清利濕熱，為主藥;配以黃芩、梔子清熱涼血，瀉心肺之火;輔之以木通、澤瀉、車前子利小便，祛濕熱，為輔主藥;當歸、生地黃、川芎養(yǎng)血活血、益陰，與清利藥合用，瀉中有補，利中有養(yǎng)，作為佐藥;柴胡疏肝膽，甘草和中，調(diào)和諸藥之性，并起引經(jīng)的作用，皆為使藥。再根據(jù)不同癥狀予以加減配藥進一步加強疏肝解郁止痛之功效。但多數(shù)文獻［12-15］仍處于對龍膽瀉肝湯臨床療效的報道，對其作用機制仍無明確定論，我們基于“帶狀皰疹病毒導致機體免疫功能紊亂”這一理論研究的指導下進行觀察，發(fā)現(xiàn)龍膽瀉肝湯能夠降低了患者的McGill疼痛評分、Oswestry功能障礙指數(shù)積分及負面情緒積分，且其改善程度遠遠超過了單純口服西藥的對照組，研究中我們發(fā)現(xiàn)在治療第1周時，2組的的臨床療效是相近的，直到第4周中藥輔助療效才愈加明顯，說明中藥對帶狀皰疹患者的治療具有一定的時間依賴性，堅持服用更可以改善患者由于疼痛而導致的情緒低落，更有利于患者生活質(zhì)量的提高。同時我們發(fā)現(xiàn)觀察組患者外周血Th17細胞表達量較對照組明顯減少，說明龍膽瀉肝湯抑制了帶狀皰疹大量被活化的Th17細胞，通過減少IL-6、IL-17、IL-23的分泌，抑制由此招募來中性粒細胞細胞等，進一步減輕疼痛癥狀，

通過本研究我們有理由相信龍膽瀉肝湯確實對帶狀皰疹患者的免疫功能產(chǎn)生促進作用，從而改善患者預后。由于此次入選樣本量較小有關，故有待于增加樣本量，進一步擴大研究予以證實龍膽瀉肝湯對于改善帶狀皰疹患者的免疫功能的明確機制，為指導臨床治療提供參考價值。

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