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    鄒全明:白手起家破解胃病世界難題

    2015-05-12 02:26:27趙廣生
    創(chuàng)新時(shí)代 2015年4期
    關(guān)鍵詞:胃病課題組螺桿菌

    趙廣生

    1983年,澳大利亞兩位學(xué)者從慢性胃炎患者的胃活檢標(biāo)本中,分離發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌,并證明該細(xì)菌感染胃部后會導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍(這兩位科學(xué)家因此獲得了2005年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎)。

    然而,如何去預(yù)防這種病菌,卻成為擺在世界科學(xué)家面前的難題:之后的十幾年間,無人在這個(gè)領(lǐng)域再有突破。而今,第三軍醫(yī)大學(xué)國家免疫生物制品工程技術(shù)研究中心主任鄒全明帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)用十幾年的苦心孤詣,攻下了這個(gè)世界性難題,研制了“幽門螺桿菌疫苗”(又被稱為“胃病疫苗”),打贏了一場極不尋常的“保胃戰(zhàn)”。

    1980年,17歲的鄒全明參加高考,如愿過了重點(diǎn)大學(xué)線。為了徹底跳出“農(nóng)門”,他把所有的志愿都填上了工科院校,可陰差陽錯(cuò),錄取時(shí)他被調(diào)配到“西南農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)專業(yè)”。用他自己的話說,這是“轉(zhuǎn)了一大圈,又回到了‘農(nóng)口上”。

    “我家旁邊就是一個(gè)鄉(xiāng)級獸醫(yī)站,看著獸醫(yī)們每天給家畜打針、配種,總覺得這是最沒意思的事兒。不過,當(dāng)時(shí)高考對錄取有嚴(yán)格規(guī)定,已錄取者如果不入學(xué),隨后三年不得參加高考?!睍r(shí)隔35年后,鄒全明向記者回憶道。

    硬著頭皮,鄒全明拿著錄取通知書,到西南農(nóng)大報(bào)到。在17歲的鄒全明的腦瓜里,獸醫(yī)還是電影《決裂》中“抖抖索索的壞人”。然而他不會想到,正是這張錄取通知書,開啟了他不凡的人生。

    “草根”博士要創(chuàng)業(yè)

    在攻讀研究生一直到博士畢業(yè)的幾年里,這個(gè)窮苦出身的學(xué)術(shù)新秀的科研之路一直“順風(fēng)順?biāo)薄?991年畢業(yè)后,鄒全明留在了第三軍醫(yī)大學(xué)“樹大根深”的免疫所,很快便拿到了一個(gè)軍隊(duì)重點(diǎn)課題。

    正當(dāng)人們以為他“背靠大樹好乘涼”時(shí), 1994年的一天,鄒全明突然跟導(dǎo)師說,他想換個(gè)實(shí)驗(yàn)室,想自己“創(chuàng)業(yè)”?!跋啾然A(chǔ)研究,我更喜歡應(yīng)用研究,我想做醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)?!?/p>

    面對得意弟子的毅然決然,第三軍醫(yī)大學(xué)免疫教研室主任朱錫華選擇了相信和支持。

    理想雖美,現(xiàn)實(shí)冷酷。當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系一窮二白,沒人又沒錢,實(shí)驗(yàn)室里除了辦公桌沒有任何實(shí)驗(yàn)設(shè)備,系里給予他最大的支持就是兩個(gè)20平方米的房間,1臺學(xué)生做實(shí)驗(yàn)用的顯微鏡,2位助教和1位技術(shù)員,以及4000元科研啟動經(jīng)費(fèi)。

    1994年,帶著這三人,鄒全明成立了臨床免疫學(xué)及檢驗(yàn)小組。

    問題接踵而至。做什么課題、怎么做、拿什么做?每一個(gè)問號都猶如橫亙在他面前的喜馬拉雅山,難以逾越。

    攻讀博士期間,鄒全明有兩年在復(fù)旦大學(xué)國家基因工程實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)。從解放軍長春獸醫(yī)大學(xué)碩士畢業(yè)考入第三軍醫(yī)大學(xué)讀博,他就一直有個(gè)愿望:要做人體免疫方面的研究。碩士導(dǎo)師殷震院士也常叮囑他“要發(fā)揮自身科研優(yōu)勢”。于是,做“基因工程疫苗”的念頭油然而生。

    但是,到底要做哪種疫苗?

    一場與青春的對賭

    “在那個(gè)年代,胃病是國人健康的頭號殺手。”鄒全明看到,中國是胃病大國,國人約20%患有急、慢性胃炎,約10%患有胃、十二指腸潰瘍;當(dāng)時(shí)我國胃癌發(fā)病率為世界平均水平的兩倍多,每年約有20萬人死于胃癌,占惡性腫瘤死亡總數(shù)的23.2%,居第一位。

    人們當(dāng)時(shí)在臨床上主要使用抗生素應(yīng)對幽門螺桿菌感染,從而產(chǎn)生了耐藥菌株,易復(fù)發(fā)與再感染,并且毒副作用較高,無法達(dá)到群體防治的效果。

    鄒全明和他的團(tuán)隊(duì)決定研發(fā)幽門螺桿菌疫苗,理由簡單得近乎單純:“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了引起胃病的根源—幽門螺桿菌,只是我們手中沒有‘利器去瞄準(zhǔn)并打倒它?!?/p>

    然而,這在外人看來簡直匪夷所思:原創(chuàng)疫苗幾乎全都是外國人的專利,研發(fā)原創(chuàng)疫苗在中國無可借鑒;更何況幽門螺桿菌疫苗屬于1.1類新藥,是“原創(chuàng)中的極致”“世界頭號難題”,成功者鳳毛麟角!

    鄒全明自己也清楚,研發(fā)原創(chuàng)疫苗還要滿足4個(gè)必要條件:至少10~20年時(shí)間;數(shù)以億計(jì)的研發(fā)資金;一支30人左右經(jīng)驗(yàn)豐富、具有國際水準(zhǔn)的技術(shù)團(tuán)隊(duì);一批高端的儀器設(shè)備及國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)車間。而且,就算具備這些條件也不一定能獲得成功—要在至少200萬個(gè)藥物分子中選出一種有效成分,如果運(yùn)氣不好的話,窮盡一生也與成功無緣。

    “能不能行我自己心里也沒底。我當(dāng)時(shí)就想,如果不能成功,就當(dāng)是給后人探了個(gè)路。”鄒全明對記者說。

    那一年,鄒全明31歲。用他的話說,那時(shí)的他“初生牛犢不怕虎”,“什么都沒有,最大的資本是年輕”,他有的是時(shí)間攀登原創(chuàng)這座高峰。

    1995年,幽門螺桿菌疫苗項(xiàng)目立項(xiàng)。

    白手起家“吃螃蟹”

    項(xiàng)目立項(xiàng)的前幾年,鄒全明和他的團(tuán)隊(duì)不滿足于僅僅做一些準(zhǔn)備工作?!百Y金是等不來的,必須要想辦法?!?/p>

    那時(shí),一個(gè)國家自然科學(xué)基金課題是3萬元,就算拿到100個(gè)基金課題也只有300萬元,在以億計(jì)的研發(fā)資金面前,這根本是個(gè)零頭。

    鄒全明是個(gè)頭腦靈活的人。1996年,他聽說一家單位要給600多名員工做體檢,就主動上門承接這項(xiàng)“業(yè)務(wù)”。他設(shè)法聘請了一批專家、租借了一批儀器設(shè)備,還真把這事做成了。這給鄒全明帶來了近5萬元收入—這筆錢換來了實(shí)驗(yàn)室第一臺基因擴(kuò)增儀。

    1998年,學(xué)校批給鄒全明課題組一塊空地建實(shí)驗(yàn)樓,可建設(shè)資金十分緊張。鄒全明硬是通過朋友關(guān)系,用課題組的一項(xiàng)成果換來了一棟4000平方米、完全按照藥廠標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)樓。

    有了這些“吃螃蟹”的經(jīng)驗(yàn),鄒全明決心走“產(chǎn)學(xué)研”結(jié)合的路子。他找來A4紙,用剪刀剪出一沓名片,帶上項(xiàng)目資料,去找重慶市的大藥廠爭取投資。

    鄒全明沒少吃“閉門羹”。藥企幾乎無一例外的答復(fù)是:“項(xiàng)目雖然很好,但失敗的風(fēng)險(xiǎn)很大;即使研制成功,我們也等不了那么長時(shí)間;我們是國企,有分配的技術(shù)和任務(wù)?!?/p>

    藥企行不通,鄒全明和系領(lǐng)導(dǎo)就找其他“發(fā)財(cái)”的企業(yè)。他們先后找到摩托車企業(yè)、房地產(chǎn)公司,甚至找到了黃金冶煉單位,結(jié)果都空手而歸。不言放棄的鄒全明一行人,跑上海、下深圳,像做營銷的一樣走南闖北。

    苦心人、天不負(fù)。湖南岳陽一家石化公司1996年剛剛上市,正打算進(jìn)軍新領(lǐng)域。經(jīng)過一輪輪的接觸、考察、談判,這個(gè)企業(yè)終于答應(yīng)與三醫(yī)大合作,先期給胃病疫苗研發(fā)注入1500萬元資金。

    可就在資金即將到賬之時(shí),中央軍委下發(fā)了1998年1號文件,明確規(guī)定軍隊(duì)不準(zhǔn)參與生產(chǎn)經(jīng)營。而該投資企業(yè)又要求建設(shè)合資公司,三醫(yī)大必須要有股份。

    當(dāng)時(shí),“產(chǎn)學(xué)研”結(jié)合還是一條新路子,三醫(yī)大校長王謙、政委耿興華非常支持。兩位領(lǐng)導(dǎo)主動承擔(dān)責(zé)任,大膽提出三醫(yī)大以技術(shù)入股,占股25%,“以技術(shù)服務(wù)地方經(jīng)濟(jì)建設(shè)”。這樣的方式最終得到上級和地方政府認(rèn)可。

    有了這筆啟動資金,鄒全明課題組建設(shè)了國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的中試車間及孵化基地。這樣的標(biāo)準(zhǔn)車間在高校中非常少見,在全國也是首批??恐a(chǎn)學(xué)研結(jié)合的路子,一路跌跌撞撞,鄒全明課題組成了“最早吃螃蟹的人”。

    十幾年成果鎖柜中

    有了先進(jìn)的硬件平臺作支撐,鄒全明開始招兵買馬,組建了一支由專家教授、研究生和外聘技術(shù)員組成的團(tuán)隊(duì)。2000年底,這支團(tuán)隊(duì)加快了疫苗研發(fā)的進(jìn)程。

    意想不到的困難接踵而至。他們首先要做的就是訓(xùn)育出高感染動物適應(yīng)株,也就是說,要把人體內(nèi)的幽門螺桿菌分離出來喂給老鼠吃,并且必須保證它每次都能被感染,進(jìn)而形成穩(wěn)定的動物模型,得到與人體相同的病理表現(xiàn)。

    一次次將細(xì)菌喂給老鼠,卻不見感染跡象。聽說蒙古沙鼠容易感染,課題組又想辦法弄來幾百只沙鼠,經(jīng)過5年的反復(fù)篩選、多次傳代,課題組才成功建立了長期穩(wěn)定的動物感染模型。

    幽門螺桿菌的培養(yǎng)成本高,課題組想出了“借殼下蛋”的辦法,把幽門螺桿菌的基因提取出來,轉(zhuǎn)到大腸桿菌中去,借以培養(yǎng)菌株。

    注射型疫苗激發(fā)產(chǎn)生的抗體大部分在血液里,難以達(dá)到胃黏膜部位,效果不明顯。課題組就大膽嘗試口服疫苗,為了避免疫苗被胃腸道內(nèi)的酸液和各種消化酶破壞,課題組采用特殊工藝劑型,硬是做成了口服疫苗。

    科學(xué)上每前進(jìn)一小步,背后都是常人難以想象的艱辛。

    在鄒全明課題組,人比機(jī)器能“熬”。由于24小時(shí)連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn),機(jī)器時(shí)有“罷工”,為了避免幾臺新買的設(shè)備消耗,機(jī)器輪著休息,可人卻不休息;為了制取合格的凍干制劑,試驗(yàn)人員一度打著吊瓶做實(shí)驗(yàn);實(shí)驗(yàn)室里擺放著一張小床和一個(gè)冰箱,拉開冰箱門,里面全是方便面和速凍食品。

    更難能可貴的是,由于原創(chuàng)新藥研發(fā)周期特別長,再加上課題保密的需要,課題組前十年沒有申報(bào)過任何科研成果,科研團(tuán)隊(duì)很少發(fā)表學(xué)術(shù)論文,所有的研究成果都只能鎖在柜子里。

    “不堪回首!”面對記者“你如何評價(jià)那段歲月”的發(fā)問,鄒全明的回答讓人出乎意料,“讓現(xiàn)在的我去選擇的話,我不會走那條路?!?/p>

    個(gè)中滋味,也許只有鄒全明和他的團(tuán)隊(duì)才能知道。

    距應(yīng)用僅差臨門一腳

    一邊是埋頭苦干,一邊是喜訊接連傳來:胃病疫苗于2002年完成動物臨床前研究,2003年9月被批準(zhǔn)進(jìn)入“人體臨床研究”;2006年,三期人體臨床研究數(shù)據(jù)解盲顯示:幽門螺桿菌疫苗安全有效,有效率達(dá)85%,保護(hù)率達(dá)72%—這是口服疫苗的國際領(lǐng)先水準(zhǔn)。

    2009年4月23日,科技部專門召開新聞發(fā)布會宣布:我國成功研制國際上首個(gè)預(yù)防胃病的幽門螺桿菌疫苗,并具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。此后,疫苗先后申請國家發(fā)明專利授權(quán)14項(xiàng)、國際發(fā)明專利4項(xiàng)。2013年,“胃病疫苗”獲得國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。

    如今在安徽蕪湖,用于生產(chǎn)胃病疫苗的廠房、設(shè)備已經(jīng)備齊,很快即將投產(chǎn)。鄒全明頗為感慨地告訴記者:“我們項(xiàng)目歷經(jīng)十多年,原創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化需要資金、政策、產(chǎn)業(yè)、市場與技術(shù)的高難度整合、對接,這是一個(gè)十分復(fù)雜、漫長而艱辛的過程,成果轉(zhuǎn)化實(shí)在太不容易了!對于超越技術(shù)的問題,科學(xué)家有時(shí)候真是只能看在眼里,急在心里。好在目前距離走向應(yīng)用就差最后的‘臨門一腳了。”

    合作項(xiàng)目的戰(zhàn)略投資方、蕪湖康衛(wèi)生物科技有限公司總經(jīng)理許寶芝也告訴記者,目前胃病疫苗已經(jīng)獲得新藥證書,并已完成廠房設(shè)備建設(shè),今年中期進(jìn)行試生產(chǎn)。

    (本文轉(zhuǎn)自《中國科學(xué)報(bào)》)

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