2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的合成

石桂珍，由文穎，張兆貴，孫建梅

（濰坊工程職業(yè)學(xué)院應(yīng)用化學(xué)與生物工程學(xué)院，山東青州 262500）

2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸則是合成咪唑黃隆的重要中間體，由于除草劑抗性問(wèn)題的存在，新的除草劑中間體的設(shè)計(jì)和合成仍是農(nóng)業(yè)化學(xué)中一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)，日本專(zhuān)利[5]及劉長(zhǎng)令[6]報(bào)道了該中間體的合成，但對(duì)其實(shí)驗(yàn)條件未作深入探索。本文在此基礎(chǔ)上對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了探索，優(yōu)化了反應(yīng)條件，以期對(duì)其工業(yè)化生產(chǎn)提供可利用的數(shù)據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)中所用氯乙酸、無(wú)水乙醇和三乙胺均為分析純?cè)噭?-氨基吡啶為化學(xué)純?cè)噭?/p>

所用儀器包括X-6顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀、Finigan LCQ Advantage型質(zhì)譜儀、PE-2400型元素分析儀（美國(guó)PEKIN-ELMER公司）、Varian INOVA 400 M NMR超導(dǎo)核磁共振波譜儀（美國(guó)Varian公司）、AVATAR 360型傅立葉變換紅外分光光度計(jì)（固體KBr壓片）及N-1001型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀等。

1.2 反應(yīng)原理

2-氨基吡啶在水和乙醇作溶劑，三乙胺作縛酸劑的條件下，與氯乙酸作用生成2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸。

由于氯的電負(fù)性較大，而羰基又是吸電子基，所以氯乙酸中的α碳帶部分正電荷，該碳原子與吡啶環(huán)上具有孤對(duì)電子的氮相互吸引形成中間過(guò)渡態(tài)，最終氯乙酸中的氯奪取氨基上的氫形成氯化氫離去，氨基吡啶發(fā)生雙鍵重排得亞胺結(jié)構(gòu)。

1.3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

將氯乙酸（12.5 g）溶于20 mL水和5 mL無(wú)水乙醇的混合溶液中，冷卻攪拌下在10～15℃下加入18.5 mL三乙胺，撤去冷卻裝置，隨后加入2-氨基吡啶12.5 g。將反應(yīng)液加熱到75～80℃回流反應(yīng)5 h后（隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液顏色不斷加深，由無(wú)色到橙紅色再到磚紅色），向其中加入25 mL無(wú)水乙醇（反應(yīng)液出現(xiàn)分層：上層紫紅色，下層橙色沉淀），冰水浴冷卻后過(guò)濾，并用乙醇（3×20 mL）洗滌濾餅，干燥得白色針狀固體16.0 g，收率79.2%（文獻(xiàn)值80%[5]），熔點(diǎn)249.5～251.1 ℃（文獻(xiàn)值250 ℃[5]）。

Anal.（%）C7H8N2O2，found（calcd）C：55.13（55.26），H：5.37（5.26），N：18.33（18.42）。

2 結(jié)果與討論

2.1 FTIR分析

圖1 2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的FTIR圖

由圖1可以看出：3424 cm-1處吸收為胺類(lèi)N—H伸縮振動(dòng)；3246 cm-1處吸收為羧酸O—H伸縮振動(dòng)；3042 cm-1處吸收為芳環(huán)C—H伸縮振動(dòng)；2872 cm-1處吸收為烷烴C—H伸縮振動(dòng)；1697 cm-1處吸收為羧酸C—O伸縮振動(dòng)；1649 cm-1處吸收為N—C—C—C共扼伸縮振動(dòng)；1627 cm-1處吸收為亞胺N—H變形振動(dòng)；1586、1524 cm-1處吸收為芳環(huán)C—C伸縮振動(dòng)，780 cm-1處吸收為芳環(huán)—C—H的變形振動(dòng)（面外）；1368 cm-1處吸收為—CH2—（—CH2—COO—）變形振動(dòng)；1329 cm-1處吸收為C—N伸縮振動(dòng)；1293 cm-1處吸收為羧酸C—O伸縮振動(dòng)與O—H變形振動(dòng)偶合。與2-氨基吡啶的紅外譜圖相比[7]，其伯胺基3300～3500 cm-1處的兩個(gè)中強(qiáng)吸收峰轉(zhuǎn)變?yōu)?424 cm-1處仲胺的一個(gè)中強(qiáng)吸收峰；產(chǎn)物中多了3246 cm-1處羧酸的O—H伸縮振動(dòng)吸收峰。

2.2 MS分析

圖2 2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的MS圖

圖2為2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的MS圖，由于產(chǎn)物的相對(duì)分子質(zhì)量為152，故MS圖中的基峰（153.3）為M+1峰。

2.3HNMR分析

以TMS為內(nèi)標(biāo)采用Varian INOVA 400 M NMR超導(dǎo)核磁共振波譜儀（美國(guó)Varian公司）測(cè)得2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的化學(xué)位移值為：1H NMR（400 MHz,D2O）4.55（s，2H），6.70（t，J=15.2，1H），6.86（d，J=8.4，1H），7.55（d，J=7.6，1H），7.63（t，J=15.2，1H）。

3 反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)物收率的影響

3.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素

由圖3可見(jiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，該反應(yīng)的收率上升較快，反應(yīng)2 h收率達(dá)到56.3%，4～5 h后收率增加不明顯，因此該反應(yīng)的適宜反應(yīng)時(shí)間為4～5 h。

3.2 反應(yīng)溫度對(duì)2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素

由圖4可見(jiàn)，隨溫度升高，收率呈上升趨勢(shì)，并且溫度越高，收率變化越明顯，故該反應(yīng)的適宜反應(yīng)溫度為該體系的極限溫度：75～78℃，此時(shí)反應(yīng)液處于沸騰狀態(tài)。主要是因?yàn)樵摬椒磻?yīng)生成固體，沸騰能夠使兩相更充分接觸，有利于提高產(chǎn)物收率。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

此外，作者還考察了縛酸劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響。縛酸劑即捕獲酸的試劑，在許多化學(xué)農(nóng)藥的合成反應(yīng)中，如果產(chǎn)物有酸生成又不便及時(shí)除去，可加入少量縛酸劑（大部分可回收），來(lái)大大提高反應(yīng)速度和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率[8]。在氨基吡啶與氯乙酸反應(yīng)的過(guò)程中要釋放氯化氫，而原料中又有游離的氨基存在，會(huì)發(fā)生如下副反應(yīng)：

圖4 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

此反應(yīng)的發(fā)生降低了原料的反應(yīng)活性。因此，在這類(lèi)反應(yīng)中一般都要加入一定量的縛酸劑來(lái)中和反應(yīng)生成的氯化氫。常用的縛酸劑有三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶等，本實(shí)驗(yàn)選擇三乙胺為縛酸劑。通過(guò)實(shí)驗(yàn)比較，不加縛酸劑時(shí)副產(chǎn)物明顯多于加縛酸劑時(shí)的副產(chǎn)物，且產(chǎn)物的顏色較深。不加縛酸劑時(shí)收率只有36%左右，加縛酸劑時(shí)收率可達(dá)70%以上。

3.3 正交試驗(yàn)優(yōu)選

由前面的探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本文選取反應(yīng)溫度（A）為60、70、78 ℃，反應(yīng)時(shí)間（B）分別為2、4、6 h，投料比（C，即氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比）分別為1、1.2、1.5，以乙醇和水作溶劑，加入三乙胺作縛酸劑，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與極差（R）分析

3.3.1 直觀分析

極差R的大小反映了因子影響指標(biāo)的主次關(guān)系，由直觀分析可以看出，影響該步合成反應(yīng)收率的主次順序?yàn)椋篈＞B＞C；并得到最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為：反應(yīng)時(shí)間為6 h，投料比為1.5，反應(yīng)溫度為78℃。

3.3.2 方差分析

直觀分析不能給出誤差的大小，也就不知道結(jié)果的精度，而方差檢驗(yàn)?zāi)軌蚍磻?yīng)數(shù)據(jù)的波動(dòng)性，即數(shù)據(jù)的分散性，方差大小表明數(shù)據(jù)變化的顯著程度，也表明因素對(duì)指標(biāo)影響的大小。氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比對(duì)反應(yīng)收率的影響較小，可并入誤差項(xiàng)，計(jì)算各均方及F值，列方差分析表見(jiàn)表2。

表2 方差分析

經(jīng)方差分析可知，A、B因素對(duì)收率的影響均很顯著，且顯著性次序?yàn)锳＞B。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，從降低成本、節(jié)約時(shí)間等方面考慮，可取適宜的水平為A3B2C1。

在選取的適宜水平下（反應(yīng)時(shí)間為4 h，反應(yīng)溫度為78℃，氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量比為1：1）做驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，所得產(chǎn)品收率為79.0%，收率較高，且降低了原料成本。

4 結(jié)論

4.1 實(shí)驗(yàn)制得的2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸經(jīng)分析和表征，與預(yù)期結(jié)果相符。

4.2 影響2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素有反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度及縛酸劑等。通過(guò)單因素試驗(yàn)、正交試驗(yàn)及方差分析，并結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)際，可選取適宜的反應(yīng)時(shí)間為4 h，適宜的反應(yīng)溫度為78℃，氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比為1：1，乙醇和水作溶劑，加入三乙胺作縛酸劑。

4.3 對(duì)反應(yīng)條件的探索為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了可以參考的數(shù)據(jù)。

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