類風濕關節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒6例臨床分析

趙遐 蘇建明

類風濕關節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒6例臨床分析

趙遐 蘇建明

目的 探討類風濕關節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒的臨床特點、治療及預后。方法 回顧分析6例小劑量甲氨蝶呤引起中毒的類風濕關節(jié)炎患者的臨床資料及診治過程：其中5例為誤服, 1例是小劑量甲氨蝶呤引起的急性骨髓抑制。結果 5例患者出現(xiàn)口腔黏膜潰爛, 2例出現(xiàn)口腔出血, 1例便血, 2例腹瀉, 1例皮膚破潰、瘀斑, 1例全身散在皮疹伴瘙癢；血常規(guī)：白細胞(WBC)(0.77～5.11)×109/L,中性粒細胞(0.13～3.01)×109/L, 血小板(PLT)(1～70)×109/L；2例肝功能損傷。治療給予亞葉酸鈣解救,應用造血因子、成分輸血、早期經驗性應用抗生素、保肝治療、加強基礎護理等綜合救治措施。6例患者均康復出院。結論 急性粒細胞缺乏、血小板減少、肝功能損傷是甲氨蝶呤嚴重的不良反應, 處理及時、得當可取得良好療效。

甲氨蝶呤; 急性粒細胞缺乏癥；類風濕關節(jié)炎

甲氨蝶呤是治療類風濕關節(jié)炎首選的慢作用抗風濕藥之一, 在類風濕關節(jié)炎治療中起著核心作用［1,2］, 但其不良反應包括胃腸道反應、肝損傷、骨髓抑制、口腔潰瘍等, 及早發(fā)現(xiàn)并停藥后, 其不良反應可逐漸消失［3］。因其不尋常的每周給藥方案, 偶見患者誤服超劑量甲氨蝶呤或醫(yī)源性錯誤造成中毒病例。本院2009～2013年共收治6例類風濕關節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒病例, 現(xiàn)就其臨床表現(xiàn)、病例特點、實驗室檢查結果及診療過程做一歸納分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 6例均為本院 2009～2013 年收住入院的甲氨蝶呤中毒的類風濕關節(jié)炎患者, 符合類風濕關節(jié)炎診斷標準［4］。

1.2 方法 采用回顧性分析方法, 統(tǒng)計6例甲氨蝶呤急性中毒的類風濕關節(jié)炎患者的一般資料：性別、年齡、服用甲氨蝶呤劑量及時間；首發(fā)癥狀、其他癥狀、血常規(guī)、肝功能、腎功能、骨髓穿刺；其他情況：治療方案;出院情況。

2 結果

2.1 一般資料 6例患者中男1例, 女5例；年齡47～70歲,平均年齡58.7歲。服用甲氨蝶呤總劑量10～300 mg, 其中1例是服用10 mg 1次后出現(xiàn)骨髓抑制, 余5例均1次/周誤服為1～2次/d。見表1。

2.2 聯(lián)合用藥 其中5例病例合用非甾體抗炎藥, 1例病例合用糖皮質激素。6例病例均未合用葉酸。

2.3 臨床表現(xiàn) 其中5例病例有口腔潰瘍, 2例出現(xiàn)口腔出血, 1例便血, 2例腹瀉, 1例皮膚破潰、瘀斑, 1例全身散在皮疹伴瘙癢。

2.4 實驗室檢查 其中4例病例出現(xiàn)粒細胞缺乏癥, 6例均出現(xiàn)血小板減少, 2例肝功能異常, 1例合并低蛋白血癥。見表2。

2.5 治療經過及轉歸 治療給予亞葉酸鈣解救, 應用造血因子、成分輸血、早期經驗性應用抗生素、保肝治療、加強基礎護理等綜合救治措施。6 例患者經及時治療康復, 無死亡病例。見表2。

表 1 6例類風濕關節(jié)炎甲氨蝶呤中毒患者的一般資料

表 2 6例類風濕關節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒的實驗室資料

3 討論

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑, 具有很強的抗腫瘤和免疫抑制作用。大劑量用于白血病等多種腫瘤, 有很強的骨髓抑制等作用。小劑量1次/周(7.5～25 mg)用于治療類風濕關節(jié)炎等多種自身免疫性疾病, 不良反應發(fā)生率相對較低［5,6］。一項 2170例類風濕關節(jié)炎病例研究, Grove等［7］發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤是慢作用抗風濕藥中患者耐受性最好的藥物, 但長期1次/周的特殊服用方法有很高的風險因誤服或醫(yī)源性錯誤(1次/周變?yōu)?次/d), 造成嚴重不良反應甚至危及生命的重癥。國內外均有報道此類病例的個案報道［8-11］。本研究報告了6例類風濕關節(jié)炎患者因甲氨蝶呤急性中毒引起嚴重不良反應及診治的全過程。6例患者均為中老年患者, 其中5例為誤服甲氨蝶呤1次/周為1～2次/d, 故臨床醫(yī)生在使用該藥時應充分與患者溝通該藥的用法、用量、可能出現(xiàn)的毒副反應及其應對措施。

甲氨蝶呤不良反應的發(fā)生與以下幾個方面相關：①年齡。隨著年齡增長, 腎功能減退, 甲氨蝶呤排泄減緩, 導致甲氨蝶呤在體內的蓄積, 故甲氨蝶呤易在老年患者中引起嚴重不良反應［12］。②與藥物劑量、代謝以及在體內的蓄積有關。某些腎臟競爭排泄的藥物能減緩甲氨蝶呤的排泄, 使骨髓抑制的副作用增加, 文獻報道有氯霉素、環(huán)孢素、順鉑、糖皮質激素、卡那霉素、氧化亞氮、非甾體類抗炎藥、奧美拉唑、青霉素、苯妥英、丙磺舒、維甲酸、四環(huán)素、氨苯蝶啶、復方新諾明等［13］。腎功能不全亦導致甲氨蝶呤在體內短期大量蓄積易中毒［14］。③葉酸的使用。加用葉酸在減少甲氨蝶呤毒副作用的同時, 并無明顯降低它的治療作用［15］。本研究的6例病例均＞45歲, 腎功能均正常, 均未合用葉酸, 1例低白蛋白血癥, 5例合并使用非甾體抗炎藥。本研究提示臨床上在使用甲氨蝶呤治療時, 應盡量合用葉酸減少相關不良反應, 并同時注意患者的營養(yǎng)狀況, 腎功能, 白蛋白水平及聯(lián)合用藥的情況, 腎功能不全, 低蛋白血癥或聯(lián)合使用非甾體抗炎藥患者使用甲氨蝶呤更易發(fā)生不良反應, 更需密切監(jiān)測。

本研究6例病例其中5例出現(xiàn)口腔潰瘍, 5例出現(xiàn)骨髓抑制。文獻［16］報道, 甲氨蝶呤致口腔和胃腸黏膜炎的發(fā)生率為20%～25%。有研究表明, 伴口腔炎患者全血細胞減少發(fā)生率是不伴有口腔炎患者的4倍, 其可出現(xiàn)在臨床其他癥狀發(fā)生之前。Lim［17］研究結果表明, 70%嚴重的全血細胞減少患者出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍, 本組5例出現(xiàn)口腔潰瘍患者其中3例血細胞減少, 因此在甲氨蝶呤治療過程中出現(xiàn)口腔炎表現(xiàn)時, 應高度警惕血細胞減少的發(fā)生。

檢索國內外文獻, 有少量個案報道小劑量甲氨蝶呤引起急性骨髓抑制, 均發(fā)生在甲氨蝶呤治療10 d之內。Hocaoglu等［18］報道1例64歲男性服用15 mg甲氨蝶呤引起全血細胞減少的病例。莊志等［19］報道1例甲氨蝶呤30 mg致嚴重急性骨髓抑制死亡病例。本研究報道1例患者口服甲氨蝶呤10 mg引起急性骨髓抑制的罕見病例, 考慮此類甲氨蝶呤中毒在甲氨蝶呤應用初期, 與甲氨蝶呤應用劑量無關, 可能是機體對甲氨蝶呤的一種超敏感反應。這種超敏反應非常罕見,但在甲氨蝶呤治療過程中可表現(xiàn)為突然發(fā)生的致命性并發(fā)癥, 且發(fā)生之前毫無征兆。故臨床上使用甲氨蝶呤建議小劑量開始使用, 并密切監(jiān)測患者血常規(guī)等檢查, 及時發(fā)現(xiàn)并救治甲氨蝶呤罕見超敏反應的發(fā)生。此例患者經過亞葉酸鈣解毒、輸紅細胞及血小板, 粒細胞集落刺激因子等治療后病情好轉出院, 值得研究的是, 理論上應用甲氨蝶呤＞4 h后, 給予亞葉酸鈣解毒已無效。該病例使用亞葉酸鈣解毒在口服甲氨蝶呤4 h以后, 在輸血小板和紅細胞治療時, 曾用地塞米松(糖皮質激素)防過敏, 糖皮質激素在治療因超敏反應的甲氨蝶呤中毒病例中也許起著重要作用。但目前尚無文獻研究小劑量甲氨蝶呤中毒病例中使用糖皮質激素治療的病例。

本研究的6例病例出現(xiàn)甲氨蝶呤中毒時, 均采用了停藥及給予亞葉酸鈣解毒, 骨髓抑制所致的血液系統(tǒng)表現(xiàn)根據臨床具體表現(xiàn)給予粒細胞集落刺激因子, 輸全血、血小板等治療, 粒細胞減少的患者易合并感染, 予加強基礎護理及應用抗生素等治療措施后, 6例病例病情均好轉出院。甲氨蝶呤中毒在臨床上處理及時、得當可取得良好療效。

［1］ Combe B, Landewe R, Lukas C, et al.EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).Ann Rheum Dis, 2007, 66(1):34-45.

［2］ Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al.American college of rheumatology 2008 recommendations for the use of non biologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum, 2008, 59(6):762-784.

［3］ Weasels JA, de Vries-Bonwstro JK, Heijmans BT, et al.Efficacy and toxicity of methotrexate in early rheumatoid arthritis are associated with single-nucleetide polymorphiams in genes coding for folate parthway enzymes.Arthritis Rheum, 2006, 54(4):1087-1095.

［4］ Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum, 1988, 31(3):315-324.

［5］ Hirshberg B, Muszkat M, Schlesinger O, et al.Safety of low dose methotrexate in elderly patients with rheumatoid arthritis.Postgrad Med J , 2000, 76(902):787-789.

［6］ O’Dell JR.Methotrexate use in rheumatoid arthritis.Rheum Dis Clin North Am, 1997, 23(4):779-796.

［7］ Grove ML, Hassell AB, Hay EM, et al.Adverse reactions to disease modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice.QJM, 2001, 94(6):309-319.

［8］ Sosin M, Handa S.Low dose methotrexate and bone marrow suppression.BMJ, 2003, 326(7383): 266-267.

［9］ 胡常紅.短期應用小劑量甲氨蝶呤導致嚴重不良反應1例臨床分析.中原醫(yī)刊, 2006, 33(9):68.

［10］ 郭春霞, 齊靜, 趙敏.過量服用甲氨蝶呤致嚴重口腔潰瘍并發(fā)真菌感染1例.華北煤炭醫(yī)學院學報, 2006, 8(1):3.

［11］ 柯瑤, 沈友軒, 張繆佳, 等.小劑量甲氨蝶呤過量致嚴重毒副反應臨床分析 .中國藥物與臨床, 2003, 3(1):57-58.

［12］ Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF.Use of short-term efficacy/ toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis.A metaanalysis of published clinical trials.Arthritis Rheum, 1992, 35(10):1117-1125.

［13］ Stockley IH.Drug interactions.5th ed.London: Pharmaceutical Press, 1999:273-330.

［14］ Rheumatoid Arthritis Clinical Trial Archive Group.The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis.J Rheumatol, 1995, 22(2):218-223.

［15］ Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH, et al.The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low 2 dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum , 1990, 33(1): 9-18.

［16］ Chabner BA.Anatomy of a joint venture: Dana Farber/Partners Cancer Care.Trans Am Clin Climatol Assoe, 1999(110):168-179.

［17］ Lim AYN, Gaffney K, Scott DGI.Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years.Rheumatology, 2005, 44(8):1051-1055.

［18］ Hocaoglu N, Atilla R, Onen F, et al.Early-onset pancytopenia and skin ulcer following low-dose methotrexate therapy.Hum Exp Toxicol, 2008, 27(7):585-589.

［19］ 莊志.甲氨蝶呤致老年類風濕關節(jié)炎重度骨髓抑制分析.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2009, 18(1):25-26.

Clinical analysis of methotrexate intoxication in 6 rheumatoid arthritis cases

ZHAO Xia, SU Jian-ming.Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China

Objective To explore the clinical characteristics, treatment and prognosis of methotrexate intoxication in rheumatoid arthritis patients.Methods The clinical data and treatment procedures of methotrexate intoxication in 6 rheumatoid arthritis patients were retrospectively analyzed.Among them, there were 5 accidental administration cases and 1 acute myelosuppression case by small dose of methotrexate.Results There were 5 cases with oral mucosa fester, 2 cases with oral hemorrhage, 1 case with hemafecia, 2 cases with diarrhea, 1 case with skin ulceration and ecchymosis, and 1 case with systemic rash and pruritus.The results of blood routine examination were as follow, white blood cell WBC was (0.77～5.11)×109/L, neutrophile granulocyte was (0.13～3.01)×109/L, and platelets (PLT) was (1～70)×109/L.There were 2 cases with liver function injury.The treatment was performed by calcium folinate, with comprehensive rescue measures, such as the application of haemopoietic factor, blood component transfusion, early experiential antibiotics, liver protection, and enhanced basic nursing.All the 6 patients were cured and left hospital.Conclusion Acute neutropenia, thrombocytopenia and liver function injury are severe adverse reactions of methotrexate.Timely and appropriate treatments can provide good clinical effect.

Methotrexate; Acute agranulocytosis; Rheumatoid arthritis

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.02.007

2014-09-11］

210029 江蘇省中醫(yī)院