中西醫(yī)結(jié)合療法對比西醫(yī)治療女童特發(fā)性性早熟臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)

歐光順，王舒雅，陳 虹，葉新華

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生院； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒童保健科，蘭州 730000)

中西醫(yī)結(jié)合療法對比西醫(yī)治療女童特發(fā)性性早熟臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)

歐光順1,2，王舒雅1,2，陳 虹1,2，葉新華2

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生院； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒童保健科，蘭州 730000)

目的 評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合療法(Chinese integrative medicine,TCM-WM)治療女童特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的臨床療效。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，搜集國內(nèi)外有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療女童IPP的隨機(jī)病例對照研究(randomized controlled trials,RCTs)相關(guān)文獻(xiàn)，將JADAD評分≥3分的文章納入本研究，并應(yīng)用Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共8篇，合計(jì)753例女童IPP患兒。中西藥聯(lián)合治療組(聯(lián)合治療組)在骨齡差/年齡差比值(SMD=-1.43，95%CI=-2.52～-1.48，P=0.003)、卵巢發(fā)育(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)、血清黃體生成素(LH)水平(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)和預(yù)期身高(SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03)的療效與單一用藥組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單一用藥組；2組對子宮發(fā)育的療效合并效應(yīng)量(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療效相當(dāng)。聯(lián)合治療組與空白對照組比較骨齡差/年齡差比值(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)、預(yù)期身高(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01)合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組療效明顯優(yōu)于空白對照組。所納研究均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 中西醫(yī)結(jié)合療法治療女童IPP療效確切，安全可靠。

中西醫(yī)結(jié)合； 特發(fā)性性早熟； 兒童； 女童

性早熟(precocious puberty,PPB)是一種生長發(fā)育性疾病，主要表現(xiàn)于性發(fā)育啟動年齡顯著提前，一般認(rèn)為女孩在8歲、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征，或女孩月經(jīng)初潮發(fā)生在10歲以前的癥狀，臨床可判斷為性早熟[1]。表現(xiàn)為青春期特征提前出現(xiàn)、骨骺提前愈合、過早停止生長等，嚴(yán)重影響兒童的身心健康。按照不同的分類方法，性早熟可分為多種，如：中樞性性早熟、外周性性早熟等，其中以特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)最為多見，約占女童性早熟的95%[2]。目前，ICPP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但隨著人們物質(zhì)文化生活水平的不斷提高，性早熟的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)表明目前我國兒童性早熟的平均發(fā)病率已達(dá)到1%，在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)其發(fā)病率甚至高達(dá)3%[3]。國內(nèi)外公認(rèn)的治療性早熟的首選藥物為促性腺激素釋放激素?cái)M似藥物(gonadotropin-releasing hormone analogue,GnRH-a)，但中醫(yī)治療方案尚無確切的說法，主要以滋陰降火、疏肝瀉火、化痰散結(jié)治療原則為主[4]，臨床工作者做了大量的臨床研究[5-8]并取得了一定的成果。目前，探索性的使用中西藥結(jié)合治療女童特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的報(bào)道逐年增多，但其是否能夠成為治療女童IPP的有效治療手段尚不清楚，為此，本研究歸納總結(jié)中西醫(yī)結(jié)合治療女童IPP的臨床對照試驗(yàn)，并進(jìn)一步給予系統(tǒng)評價(jià)，客觀地評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合方案治療本病的有效性及安全性，為臨床治療兒童性早熟提供一定的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

分別以“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)”、“兒童”、“女童”、“性早熟”等詞為主要檢索詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。以“traditional Chinese medicine”、“Chinese integrative medicine”、“child”、“female”、“precocious puberty”等詞檢索Cochrane Library、PubMed等外文數(shù)據(jù)庫。所有文獻(xiàn)均檢索至2014年8月，無語種限制。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型：所有隨機(jī)、半隨機(jī)試驗(yàn)且獲得了文章全文的文獻(xiàn)JADAD評分≥3分者；2)研究對象：IPP女童，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中樞性(真性)性早熟診治指南[9]或《小兒內(nèi)分泌學(xué)》[10]，種族不限；3)干預(yù)措施：治療組采用中西醫(yī)結(jié)合方法用藥，對照組采用單一用藥(西藥或中藥)或不使用任何藥物進(jìn)行治療。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1)凡是不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的性早熟患者均不予納入；2)研究對象有嚴(yán)重肝腎及胃腸道疾病者；3)對藥物嚴(yán)重過敏者；4)受試對象患有其他可能影響試驗(yàn)結(jié)果的性早熟患者。

1.4 文獻(xiàn)的評價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名評價(jià)員獨(dú)立的完成文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)的提取工作，各自完成后交叉復(fù)核，對有分歧的研究文獻(xiàn)，再通過與第三位評價(jià)員一起討論協(xié)商并最終決定該文獻(xiàn)是否納入。文獻(xiàn)質(zhì)量按照J(rèn)ADAD評分標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評分，納入JADAD評分≥3分的隨機(jī)病例對照研究(randomized controlled trials,RCTs)文獻(xiàn)，評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。自制資料數(shù)據(jù)表格提取數(shù)據(jù)，表格內(nèi)容主要包括：1)納入文獻(xiàn)的一般情況(如作者、發(fā)表年份等)；2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、有無失訪；3)結(jié)局指標(biāo)。

表1 JADAD評分標(biāo)準(zhǔn)

總分<3分者為低質(zhì)量文章。

1.4.2 研究指標(biāo)

主要測量指標(biāo)包括：骨齡差/年齡差(△BA/△CA)、子宮和卵巢的發(fā)育水平。次要測量指標(biāo)包括：血清黃體生成素(LH)含量、預(yù)期身高、總療程以及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用定量和定性的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。定量分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性就選擇固定效應(yīng)模型；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性就選用隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行亞組分析或描述性分析。本研究中的分類變量均采用比值比(odds ratio,OR)而連續(xù)型變量則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)作為療效效應(yīng)量，二者均選擇95%可信區(qū)間(95%CI)。假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果用χ2值和P值表示。最后，利用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

網(wǎng)上電子檢索共獲得762篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)查重，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要，排除明顯不符合本研究目的的文章后共篩選出11篇文章，經(jīng)閱讀全文刪除重復(fù)發(fā)表的文章1篇(內(nèi)容完全相同，僅發(fā)表語言不同)，不符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2篇，最后納入本研究的文獻(xiàn)共8篇(中文7篇，英文1篇)。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

8個RCTS共納入753名IPP患兒。干預(yù)措施：試驗(yàn)組均采用中西藥聯(lián)合用藥(聯(lián)合用藥組)，對照組采用單一用藥(單一用藥組)或是空白對照(空白對照組，不使用任何藥物)。均為小樣本對照試驗(yàn)，隨訪過程中無中途退出者。詳見表2。

表2 納入研究的一般情況

空白對照為不使用任何藥物。

2.3 相關(guān)指標(biāo)分析

2.3.1 骨齡差/年齡差

有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了干預(yù)方案對骨齡發(fā)育的影響，其中有2篇設(shè)定了空白對照，分別對聯(lián)合用藥與單一用藥以及聯(lián)合用藥與空白對照進(jìn)行Meta分析(圖1)，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示χ2=125.62、P<0.000 01，χ2=16.66、P<0.000 1，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。從圖1的結(jié)果顯示二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.43，95%CI=-2.39～-0.48，P=0.003)和(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)，說明聯(lián)合用藥對骨的生長具有更好的抑制作用，能夠延緩骨的成熟，有利于改善預(yù)測成年終身高，故中西醫(yī)結(jié)合治療方案在預(yù)防骨的提前成熟作用方面優(yōu)于單用西藥。

2.3.2 子宮發(fā)育

有5篇研究報(bào)道了用藥對子宮發(fā)育的影響，全部記錄并分析了聯(lián)合用藥治療前后的子宮發(fā)育水平；有4篇文獻(xiàn)做了聯(lián)合用藥與單一用藥的對比，其中Cai等[13]還按照患者病情進(jìn)行了細(xì)分，結(jié)果提示治療前后療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，僅陳小平等[19]的研究結(jié)果顯示治療前后療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但子宮仍有縮小的趨勢，具體見表3。組間比較異質(zhì)性分析結(jié)果χ2=10.16、P=0.006，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析(圖2)。圖2顯示聯(lián)合用藥組與單一用藥組合并效應(yīng)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)，故聯(lián)合用藥對子宮發(fā)育的抑制作用與單用西藥治療效果相當(dāng)，并無明顯的協(xié)同加強(qiáng)作用。

圖1 骨齡差/年齡差比值的Meta分析

作者n療程聯(lián)合用藥組單一用藥組空白對照組治療前治療后治療前治療后治療前治療后CaiDepei1998[13]10632個月 (Ⅲ)4．2±2．12．6±1．7①4．0±1．72．8±1．4①3．8±0．85．3±1．2① (Ⅳ)15．1±6．59．5±3．2①14．9±5．59．3±2．7①14．8±4．518．4±5．7① (Ⅴ)27．6±9．015．0±6．2②27．8±7．315．2±5．1②25．9±7．131．2±5．4①顧淑萍2013[14]566個月4．3±1．84．2±2．04．2±1．94．2±1．8無 無12個月3．6±1．7①4．0±1．6無 無24個月3．2±1．6②3．6±1．4①無 無36個月3．2±1．3②3．6±1．5①無 無傅宏2013[15]1026個月4．30±0．863．80±0．74①4．23±0．953．85±0．96②無 無12個月3．21±0．61②3．61±0．75②無 無馬小旭2011[17]8824個月10．2±4．33．8±2．5①4．2±2．13．0±1．9①無 無陳小平2007[19]1606個月3．99±1．172．94±1．36③未描述未描述無 無

Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ表示Tanner分期；①P<0.05、②P<0.01與治療前相比。

圖2 納入研究子宮發(fā)育水平的Meta分析

2.3.3 卵巢發(fā)育

3篇研究報(bào)道了干預(yù)措施對卵巢提前發(fā)育的影響，結(jié)果顯示χ2=0.48、P=0.79，采用固定效應(yīng)模型分析得(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)，聯(lián)合用藥組與單一用藥組療效合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示聯(lián)合用藥對卵巢發(fā)育有明顯的延緩作用，效果強(qiáng)于單一用藥。但是其95%CI相對較窄，所以其具體療效還有待以后更多的研究加以驗(yàn)證。分析結(jié)果見圖3。

圖3 納入研究卵巢發(fā)育水平的Meta分析

2.3.4 血清LH

血清LH的濃度反映了下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA軸)的功能，本研究有4篇文章報(bào)道了干預(yù)前后血清LH值的變化。異質(zhì)性分析結(jié)果：χ2=4.08、P=0.25，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，納入研究血清LH水平的Meta分析見圖4。圖4結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組對血清LH濃度的降低效果更顯著，2組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)，提示聯(lián)合用藥方案更加有利于HPGA軸功能的改善，有效的降低血清LH水平。

圖4 納入研究血清LH水平的Meta分析

2.3.5 預(yù)期身高

按Bayley-Pinneau方法預(yù)測患兒的最終身高。預(yù)期身高的Meta分析(圖5)結(jié)果：聯(lián)合用藥組對比單一用藥組χ2=23.93，P<0.000 01；SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03；聯(lián)合用藥組對比空白對照組χ2=0.01，P=0.93；SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01。顯示與單一用藥和空白對照相比其合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明聯(lián)合用藥組能更為有效地改善患兒成年最終身高，減慢骨骼線性生長及延緩骨骼過早成熟，增加身高預(yù)測值。

圖5 預(yù)期身高的Meta分析

2.3.6 其他相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)

本研究納入文章僅1篇研究(陳宏等[12])做了有效率的統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組、中藥組和西藥組的有效率分別為100.0%、93.3%和96.7%，提示中西藥聯(lián)用可能對治療性早熟有協(xié)同作用。在總療程方面,傅宏[15]通過隨訪的方式發(fā)現(xiàn)治療組總療程為(22.51±0.90)個月，對照組為(25.12±6.51)個月，治療組顯著短于對照組。除了注射部位局部疼痛之外均未報(bào)道其他任何不良反應(yīng)。

2.3.7 發(fā)表性偏倚

本研究使用漏斗圖法觀察是否存在發(fā)表偏倚，分布如圖6所示。由于納入文章較少，漏斗形狀不明顯，但散點(diǎn)分布較對稱，說明發(fā)表性偏倚評估尚可。

圖6 發(fā)表性偏倚評價(jià)漏斗圖

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對性早熟的認(rèn)識

HPGA軸的過早啟動是兒童性早熟的主要形成原因。正常的兒童在青春期之前HPGA軸處于抑制狀態(tài)，只有接近青春期時這種抑制狀態(tài)才會逐漸解除，興奮性逐漸升高，受體對性激素負(fù)反饋抑制的敏感性明顯下降，使得HPGA軸功能被激活，性激素分泌增加，第二性征開始出現(xiàn)，兒童進(jìn)入青春期。HPGA軸的活動除了受神經(jīng)內(nèi)分泌等內(nèi)環(huán)境的影響之外，還受諸多外部環(huán)境的影響。有研究[20]表明：HPGA軸的功能受青春發(fā)動點(diǎn)的控制，而青春發(fā)動點(diǎn)的啟動又受生理結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)、遺傳、環(huán)境及精神狀態(tài)、社會因素等多方面的影響，任何一個控制環(huán)節(jié)產(chǎn)生異常均可引起青春期發(fā)育的異常，出現(xiàn)性早熟或性發(fā)育遲緩。

3.2 中醫(yī)對性早熟的認(rèn)識

中醫(yī)當(dāng)中無“性早熟”一說，但一直以來都不乏對性早熟的研究。中醫(yī)認(rèn)為人體的性腺發(fā)育主要與肝腎二臟有關(guān)。腎為先天之本，主元陰元陽，腎常不足，肝常有余，易陰陽平衡失調(diào)；腎陰不足，不能制陽，陰陽失調(diào)，相火偏亢，則沖任二脈為病“天癸”早至?！端貑枴分芯兔鞔_指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！煞虬藲q，腎氣實(shí)，發(fā)長齒更。二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子?！盵21]

3.3 本研究的意義及局限性

納入研究的RCTS質(zhì)量高低不等，有的未描述具體的隨機(jī)分配的方法，有的分配隱藏不清楚，還有的未使用盲法，因此，納入研究存在選擇性、實(shí)施性、測量性偏倚的可能性。所有研究均為小樣本試驗(yàn)，使得論證時的說服力有所下降。但從本文的分析結(jié)果來看本研究還是有一定意義的，研究結(jié)果顯示，骨齡差/年齡差、卵巢、預(yù)期身高和血清LH的合并效應(yīng)量2組之間對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥組療效具有顯著性的優(yōu)勢，提示藥物的合用對療效可能具有協(xié)同增強(qiáng)的作用，但這種協(xié)同效應(yīng)的作用機(jī)制大多尚不明白。對骨齡和預(yù)期身高的影響機(jī)制可能與藥物降低血清骨鈣素(BGP)從而抑制成骨細(xì)胞的過度活動、減緩骨的成熟有關(guān)[18]。有報(bào)道[22]甲地孕酮對延緩骨骼生長、防止骨骺過早融合并無明顯的治療作用，因此，這也為協(xié)同效應(yīng)的假設(shè)提供了一定的佐證。血清LH的降低和對卵巢發(fā)育的抑制作用可能是藥物作用于HPGA軸，使得其過度亢奮的活動得到一定程度的抑制，從而減少了LH的釋放，減慢了第二性征的發(fā)育速度。本研究中干預(yù)措施對子宮發(fā)育的影響2組在治療前后均取得了很好的療效，但組間比較卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單用中藥和西藥在抑制子宮發(fā)育方面都取得了較好的療效，故分析藥物聯(lián)用后對子宮的抑制效應(yīng)協(xié)同作用不明顯。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療女童IPP整體療效上優(yōu)于單一用藥，目前常用聯(lián)合方案是中藥+甲地孕酮或中藥+GnRH-a(中藥方常用的有知柏地黃丸、大補(bǔ)陰丸、抗早熟系列)，療效確切，不良反應(yīng)小，并可縮短療程，降低治療費(fèi)用。但國內(nèi)關(guān)于這方面的研究大多是回顧性研究，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CTs試驗(yàn)相對很少，故期待將來能夠開展更多的高質(zhì)量多中心的中藥治療女童IPP臨床RCTS研究，進(jìn)一步驗(yàn)證其在治療中的優(yōu)勢。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Integrated Chinese and Western Medicine Versus Western Medicine for Idiopathic Precocious Puberty in Girls:A Systematic Review

OU Guang-shun1,2,WANG Shu-ya1,2,CHEN Hong1,2,YE Xin-hua2

(1.GraduateSchool,TheFirstClinicalMedicineCollegeofLanzhouUniversity； 2.DepartmentofChildHealthcare,TheFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Objective To evaluate the clinical effect of integrated Chinese and Western medicine(TCM-WM) on idiopathic precocious puberty(IPP) in girls.Methods The Cochrane Library,PubMed,Chinese BioMedical Literature Database,Chinese Journal Full-text Database,VIP Database and Wanfang Database were searched for the randomized controlled trials(RCTs) in girls undergoing TCM-WM treatment for IPP.The studies with JADAD score≥3 were selected and meta-analysis was performed with RevMan5.2.Results Eight RCTs(753 IPP girls) were included in the meta-analysis.Compared with Western medicine group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-1.43,95%CI=-2.52～-1.48,P=0.003),ovarian volume(SMD=-0.31,95%CI=-0.56～-0.06,P=0.02),plasma LH levels(SMD=-0.42,95%CI=-0.66～-0.18,P=0.000 7),and predictive final height(SMD=1.17,95%CI=0.08～2.26,P=0.03).There was no significant difference in uterine volume between TCM-WM group and Western medicine group(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57).Compared with blank control group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002) and predictive final height(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01).No serious adverse reactions occurred in all patients.Conclusion TCM-WM is effective,safe and reliable for IPP in girls.

integrated Chinese and Western medicine; idiopathic precocious puberty; children; girls

2014-11-02

歐光順(1985—)，男，碩士研究生，主要從事兒童保健學(xué)的研究。

陳虹，主任醫(yī)師，E-mail：CH701@163.com。

R585

A

1009-8194(2015)05-0053-06

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.05.023