降膽固醇的活性成分及其機(jī)理研究進(jìn)展

朱東宏　周春霞　洪鵬志

摘要血液中膽固醇含量高是誘發(fā)人類心血管疾病的主要因素之一。近年來，具有降低血液中膽固醇含量的功能食品逐漸成為研究熱點(diǎn)。膽固醇在人體內(nèi)的代謝是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程，包括膽固醇的吸收、合成、分解和排泄等，降低膽固醇的功能食品在一定程度上能降低血液中膽固醇的含量。綜述了降低膽固醇功能食品的活性成分及其作用機(jī)理，如尼曼-匹克C1型類似蛋白1（NPC1L1）抑制劑、?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑等，旨在提高其在食品行業(yè)的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 功能食品；膽固醇；活性成分；作用機(jī)理

中圖分類號(hào) S87 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 0517-6611（2015）11-145-04

近年來，高膽固醇、高脂肪食物越來越多出現(xiàn)在餐桌上，造成人體膽固醇過量，從而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠心病等一系列心血管疾病。目前，我國(guó)心腦血管疾病患者大約有2.9億，每5個(gè)成年人中就有1人患心腦血管疾病，而且發(fā)病越來越年輕化[1]。面對(duì)如此龐大的數(shù)量，中國(guó)工程院院士高潤(rùn)霖教授表示：靠治療將負(fù)擔(dān)沉重，只有轉(zhuǎn)變醫(yī)療模式，以預(yù)防為主才是出路。大量的臨床實(shí)踐表明，降膽固醇功能食品（如燕麥、大豆、山楂、茶、大蒜等）對(duì)于預(yù)防心血管疾病有顯著作用。Bell等[2]研究表明燕麥β-葡聚糖有吸收膽汁和促進(jìn)膽汁酸排出體外的作用，從而使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，有效抑制血清中膽固醇的上升。崔洪斌等[3]研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮可以提高去卵巢大鼠血液中高密度脂蛋白（HDL）水平，并降低血漿中總膽固醇水平。劉北林等[4]研究發(fā)現(xiàn)山楂黃酮能顯著提高大鼠血清高密度脂蛋白，并降低血清低密度脂蛋白，從而使血清中膽固醇含量降低。筆者綜述了膽固醇的代謝途徑及降膽固醇功能食品的活性成分與7種主要的作用機(jī)理，旨在為流行病學(xué)研究提供依據(jù)，并提高功能食品在生活中的應(yīng)用。

1 膽固醇的代謝途徑

人體內(nèi)的膽固醇分為內(nèi)源性膽固醇和外源性膽固醇。內(nèi)源性膽固醇主要在肝臟和各組織細(xì)胞的胞漿中合成，外源性的膽固醇主要來自動(dòng)物性食物（如蛋黃、肉、肝、腦等）。近年來，研究表明人體70%以上的膽固醇來源于體內(nèi)自身合成，外源性的膽固醇僅占1/4左右，人體每天大約有1 200～1 700 mg的膽固醇進(jìn)入到小腸內(nèi)腔中[5]，小腸中膽固醇（Cholesterol，C）的吸收開始于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1。NPC1L1好比一輛運(yùn)輸車裝載著膽固醇，在肝臟和小腸細(xì)胞上來回運(yùn)送。當(dāng)進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞后，膽固醇在ACAT2的作用下酯化成膽固醇酯（Cholesteryl ester，CE）。隨后，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Microsomal triglyceride transfer protein，MTP）將CE包裹變成乳糜微粒（Chylomicrons，CM）。最后，CM通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入到血液里[6-7]（圖1）。

人體內(nèi)膽固醇的減少主要是通過轉(zhuǎn)化與排泄。每天約有50%的膽固醇在肝臟中轉(zhuǎn)化成膽汁酸鹽、類固醇激素和維生素D前體物質(zhì)等。膽固醇排出體外主要通過3條路徑：①以膽汁酸鹽的形式隨膽汁排出體外或直接隨膽汁排出。②通過三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G5和G8（The ATP-binding cassette transporters sub-family G member 5 and 8，ABCG5/8）帶離腸道排出體外。③隨糞便排出體外。當(dāng)膽固醇的代謝發(fā)生紊亂時(shí)會(huì)導(dǎo)致某些疾病。大量的臨床及試驗(yàn)研究結(jié)果都證實(shí)，血漿膽固醇代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致血漿中極低密度脂蛋白的升高，這已是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制[8]。肝臟中膽固醇合成與分解代謝的紊亂會(huì)導(dǎo)致膽固醇的過飽和結(jié)晶析出，使得膽固醇含量升高，這是膽固醇結(jié)石形成的重要原因之一[9]。目前，降低血漿膽固醇已是心腦血管疾病預(yù)防的常規(guī)手段，而功能食品降膽固醇的機(jī)制也得到越來越多人的關(guān)注。

2 功能食品降膽固醇的活性成分及其作用機(jī)理

近年來，流行的降膽固醇功能性食品種類繁多，其活性成分與作用機(jī)理也不盡相同。常見的活性成分主要有大蒜素、花青素、三萜酸、兒茶素、β-葡聚糖等。這些活性物質(zhì)降膽固醇的機(jī)理又可以大致分為7類：尼曼-匹克C1型類似蛋白1（NPC1L1）抑制劑、?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑、低密度脂蛋白（LDL）受體調(diào)節(jié)、膽汁重吸收抑制劑、膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化劑、膽固醇脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑。降膽固醇主要的功能食品及其活性成分與作用機(jī)理見表1。

2.1 尼曼-匹克C1型類似蛋白1（NPC1L1）抑制劑

尼曼-匹克C1型類似蛋白1（Niemann-Pick type C1 like 1，NPC1L1）是一種跨膜蛋白，是腸道吸收固醇類脂質(zhì)尤其是外源性膽固醇的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)膽固醇的代謝起著重要作用[31]。功能食品的活性成分能有效抑制NPC1L1的活性，從而減少腸道對(duì)膽固醇的吸收。研究表明，魚油中的多不飽和脂肪酸（如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA））能促進(jìn)膽固醇的排出并通過激活氧化物酶體增殖體活化受體A（PPARA）下調(diào)NPC1L1蛋白基因的表達(dá)，抑制膽固醇膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使血漿膽固醇含量降低[32]；益生菌（如乳酸菌和雙歧桿菌等）通過下調(diào)NPC1L1蛋白基因來降低小腸細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收[33]；姜科植物的根莖提取物姜黃素也能下調(diào)NPC1L1在mRNA水平和蛋白水平的表達(dá)，抑制膽固醇的吸收，實(shí)現(xiàn)降血脂的作用[34]；人造奶油、動(dòng)物油脂和植物油脂中的植物甾醇與膽固醇的結(jié)構(gòu)相似，在腸道細(xì)胞中與膽固醇共同競(jìng)爭(zhēng)NPC1L1，減少小腸內(nèi)膽固醇的吸收，使膽固醇直接排出體外。此外，ABCG5/8能將腸道中過多的植物甾醇帶離腸道細(xì)胞并排出體外[35]。

2.2 ?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑

?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）在生物體內(nèi)催化膽固醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸發(fā)生酯化反應(yīng)生成膽固醇酯。ACAT在動(dòng)物體內(nèi)有2種同工酶：ACAT1和ACAT2[36]，其中ACAT2主要參與膽固醇的吸收。一般認(rèn)為，功能食品特異性地抑制ACAT2能減少膽固醇的吸收和運(yùn)輸，防止膽固醇酯化，減少膽固醇酯在動(dòng)脈壁上積蓄，最終阻止動(dòng)脈粥樣硬化的形成[37]。研究表明，山楂中的三萜酸能明顯抑制腸道中ACAT的活性，降低血漿膽固醇含量。在倉鼠和兔子試驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)三萜酸是有效的ACAT抑制劑[38]；柑橘類黃酮素和柚皮素也對(duì)降低ACAT活性有顯著作用，并能有效降低小鼠血漿的膽固醇含量；日常飲食中的共軛亞油酸（Conjugated linoleic acid，CLA）[10]是一組位置和幾何異構(gòu)的十八碳共軛二烯酸，具有下調(diào)腸道中ACAT的活性的功能；肝臟中的植物激素與染料木苷也能功能性地抑制ACAT活性。

2.3 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA Reductase）抑制劑

HMG-CoA還原酶是生物體內(nèi)合成膽固醇的限速酶。2分子的乙酰輔酶A在HMG-CoA還原酶的催化下生成甲羥戊酸（Mevalonate），作為合成內(nèi)源性膽固醉原料的甲羥戊酸再經(jīng)反應(yīng)生成異戊二烯（Isoprene）與三十碳六烯（Squalene），最終合成膽固醇[5]（圖2）。研究表明，功能食品活性成分能調(diào)控HMG-CoA還原酶的表達(dá)方式，并特異性抑制HMG-CoA還原酶的活性，使得內(nèi)源性膽固醇的合成量減少。例如，水溶性膳食纖維中的短鏈脂肪酸能抑制HMG-CoA還原酶的活性，其機(jī)理在于水溶性膳食纖維可以在結(jié)腸中進(jìn)行發(fā)酵，生產(chǎn)出一系列短鏈脂肪酸（包括乙酸、丙酸和丁酸），其中丙酸可以在結(jié)腸內(nèi)被吸收并流傳到肝臟，抑制肝臟中HMG-CoA還原酶的活性，從而降低膽固醇的生物合成[39]；由紅曲霉發(fā)酵大米制成的紅曲含有活性成分莫那可林K，能有效抑制HMG-CoA還原酶的活性，降低血漿膽固醇的含量[14]；米糠和薏米中的生育三烯酚是一種有效的HMG-CoA還原酶抑制劑[28]；從發(fā)酵或未發(fā)酵的大豆中分離出來的金雀異黃酮、大豆苷元、黃豆黃素都能抑制HMG-CoA還原酶的活性[23]。

2.4 低密度脂蛋白（LDL）受體調(diào)節(jié)

低密度脂蛋白（LDL）是攜帶膽固醇最多的脂蛋白，由極低密度脂蛋白（Very low-density lipoproteins，VLDL）轉(zhuǎn)化而來。若血液中低密度脂蛋白膽固醇濃度過高，則會(huì)在心腦等部位血管的動(dòng)脈壁上沉積，形成動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。體內(nèi)過量的LDL主要是通過受體介導(dǎo)途徑來消除，LDL受體的作用是介導(dǎo)LDL的攝取和代謝，功能食品的活性成分則主要是通過上調(diào)LDL受體的活性來達(dá)到降低血漿膽固醇含量的目的。研究表明，共軛亞油酸中的活性成分c9，t11-CLA和t10，c12-CLA在動(dòng)物試驗(yàn)中能調(diào)節(jié)LDL受體的活性，降低膽固醇含量。研究還發(fā)現(xiàn)，共軛亞油酸能減少人體癌癥的發(fā)病率，降低人體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪含量，增加人體的免疫能力等生理功能[10]；大豆中的活性成分異黃酮在動(dòng)物細(xì)胞中也能有效上調(diào)LDL受體的活性[40]；此外，紅酒中的紅酒多酚能顯著增加LDL受體結(jié)合的活性和其基因的表達(dá)。這是因?yàn)榧t酒多酚主要調(diào)節(jié)了脂蛋白的代謝途徑。因此，適量的飲用紅酒可以降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]；茶葉中的兒茶素降低膽固醇的能力已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，這是因?yàn)閮翰杷啬苁垢闻K中LDL受體的活性得到提高[19]；在山楂中的三帖酸、山楂酊（TCR）、黃酮類化合物、三萜皂苷和胺類等物質(zhì)都已經(jīng)被證實(shí)能使得肝臟中LDL受體的活性得到上調(diào)，使得更多的血漿膽固醇流入肝臟，從而降低血漿中的膽固醇水平[15-17]。

2.5 膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑也稱為膽汁酸重吸收抑制劑。人體每日需要12～32 g膽汁酸來消化腸道內(nèi)脂類食物，而膽固醇合成膽汁酸的能力僅為0.4～0.6 g，此時(shí)機(jī)體就會(huì)對(duì)膽汁酸進(jìn)行回收利用。膽汁酸螯合劑能與膽汁酸在腸道中結(jié)合，并抑制其重吸收，使得血漿中的膽固醇流入肝臟，合成更多的膽汁酸，從而使膽固醇濃度降低。研究發(fā)現(xiàn)，許多降膽固醇功能食品在人體內(nèi)充當(dāng)著膽汁酸螯合劑的作用，如燕麥中的β-葡聚糖（β-glucan）是燕麥降低膽固醇的活性因子，其作用機(jī)理主要是因?yàn)棣?葡聚糖降低了膽汁酸的重吸收并增加了膽汁酸的排泄，現(xiàn)今燕麥已成為普遍接受的降膽固醇功能食品[27]；日常飲食中，鈣能如螯合劑一樣與膽汁酸結(jié)合生成沉淀物，減少膽汁酸的重吸收并增加其排泄，從而使血漿中膽固醇含量得到降低；水溶性纖維在腸道中與膽汁酸具有一樣的功能，所以水溶性纖維能抑制膽汁酸的重吸收，降低膽固醇含量；某些由乳酸菌、雙歧桿菌、腸球菌等菌種發(fā)酵而成的乳制品已被證實(shí)有能力降低血漿中膽固醇含量，其作用機(jī)理在于益生菌可以減少膽汁酸在腸道中的重吸收。乳酸桿菌可以水解膽汁酸，使其排泄速度加快并減少重吸收程度[26]。

2.6 膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化劑

CYP7A1是肝臟中膽固醇分解為膽汁酸的限速酶。人體中近50%的膽固醇都是通過CYP7A1催化途徑轉(zhuǎn)化為膽汁酸而排除體外[41]。CYP7A1催化劑使肝臟中膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的速率增快，同時(shí)使血漿膽固醇流入肝臟，最終使血漿膽固醇含量降低。研究表明，許多功能食品都具有上調(diào)CYP7A1活性的能力，如蕎麥中的蛋白質(zhì)對(duì)于降低血漿中的膽固醇有顯著效果，其作用機(jī)理在于蕎麥能上調(diào)CYP7A1的基因，使CYP7A1的活性增強(qiáng)，從而加強(qiáng)了膽汁酸的排出量[25]；鈣也是一種能上調(diào)CYP7A1基因的礦物質(zhì)，并且能增加膽汁酸的排出。近年來研究發(fā)現(xiàn)姜黃素也可以上調(diào)CYP7A1基因并增加膽汁酸的排出，因此姜黃素作為降膽固醇的活性成分受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注[42]。此外，還有一些抗性淀粉和葡萄多酚也能上調(diào)CYP7A1基因并促進(jìn)膽汁酸的排出。

2.7 膽固醇脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）是一種血漿糖蛋白，介導(dǎo)膽固醇酯（CE）從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到LDL和VLDL，同時(shí)將等量的甘油三酯（TG）分子反向轉(zhuǎn)運(yùn)。CETP的反向轉(zhuǎn)運(yùn)過程會(huì)降低血液中HDL的濃度，并提高LDL和VLDL的濃度，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。因此，功能食品特異性抑制CETP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程將成為治療心血管疾病的有效方法[5]。研究表明，蘋果中的蘋果多酚能降低CETP的活性。當(dāng)倉鼠的飲食中加入過量的膽固醇后，通過攝入蘋果能適當(dāng)減少血液中膽固醇含量[10]；葡萄多酚中的花青素能使CETP的活性受到抑制，使得LDL膽固醇濃度降低，HDL膽固醇濃度得到提高[12]；花生與葡萄中的白藜蘆醇能有效抑制CETP的活性，在倉鼠的動(dòng)物試驗(yàn)中給倉鼠喂食高膽固醇的飲食后，適當(dāng)?shù)奶砑影邹继J醇能降低體內(nèi)膽固醇含量[24]；脫脂牛奶與橄欖油的組合能增加高膽固醇血癥患兒體內(nèi)的HDL膽固醇和載體蛋白A-I的含量[43]。

3 小結(jié)

降膽固醇功能食品在減少心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起著重要的作用，有必要區(qū)分這類功能食品的活性因子及相關(guān)的作用機(jī)理。必須指出的是降膽固醇功能食品的作用機(jī)理可能是一種機(jī)理主導(dǎo)，也有可能是多種機(jī)理共同作用。近年來，大部分研究表明膳食纖維、植物甾醇、大豆、山楂、茶、發(fā)酵乳制品、甘蔗脂肪醇、蕎麥、燕麥、米糠油、洋蔥、大蒜、紅曲米、杏仁、魚油、亞麻籽、黑米、甘草和人參油等功能食品能降低膽固醇活性，但這些研究大多數(shù)只在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型上完成。今后，應(yīng)該開展更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證這些功能食品。

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責(zé)任編輯 高菲 責(zé)任校對(duì) 李巖