常山堿及其類似物關(guān)鍵中間體的合成研究進(jìn)展*

宋衛(wèi)強(qiáng)，劉丹妮，陸 群

(西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川成都 610031)

天然產(chǎn)物的特征骨架結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的生物學(xué)特性、藥理活性和潛在成藥性給藥物化學(xué)家的研究帶來(lái)靈感，多數(shù)天然產(chǎn)物均可通過(guò)其特征骨架結(jié)構(gòu)碎片被識(shí)別，例如苯二氮卓酮和喹唑啉等結(jié)構(gòu)［1］。3-羥基哌啶(1)作為一種特征片段，廣泛存在于多種天然產(chǎn)物中，例如常山堿(2)及其類似物常山酮(3)，1-脫氧野尻霉素(4)，3-羥基哌啶酸(5)，(－)-苦馬豆堿(6)，(－)-牧豆樹寧(7)及(－ )-Deoxocassine(8)(Chart 1)等［4－8］。

2和3主要存在于植物常山和傘形秀球等植被中，上世紀(jì)50年代Jiang等［9］首次從該植被中分離出(+)-2和(+)-異常山堿，基于氧化和降解實(shí)驗(yàn)，Koepfli等［9］提出了常山堿的平面結(jié)構(gòu)。1952年Baker研究小組［4］首次完成了2的化學(xué)全合成。由于忽略了2和3之間的差向異構(gòu)化作用，錯(cuò)誤地提出了2的絕對(duì)構(gòu)型。直到二十世紀(jì)末，Koboyashi研究小組［4］在不對(duì)稱全合成2的工作中糾正了Baker小組的錯(cuò)誤，提出了2的正確絕對(duì)構(gòu)型和相對(duì)構(gòu)型。這也促使科研工作者們?cè)俣犬a(chǎn)生了對(duì)2及其衍生物的合成和臨床研究的興趣。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)2及其多種類似物具有非常好的抗瘧、抗腫瘤、抗纖維化、抗球蟲及抗隱孢子蟲等藥理活性［9－11］。對(duì)2及其類似物的化學(xué)合成探索已有50多年的歷史，由于片段中間體1合成難度大，成本高，國(guó)外只有幾家公司在生產(chǎn)，而國(guó)內(nèi)尚未實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)工業(yè)化，主要依托進(jìn)口和從常山塊根提取獲得［12］。

Chart 1

本文從哌啶環(huán)構(gòu)建策略包括吡啶環(huán)還原法、分子內(nèi)親核進(jìn)攻法、RCM反應(yīng)(關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng))及擴(kuò)環(huán)反應(yīng)法等出發(fā)，綜述了近年來(lái)2及其類似物關(guān)鍵中間體1的合成研究進(jìn)展，并對(duì)各合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了簡(jiǎn)要評(píng)述。

1 吡啶環(huán)還原法

吡啶環(huán)還原是構(gòu)建哌啶環(huán)的重要方法。2011年江濤研究小組［13］以 2-甲基-3-羥基吡啶(9)為原料，經(jīng)甲基化、去質(zhì)子化、乙腈加成和水解反應(yīng)制得酮(11);11經(jīng)Rh/Al2O3催化氫化還原吡啶環(huán)制得哌啶酮化合物(12);12經(jīng)羰基α-H溴代和仲氮保護(hù)得哌啶環(huán)中間體(13)，收率33.9%。13與喹唑啉酮母核縮合，水解得3(Scheme 1)，收率11.6%。

該線路是對(duì)Baker小組［13］合成線路的優(yōu)化，比較而言具有操作簡(jiǎn)單和收率高等優(yōu)點(diǎn)，但碘甲烷、正丁基鋰及Rh/Al2O3等試劑價(jià)格昂貴，且碘甲烷毒性較大，工業(yè)生產(chǎn)成本依然較高。

2013年吳世林研究小組［14］以3-羥基吡啶(14)為原料，與甲醛和二甲胺經(jīng)Mannich反應(yīng)，甲基化及Pd/C催化氫化還原制得16;16經(jīng)氧化和Cope消除的串聯(lián)反應(yīng)，臭氧化生成化合物17，接著與丙酮縮合后再經(jīng)氫化合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(19，Scheme 2)，收率35.8%。

該線路所用原料均為大宗商品，廉價(jià)易得;所涉及的反應(yīng)均為經(jīng)典反應(yīng)，收率較高、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

Scheme 1

Scheme 2

2 分子內(nèi)親核進(jìn)攻法

2.1 還原胺化法

分子內(nèi)醛基或酮羰基與胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)是構(gòu)建氮雜環(huán)的一個(gè)重要手段。Okitsu小組［15］在合成(+)-2的過(guò)程中首先運(yùn)用了該策略。首先酯(20)在三甲基鋁酰胺的作用下很容易轉(zhuǎn)化為Weinred酰胺(21)，后經(jīng)脫除羥基保護(hù)基，在DPPA作用下經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)5-位羥基被疊氮基取代、疊氮基還原成胺基及Cbz保護(hù)氨基等反應(yīng)合成(S)-5-胺基-N-芐氧羰基-2-羥基戊酸Weinreb酰胺(22)，且構(gòu)型保持。22在LiAlH4作用下還原胺化閉環(huán)，后經(jīng)雙乙?；眠哙ぶ虚g體(24)，收率24.8%。24與喹唑啉酮中間體縮合，水解得產(chǎn)物(+)-2(Scheme 3)，收率4.3%。

該合成方法收率較低，工業(yè)化意義不大。

2.2 親核取代法

1999 年，Kobayashi等［16］首次采用不對(duì)稱合成法合成了2。該線路以D-谷氨酸(25)為原料經(jīng)多步反應(yīng)制得5-羥甲基-2-四氫呋喃酮(26);26經(jīng)羥基保護(hù)、還原開環(huán)，TBS和芐基保護(hù)羥基及Swern氧化制得醛(28);28與甲基乙烯基甲醚和鄰氨基苯甲醚在鐿鹽催化下經(jīng)Mannich反應(yīng)、親核取代閉環(huán)及脫保護(hù)合成哌啶中間體(30)，收率31%。30再經(jīng)后續(xù)幾步反應(yīng)合成(+)-2，收率10.8%(Scheme 4)。

該合成方法的提出具有重要意義，不僅進(jìn)一步證明了Barriger提出的2的相對(duì)構(gòu)型的理論，同時(shí)確定了這類生物堿的絕對(duì)構(gòu)型，開啟了不對(duì)稱合成2及其類似物的先河。

2009 年，Ashoorzadeh等［17］創(chuàng)新了一種(+)-常山堿合成線路。該線路以手性酸內(nèi)酯(31)為原料在酸性條件下酯化開環(huán)，緊接芐基保護(hù)制得化合物33;33依次經(jīng)LiAlH4還原及二苯磺?；磻?yīng)制得化合物35;35與羥胺鹽酸鹽經(jīng)雙親核取代閉環(huán)反應(yīng)制得重要中間體(S)-3-芐氧基-3，4，5，6-四氫吡啶-N-氧化物(37)，收率 28.7%;隨后與38經(jīng)1，3偶極環(huán)加成，開環(huán)，氧化及脫保護(hù)等反應(yīng)合成(+)-2，收率8.6%(Scheme 5)。

該線路證明了氮氧化物37可以作為哌啶生物堿合成過(guò)程中的重要手性-非外消旋合成砌塊，具有1，3-偶極環(huán)加成立體選擇性好、同末端烯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)，可有效制備反式-3-二取代-3-羥基哌啶和吲哚里西啶。用中間體37合成2及其衍生物將會(huì)使線路簡(jiǎn)短。

Scheme 3

Scheme 4

2009 年 Liu 等［18］以 L-谷氨酸-5-芐酯(39)為原料在酸性亞硝酸鈉水溶液條件下脫除氨基后與甲醇反應(yīng)制得酯(40);40經(jīng)TBS保護(hù)羥基及5-位酯水解制得化合物41;41依次經(jīng)還原和磺?；笈c疊氮鈉反應(yīng)制得42，后經(jīng)Pd/C催化氫化還原和親核取代環(huán)化形成酰胺(43);43經(jīng)仲氮保護(hù)、硼氫化-氧化及酯化反應(yīng)制得N，O-縮醛化合物(44);44在三氟化硼乙醚催化下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得高順式非對(duì)映選擇性化合物(45，順/反=96/4)，收率78%;45經(jīng)溴代制得3的中間體46，后經(jīng)縮合水解合成(+)-3(Scheme 6)，收率 32.4%。

該線路收率高，每步工藝達(dá)到最優(yōu)化狀態(tài)，但整體線路過(guò)長(zhǎng)，操作復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求高，大大提高了生產(chǎn)成本。

同年，Emmanuvel 等［19］以 1，5-己二烯-3-醇(47)為原料經(jīng)Johnson－Claisen重排制得(E)-1，4-二烯酯(48)。后以(DHQ)2-PHAL為手性配體在四氧化鋨催化下經(jīng)不對(duì)稱二羥化反應(yīng)和酯交換制得化合物49;49的醇羥基經(jīng)磺?；频没撬狨?，后經(jīng)疊氮基取代制得化合物50;50經(jīng)三苯基膦還原和取代反應(yīng)制得內(nèi)酰胺51;51經(jīng)羥基氨基保護(hù)和溴代反應(yīng)制得2的中間體54，收率34.9%;54經(jīng)與喹唑啉酮縮合、氧化及脫保護(hù)等反應(yīng)合成(+)-2(Scheme 7)，總收率約15%。

該合成線路巧妙運(yùn)用了Johnson－Claisen重排，不對(duì)稱二羥化和親核取代擴(kuò)環(huán)反應(yīng)進(jìn)行哌啶環(huán)中間體的合成，線路短收率高，具有一定的工業(yè)生產(chǎn)意義，但催化劑四氧化鋨毒性大且難以處理。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

2013 年 Pansare 研究小組［20］以 γ-巴豆酰內(nèi)酯(55)為原料，運(yùn)用相同的閉環(huán)方式合成出了(+)-2和(+)-3。該線路以55為原料，以氨基芳酰胺(63)為催化劑經(jīng)不對(duì)稱插烯型羥醛反應(yīng)制得化合物(56);56經(jīng)催化氫化和DMP氧化制得57;57經(jīng)K-Selectride還原制得58;58經(jīng)磺?；童B氮化使得反應(yīng)構(gòu)型反轉(zhuǎn)，后經(jīng)催化氫化和碳酸鉀重排制得化合物60;60經(jīng)氫化鋁鋰(LAH)還原、仲氮保護(hù)、羥基保護(hù)及縮酮水解合成哌啶中間體(62)，收率19.5%;62再經(jīng)幾步反應(yīng)后最終合成(+)-2和(+)-3(Scheme 8)，收率6.8%。

2.3 共軛加成法

Sukemoto等［21］通過(guò)共軛加成的方法獲得了哌啶環(huán)骨架。以四氫哌啶為原料經(jīng)仲氮保護(hù)和不對(duì)稱雙羥化制得化合物65;65經(jīng)重排和Wittig反應(yīng)制得開環(huán)化合物66;66在BF3·OEt2催化下經(jīng)共軛加成制得trans-選擇性單一異構(gòu)體哌啶環(huán)中間體67。該哌啶中間體的合成巧妙運(yùn)用了Wittig反應(yīng)接上了鏈接部分碳鏈，通過(guò)共軛加成閉環(huán)得到哌啶中間體，收率33%;67經(jīng)縮合水解合成2(Scheme 9)，收率17.3%。

該合成路線是目前合成2的最短線路，收率高，具有一定的工業(yè)指導(dǎo)意義。

2010 年 McLaughlin［22］以同 Sukemoto 小組類似的成環(huán)方法，獲得一條合成(+)-3的線路。該線路以縮醛化合物(68)為原料，經(jīng)Cbz和Boc保護(hù)胺基，PPTS催化縮醛轉(zhuǎn)化為醛(69);69經(jīng)Horner－Wadsworth－Emmons反應(yīng)和脫Boc保護(hù)制得α-丁烯砜(70);70經(jīng)AD-mix-催化不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)制得71，ee 86%;后經(jīng)HWE反應(yīng)和分子內(nèi)立體選擇性共軛加成制得3-取代哌啶中間體72，收率41.3%;72經(jīng)羥基保護(hù)、溴代、與喹唑啉酮中間體縮合及水解等反應(yīng)合成(+)-3(Scheme 10)，收率1.5%。

該線路兩次靈活運(yùn)用了HWE反應(yīng)增長(zhǎng)碳鏈，且AD-mix-催化的雙羥化對(duì)映體選擇高，但整體收率較低。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

3 關(guān)環(huán)復(fù)分解法

RCM反應(yīng)是一種重要的閉環(huán)反應(yīng)，Ogasawara研究小組［23］于2000年運(yùn)用此策略合成了3的關(guān)鍵哌啶中間體。即以糠醛制備手性砌塊(73)，然后通過(guò)凸面-選擇性1，2-還原制得內(nèi)-烯丙基醇，隨后羥基被疊氮基取代，疊氮基被還原后，經(jīng)Cbz保護(hù)制得74;74經(jīng)N-烯丙基化反應(yīng)、去TBS保護(hù)、甲磺?；?、碘代和消除四步反應(yīng)制得縮醛75;75與硼氫化鈉反應(yīng)制得二羥基二烯烴化合物(76);76在卡賓催化下經(jīng)RCM反應(yīng)和氫化還原制得哌啶環(huán)中間體77，收率36.9%;77再經(jīng)多步反應(yīng)最終合成(+)-2(Scheme 11)，收率7.6%。

該合成路線共24步，線路冗長(zhǎng)，沒(méi)有生產(chǎn)上的實(shí)際意義。

4 擴(kuò)環(huán)反應(yīng)法

以吡咯烷衍生物為原料經(jīng)區(qū)域選擇性開環(huán)獲得哌啶環(huán)體系是制備哌啶環(huán)衍生物的重要方法。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于多種重要的純脯氨酸對(duì)映體均有市售。Katoh等［24］以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料全合成得到了(+)-2。首先，氨基、羥基和羧基分別被保護(hù)起來(lái)制得化合物77;77中吡咯烷環(huán)經(jīng)釕氧化劑氧化和LiEt3BH局部還原后在NaH存在下經(jīng)HWE反應(yīng)制得具有手性活性的N-甲氧基-N-甲基甲酰胺(79);79經(jīng)格氏加成和Tebbe試劑亞甲基化，Boc保護(hù)基、分子內(nèi)還原耦合反應(yīng)制得內(nèi)酰胺81，后經(jīng)LiAlH4還原，Cbz-保護(hù)氨基和Bn-保護(hù)羥基、臭氧斷鍵及NBS溴代合成哌啶中間體82，收率20.1%;82經(jīng)縮合和水解反應(yīng)合成得(+)-2(Scheme 12)，收率 18.83%。

該合成線路歷經(jīng)18步，收率較高，但步驟多，所用多種試劑昂貴，且多步反應(yīng)需無(wú)水無(wú)氧操作，超低溫反應(yīng)，條件較苛刻，設(shè)備要求較高。

5 總結(jié)與展望

近年來(lái)隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到常山堿類化合物的生物活性，特別是幾種在治療慢性移植物抗宿主病、硬皮病、卡波稀釋肉瘤、淺表性膀胱移行細(xì)胞癌及假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)上具有潛在活性的類似物，已成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這預(yù)示著科研和醫(yī)療對(duì)常山堿類化合物的需求將大幅增加。隨著人們對(duì)常山堿及其類似物的合成探究的不斷深入，多種3-羥基哌啶骨架中間體構(gòu)建策略運(yùn)用其中，將有效解決哌啶中間體合成難題，目前已開發(fā)出了多種具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的新生產(chǎn)工藝，這將能夠有效滿足未來(lái)對(duì)常山堿類化合物的需求。

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