益腎助陽活血化濁法對多囊卵巢綜合征患者激素及排卵功能影響

高征 許昕 梁婧翹

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂與代謝失常性疾病，稀發(fā)排卵或持續(xù)無排卵、雄激素過多和/或胰島素抵抗是其重要特征，表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、婚久不孕、多毛、痤瘡及肥胖等［1］。PCOS 患者以腎虛血瘀及腎虛痰濕兩個證型較為常見，補(bǔ)腎、活血化瘀、化痰及祛濕是常用治法，臨床多以2 ～3 個基本治法合并應(yīng)用［2］。本研究旨在觀察益腎助陽活血化濁法對PCOS患者性激素水平及排卵功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象來源于北京12 家醫(yī)院婦科或中醫(yī)門診，采用1∶1比例基于計算機(jī)的中央隨機(jī)法(central randomization)平行、單盲對照，2012年6月至2014年6月期間共完成病例123 例，中藥組64 人，西藥組59人。123 名患者病程在5 個月～20年間，52 例(42.28%)曾有激素治療史，其中22 例(42.3%)曾應(yīng)用兩種及以上激素治療。中藥組(64 例):平均年齡(26.34±4.53)歲，平均病程(4.60 ±4.09)年，32 例(50.0%)曾應(yīng)用激素治療;西藥組(59 例):平均年齡(24.93±4.32)歲，平均病程(5.87 ±6.02)年，20 例(33.9%)曾應(yīng)用激素治療。兩組患者年齡、病程及激素治療情況比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照原衛(wèi)生部(現(xiàn)衛(wèi)生計生委)2011年7月1日發(fā)布，2011年12月1日實施的《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(WS330-2011)》PCOS 診斷依據(jù)［3］。

1.2.2 中醫(yī)證型判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的臨床指導(dǎo)原則》［4］、《中醫(yī)婦科學(xué)》［5］，結(jié)合PCOS 患者月經(jīng)后錯、稀發(fā)或閉經(jīng)，肥胖、多毛，婚久不孕等特征，擬定脾腎兩虛痰濕證標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)主癥:月經(jīng)異常(以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)為主);婚久不孕。(2)次癥:腰膝痛，足跟痛，胸腹脹滿，便溏不爽，困倦乏力或身重，肥胖，食少口淡，多毛或黑斑，頭暈耳鳴，性欲減退，帶下量多，舌質(zhì)肥胖或舌淡嫩暗，苔白，脈沉細(xì)或細(xì)滑，尺脈無力。上述主癥必備1 條，次癥具備3 項及其以上，同時具有上述舌脈特征者，即可判定為脾腎兩虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡在16 ～40 歲間;(2)符合西醫(yī)學(xué)多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛痰濕證;(3)自愿參加本臨床研究并簽署患者知情同意書(年齡未滿18 歲者，由患者本人及其母親共同簽署)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并胰島素抵抗的患者;(2)合并心腦血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者;(3)精神或法律上的殘疾者或不具備個人行事能力者。

1.5 治療方法

中藥組:以全國名老中醫(yī)、首都國醫(yī)名師柴嵩巖經(jīng)驗方——益腎助陽活血化濁湯(菟絲子15 g、炒杜仲15 g、當(dāng)歸10 g、桃仁10 g、延胡索10 g、蛇床子5 g、生薏苡仁15 g、車前子10 g、川芎5 g、郁金10 g、月季花6 g)制成固定中藥配方顆粒劑。每次1袋，5 g/袋，每天2 次，連服4 周。若無月經(jīng)來潮可繼續(xù)服藥;若有月經(jīng)來潮，則停藥5 天后，按照新的周期繼服如前法;每月復(fù)診1 次。隨癥加味:(1)痤瘡嚴(yán)重者，加苦地丁10 g;(2)便秘或大便粘滯不爽者，加酒大黃3 ～6 g;(3)面部黑斑者，加澤蘭10 g;(4)體虛肥胖者，加桂枝3 g;(5)經(jīng)期延長或淋漓不盡者，加蒲黃炭10 g;(6)腰膝疼痛者，加川續(xù)斷20 g。治療期間若發(fā)現(xiàn)患者妊娠，則停服上述中藥，改為中西藥物保胎治療。

西藥組:口服復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮片(德國拜耳先靈藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，達(dá)英-35，批號:175C2，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg)。每天1粒，連服21 天。停藥后月經(jīng)來潮，從周期第5 天開始下一個周期的相同用藥。每月復(fù)診1 次。隨訪期間若患者妊娠，改為中西藥物保胎治療。

兩組患者均以3 個月為1 療程，連續(xù)治療兩個療程(6 個月)，每療程結(jié)束后各進(jìn)行1 次復(fù)查和療效評估。停藥1 個月進(jìn)行隨訪。

1.6 觀察指標(biāo)

(1)血清激素:測定血清睪酮(testosterone，T)、促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)等，比較治療前后激素水平變化。研究對象中有月經(jīng)者在周期第2 ～5 天內(nèi)抽取靜脈血，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者，于治療(開始用藥)前及治療后(3 個月、6 個月)5 天之內(nèi)抽血。(2)排卵功能:以治療后的月經(jīng)周期改善、基礎(chǔ)體溫(basal body temperature，BBT)及妊娠情況綜合評判。(3)中醫(yī)證候:比較兩組治療前后主癥次癥積分變化。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，對所有變量進(jìn)行描述性分析，計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料以頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計描述。計量資料采用t 檢驗，分類計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料選用秩和檢驗;所有假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P ＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 血清激素水平(T、LH)

治療前兩組血清T、LH 水平比較，P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。2 個療程(6 個月)治療后，經(jīng)t檢驗，兩組異常升高的T、LH水平較前下降(P ＜0.05，P ＜0.01)，組間療效無差異(P＞0.05)。見表1。

表1 治療前后激素水平比較(±s)

表1 治療前后激素水平比較(±s)

注:與治療前比較aP ＜0.05，bP ＜0.01;與西藥組比較cP ＜0.05，dP ＜0.01。

組別與療程 T(ng/dL) LH(mⅠU/mL)中藥組治療前 65.20 ±22.45 13.77 ±7.36 3 個月 63.95 ±35.89c 11.52 ±5.82ad 6 個月 57.41 ±26.47a 9.32 ±3.70b西藥組治療前 64.48 ±24.61 13.76 ±9.26 3 個月 52.42 ±21.21b 6.03 ±4.76b 6 個月 54.16 ±20.92b 6.91 ±4.26 b

2.2 中醫(yī)證候

2.2.1 癥狀出現(xiàn)頻率 123 例患者均具備脾腎兩虛痰濕證的特征，兩組癥狀積分具有可比性。其中脈象(沉細(xì)滑)符合率為99%，舌象符合率為96.7%。其他癥狀按照出現(xiàn)頻率，依次為:腰膝酸痛(88%)、倦怠乏力/身重(85%)、胸腹脹滿(72%)、足跟痛(70%)、大便溏泄/黏滯不爽(63%)、帶下量多(63%)、頭暈耳鳴(49%)、性欲減退(21%)。

2.2.2 兩組癥狀積分 (1)組內(nèi)比較:兩組患者每個療程后的癥狀總積分分別與治療前比較，均具有顯著性差異(P ＜0.01);且治療6 個月與3 個月的積分比較也有顯著性差異(P ＜0.01)。(2)組間比較:兩組PCOS 患者治療前癥狀總積分具有可比性(P＞0.05)。治療3 個月及治療6 個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但在治療3 個月時，上述10 個癥狀中，頭暈耳鳴、倦怠乏力/身重、胸腹脹滿、大便溏泄/黏滯不爽等4 個癥狀的單項積分值與治療前比較，中藥組具有顯著性差異，西藥組無顯著性差異。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀總積分比較(±s)

表2 兩組治療前后癥狀總積分比較(±s)

注:與治療前比較aP ＜0.01;治療6 個月與治療3 個月比較bP ＜0.01

治療前 3 個月 6個月中藥組(n=64) 15.38 ±6.448 10.61 ±4.780a 8.20 ±4.900 ab西藥組(n=54) 13.25 ±5.830 11.42 ±5.383a 9.73 ±5.924 ab

2.3 排卵功能

2.3.1 月經(jīng)周期改善 由于西藥組為激素撤退性出血，僅對中藥組(64 例)治療后月經(jīng)來潮情況進(jìn)行統(tǒng)計。經(jīng)秩和檢驗，中藥組治療3 個月及6 個月后分別與治療前月經(jīng)周期比較，均有顯著性差異(P ＜0.01)，表明中藥治療可以改善患者的月經(jīng)周期和月經(jīng)質(zhì)量。見表3。

表3 中藥組治療前后月經(jīng)周期比較［例(%)］

2.3.2 基礎(chǔ)體溫(BBT)變化(1)組內(nèi)比較:西藥組服用達(dá)英-35 后均為激素撤退性出血。統(tǒng)計中藥組兩個療程有雙相BBT 視為有排卵月經(jīng)，經(jīng)卡方檢驗，有統(tǒng)計學(xué)差異(P ＜0.05)，治療6 個月較3 個月時雙相BBT 顯示的排卵功能更為提高。(2)組間比較:123 例患者在治療期間，堅持完整測量BBT 達(dá)6個月的患者共有60 例。中藥組治療后BBT 雙相(有排卵)者24 人(80%)，持續(xù)單相(無排卵)者6人(20%)。西藥組30 例均為BBT 單相，服藥后BBT基線持續(xù)在偏高相，停藥撤血時下降，屬于孕激素致熱作用的中斷，為無排卵周期。經(jīng)卡方檢驗，中藥組BBT 雙相率明顯高于西藥組(P ＜0.01)。見表4。

表4 中藥組BBT 雙相月經(jīng)的組內(nèi)比較［例(%)］

2.3.3 妊娠情況 123 例患者中28 例有生育要求，中藥組16 例，西藥組12 例，兩組患者生育要求的比較無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性(P＞0.05)。有生育要求患者在治療后及隨訪1 個月期間，有5 例妊娠，均在中藥組，妊娠率為31.3%。西藥組12 例因藥后排卵功能暫時受到抑制，治療期間無受孕者，隨訪1 個月直至本文截稿期亦無妊娠病例。兩組妊娠率比較，經(jīng)Fisher 檢驗，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。見表5。

表5 兩組治療后排卵情況比較［例(%)，n=30］

結(jié)果表明，脾腎兩虛痰濕型多囊卵巢綜合征，無論中藥還是激素治療，均能改善PCOS 患者性激素嚴(yán)重失衡狀態(tài)，兩組之間療效并無顯著差異;但中藥組在改善排卵功能，改善月經(jīng)質(zhì)量，提高妊娠率及消除臨床癥狀方面，療效明顯優(yōu)于西藥組。

3 討論

對于多囊卵巢綜合征，中醫(yī)并無特定病名與之相對應(yīng)，可歸屬于“月經(jīng)后期”“經(jīng)量過少”“月經(jīng)稀發(fā)”“閉經(jīng)”“漏下”“不孕”等范疇。本病為內(nèi)分泌與糖脂代謝紊亂綜合征，是婦科常見病，亦是一個跨學(xué)科的難治性疾病，臨床表現(xiàn)及生化改變復(fù)雜，無論中藥還是西藥，均需要一個較長的治療時期。

益腎助陽活血化濁法治療PCOS 有以下特點:(1)腎為先天生殖之本，是治療PCOS 的核心思想?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長;二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！蹦I主生殖，為先天之本，胞脈者系于腎，腎氣—天癸—沖任—胞宮為生殖軸以腎氣為原動力，月經(jīng)形成與生殖能力的維系，對應(yīng)卵子的發(fā)育、成熟與排出，皆與腎氣天癸密切相關(guān)。清代《女科輯要·卷上·經(jīng)水》引王孟英按:“惟腎生最先，腎足最遲，腎衰最早。”益腎助陽活血化濁法由補(bǔ)腎入手，選用菟絲子為補(bǔ)腎君藥，菟絲子在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，辛甘而性平，補(bǔ)腎效果佳，又不會過于溫燥。(2)脾為后天生殖之本，是治療PCOS 的立法理念?！陡登嘀髋啤吩?“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者，人以為氣虛之過，誰知是濕盛之故乎?而肥胖之濕，實非外邪，乃脾土之內(nèi)病也?！碧崾酒⑻撎禎駷镻COS 發(fā)病的主要病機(jī)。脾虛失運，日久痰濕內(nèi)生，濕邪屬陰，易于下注，纏綿滯留則阻礙沖任，累及胞宮，導(dǎo)致經(jīng)遲、經(jīng)閉或不孕不育。PCOS 患者，腎虛氣化無力，腎陽失于溫煦，可加重脾運呆滯，在補(bǔ)腎同時，不可忽視對脾胃顧護(hù)?！侗静菥V目》有云“薏苡仁，陽明藥也，能健脾益胃”，選用薏苡仁，以其性味甘淡微寒，健脾之余又可利水滲濕，與菟絲子共為君藥，補(bǔ)腎與健脾并重，兼顧先后二天生殖之本。

以補(bǔ)腎健脾為切入點治療PCOS 在臨床中往往取得事半功倍之效，如叢惠芳應(yīng)用補(bǔ)腎健脾法以健固湯加味治療多囊卵巢綜合征，能有效恢復(fù)患者內(nèi)分泌激素平衡，降低痤瘡、多毛及體重指數(shù)評分［6］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明:菟絲子主要有效成分為黃酮類化合物，菟絲子黃酮可使腎虛排卵障礙大鼠的卵巢、子宮重量及卵泡數(shù)目增加，血清雌二醇、促卵泡生成素及促黃體生成素水平升高［7］。川續(xù)斷有類雌激素及孕激素樣作用，能夠促進(jìn)去卵巢小鼠的子宮生長發(fā)育，且能顯著抑制妊娠大鼠在體子宮平滑肌自發(fā)收縮活動的收縮幅度和張力，以調(diào)經(jīng)助孕安胎［7-8］。薏苡仁可調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能，不僅下調(diào)下丘腦機(jī)能，促進(jìn)卵巢性腺激素分泌，改善排卵功能，還能抑制睪酮的合成和釋放［9］。川芎的化學(xué)成分川芎嗪具有顯著的對抗剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板聚集作用，改善血循環(huán)［10］，活血化瘀以調(diào)經(jīng)。

綜上，PCOS 是一個臨床表現(xiàn)多樣化的婦科疑難病，其疾病的本質(zhì)是排卵障礙。益腎助陽活血化濁法從脾腎二臟入手，兼以活血化濁，以通為用，不僅能在生化指標(biāo)上改善PCOS 患者性激素失衡的病理狀態(tài)，還能夠改善排卵功能，提高月經(jīng)質(zhì)量，有效治療脾腎兩虛痰濕證的諸多癥狀，有望從真正意義上使患者的月經(jīng)異常向愈，恢復(fù)天癸有序而提高生殖能力。

［1］潘麗貞，王英，何姍.中西醫(yī)結(jié)合治療難治性多囊卵巢綜合征性不孕101 例臨床療效觀察［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，7(1):40.

［2］宋亞南，鄧艷芳，蔣燕.多囊卵巢綜合征證候規(guī)律的現(xiàn)代文獻(xiàn)研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2014，33(5):357-359.

［3］中華人民共和國衛(wèi)生部.GB/T1.1-2009 中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-多囊卵巢綜合征診斷［S］.北京:中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2011.

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第一輯)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1993:241-243.

［5］張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)［M］.2 版.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007:77-82.

［6］吳丹，叢惠芳.補(bǔ)腎健脾法配合針剌對多囊卵巢綜合征患者高雄體征干預(yù)的臨床研究［D］.哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

［7］羅克燕.菟絲子總黃酮對大鼠排卵障礙的治療作用及其機(jī)制研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(20):2184-2186.

［8］劉京晶，肖培根.續(xù)斷生藥學(xué)研究［D］.北京:北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2011.

［9］袁建娜，張小華，王靈芝，等.薏苡生藥學(xué)研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12(27):5385-5389.

［10］劉培，段金廒，白鋼，等.用于婦科血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)的四物湯類方主要活性成分網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析［J］.中國中藥雜志，2014，39(1):113-120.