重組人白介素-11聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素無效ITP的臨床研究

莊萬傳 江亞軍 李秀梅 朱貴華 何 耀 柴星星 夏瑞祥

重組人白介素-11聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素無效ITP的臨床研究

莊萬傳 江亞軍 李秀梅 朱貴華 何 耀 柴星星 夏瑞祥

目的 探討重組人白介素-11(rhIL-11)聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素無效的原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)的遠期臨床療效及其安全性。方法 選取糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP患者60例，患者隨機分為治療組(40例)和對照組(20例)。治療組應用rhIL-11和環(huán)孢素治療，對照組長春新堿和靜脈注射用免疫球蛋白治療，分別在治療前、后檢測兩組血小板計數(shù)，觀察兩組臨床療效和不良反應。結果 治療組第1個月、3個月、5個月、12個月末的有效率分別為82.5%、80.0%、72.5%和52.5%，對照組的有效率分別為55.0%、50.0%、40.0%和25.0%，治療組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組、對照組不良反應輕微，大多數(shù)患者耐受良好。結論 rhIL-11聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素無效的ITP的中遠期療效滿意，安全性良好，可作為理想的二線方案。

原發(fā)免疫性血小板減少癥；重組人白細胞介素-11；環(huán)孢菌素；臨床療效；不良反應

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種以皮膚黏膜或內(nèi)臟出血為主要特征的自身免疫性疾病，多數(shù)患者應用糖皮質(zhì)激素后血小板能夠恢復正常，部分患者應用糖皮質(zhì)激素無效，需采用免疫抑制劑治療或脾臟切除術。對血小板嚴重減少或有明顯出血傾向的糖皮質(zhì)激素無效患者常需要輸注血小板懸液和靜注人免疫球蛋白，價格昂貴且遠期療效差。本研究采用白介素-11(recombinant human interleukin-11,rhIL-11)聯(lián)合環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)治療糖皮質(zhì)激素無效ITP，觀察其臨床療效及不良反應，旨在為糖皮質(zhì)激素無效的ITP患者尋求一種安全有效的二線治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月1日至2012年12月31日在連云港市第二人民醫(yī)院住院的激素治療無效的ITP患者60例，入組患者均符合下述條件：《血液病診斷及治療標準》(第3版)中 ITP的診斷標準；糖皮質(zhì)激素治療無效，即潑尼松1.0 mg/(kg·d)治療4周無反應[1]；有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血、鼻衄、牙齦出血、月經(jīng)量增多、尿血、便血等?；颊咧?，男性17例，女性43例；年齡14～84歲，中位年齡36.0歲，平均(38.7±16.3)歲；血小板計數(shù)<10×109/L者 19例，(10～20)×109/L者 39例，>20×109/L者2例(分別為21×109/L和23×109/L)；骨髓巨核細胞數(shù)量正常者21例，數(shù)量增多者39例。所有患者均有不同程度出血癥狀，包括皮膚出血、鼻腔出血、牙齦出血、月經(jīng)量增多等?；颊唠S機分成治療組和對照組，其中治療組40例，對照組20例，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過倫理委員會審核批準，患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用長春新堿(VCR)協(xié)同人免疫球蛋白治療，VCR用法為1.4 mg/m2(最大劑量為2 mg)，每周1次，靜脈緩慢滴注，共4～6次，人免疫球蛋白用法為400.0 mg/(kg·d)，使用5 d，原使用的糖皮質(zhì)激素者于14 d內(nèi)減量至停用。治療組口服CsA(商品名新賽斯平，杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn))3.0～4.0 mg/(kg·d)，分2～3次口服，使CsA濃度維持在100.0～200.0 μg/L，根據(jù)CsA濃度調(diào)整CsA用量，血小板計數(shù)升至正?；蚪咏：?，維持原劑量2周后逐漸減量，總療程為5個月；皮下注射rhIL-11(商品名巨和粒，山東齊魯制藥公司產(chǎn)品)25.0 μg/(kg·d)，療程為14 d，如未滿14 d而血小板計數(shù)恢復正常即停用rhIL-11。明顯出血表現(xiàn)者或血小板計數(shù)<10×109/L者輸注單采血小板，部分治療組患者輸注血小板前輸注靜注人免疫球蛋白5.0 g/次(共使用免疫球蛋白3次)。分別在治療前(d 0)、治療第2天(d 2)、第4天(d 4)、第7天(d 7)、第10天(d 10)、第14天(d 14)、第21天(d 21)、第1個月、第3個月、第5個月和第12個月時檢測血小板計數(shù)，并定期檢測CsA濃度、肝功能、腎功能、血糖、血脂等，分別在治療第1個月、第3個月、第5個月和第12個月時觀察臨床療效和患者不良反應。

1.3 療效判斷 參照董毅等[2]研究進行療效判斷。完全反應(CR)：治療后PLT≥100×109/L、無出血癥狀；有效(R)：治療后PLT >30×109/L、至少比基礎血小板計數(shù)增加2倍、無出血癥狀；無效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板增加不到基礎值的2倍或者有出血癥狀。在定義CR或R時，應至少檢測2次，其間至少間隔7 d。

2 結果

2.1 兩組血小板計數(shù)變化 對照組在治療d 14時血小板計數(shù)明顯升高，在治療第1個月時達到高峰，在治療第1個月、第3個月、第5個月時血小板計數(shù)呈緩慢降低趨勢；治療組在治療d 10時血小板計數(shù)明顯升高，在治療d 14時達到高峰后有短暫下降趨勢，但在治療第1個月、第3個月、第5個月時維持較高水平，隨后血小板計數(shù)緩慢降低。在治療前和治療d 2時，治療組血小板計數(shù)與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在治療d 4、d 7、d 10、d 14、d 21、第1個月、第3個月、第5個月和第12個月時，治療組血小板計數(shù)與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 在治療1個月時，對照組完全反應3例，有效8例，無效9例，總有效率為55.0%；治療組完全反應10例，有效23例，無效7例，總有效率為82.5%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.156，P=0.023)。在治療3個月時，對照組完全反應2例，有效8例，無效10例，總有效率為50.0%；治療組完全反應11例，有效21例，無效8例，總有效率為80.0%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.714，P=0.017)。在治療5個月時，對照組完全反應1例，有效7例，無效12例，總有效率為40.0%；治療組完全反應6例，有效23例，無效11例，總有效率為72.5%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.958，P=0.015)。在治療12個月時，對照組完全反應1例，有效4例，無效15例，總有效率為25.0%；治療組完全反應5例，有效16例，無效19例，總有效率為52.5%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.106，P=0.043)。

2.3 治療組不良反應 發(fā)生腹痛、腹脹等胃腸道癥狀15例次；輕度肝功能損害4例次；輕度腎功能損害3例次；血壓升高3例次；輕度牙齦增生3例次；發(fā)熱、肌痛等類流感樣癥狀2例次；肢體肌肉纖顫2例次；帶狀皰疹病毒感染1例次?；颊呶匆蛏鲜霾涣挤磻顺雠R床試驗，耐受性良好。

3 討論

ITP是一種以外周血小板免疫性減少為主要特點的獲得性自身免疫性疾病，皮膚黏膜出血是其最常見的臨床表現(xiàn)，老年ITP 患者更易引起致命出血[3]，骨髓巨核細胞數(shù)正常或增多，脾臟無明顯增大，本病首選糖皮質(zhì)激素治療，其中20%～30%患者應用糖皮質(zhì)激素治療無效，有學者認為地塞米松、甲潑尼龍較強的松效果更好、起效更快[4]，但尚需進一步證實。應用利妥昔單抗、促血小板生成素等藥物治療復發(fā)/難治性ITP，雖然療效較好，但價格昂貴，在國內(nèi)短期難以普及，因此基于發(fā)病機制探索糖皮質(zhì)激素無效ITP的二線治療方案成為國內(nèi)外研究的熱點[5-7]。ITP患者體內(nèi)不但存在B細胞介導自身抗體的產(chǎn)生導致單核-巨噬細胞系統(tǒng)破壞血小板過多即體液免疫異常，而且還發(fā)現(xiàn)存在諸多細胞免疫異常，包括CD8+T細胞反應增強、Thl/Th2向Thl細胞極化、T17細胞比例增高、輔助性T細胞功能異常、調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量或功能缺陷以及樹突狀細胞功能異常等[8,9]。

本研究顯示，治療組在治療d 10時血小板計數(shù)明顯升高，在治療d 14時達到高峰后有短暫下降趨勢，在治療第1～5個月時仍維持在較高水平。在治療前和治療d 2時，對照組血小板計數(shù)與對照組差異無統(tǒng)計學意義。在治療4 d后，治療組血小板計數(shù)即明顯高于對照組，與筆者前期研究結果相似[10]。CsA是一種強效免疫抑制劑，通過選擇性地抑制CD4+T細胞活性，抑制CD8+T細胞的細胞毒效應等機制直接抑制細胞免疫反應，還能通過抑制CD4+T細胞的輔助功能抑制B細胞自身抗體的產(chǎn)生，間接抑制體液免疫反應。rhIL-11是一種由骨髓基質(zhì)細胞分泌的血小板生成刺激因子，能直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，調(diào)節(jié)骨髓祖細胞的分化和成熟，促進巨核細胞集落的形成，誘導巨核細胞生成血小板，從而提高外周血血小板的數(shù)量[11]。由于CsA起效較慢，故治療組血小板峰值較對照組提前可能主要得益于rhIL-11直接刺激血小板生成，停用rhIL-11后血小板計數(shù)短暫呈現(xiàn)降低趨勢，在治療第1～5個月時仍然維持在較高水平，得益于CsA發(fā)揮免疫抑制作用。血小板計數(shù)短期迅速升高能夠降低患者對輸注單采血小板的依賴性，降低致命性出血的風險和縮短出血的危險期，上述結果表明單用或聯(lián)合應用CsA治療糖皮質(zhì)激素無效ITP的臨床療效良好。rhIL-11聯(lián)合CsA的不良反應主要為胃腸道癥狀、肝腎損害、類流感樣癥狀、血壓升高、牙齦增生等，但患者未因上述不良反應退出臨床試驗。

本研究顯示rhIL-11聯(lián)合CsA治療糖皮質(zhì)激素無效ITP的不但近期療效良好，中遠期療效也較好，不良反應輕微，是一種有效的二線治療方案。

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(2014-04-12 收稿 2015-03-20 修回)

Clinical study of rhIL-11 and cyclosporin A on ITP unresponsive to corticosteroid

ZhuangWanchuan,JiangYajun,LiXiumei,etal

DepartmentofHematology,LianyungangSecondPeople′sHospital,Lianyungang222000,China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of recombinant human interleukin-11 (rhIL-11) and cyclosporine A (CsA) on primary immune thrombocytopenia (ITP) unresponsive to corticosteroid. Methods Sixty ITP patients unresponsive to corticosteroid were selected and divided into control group and treatment group. 40 patients in treatment group were treated with rhIL-11 and CsA, while 20 patients in control group accepted vincristine and intravenous immunoglobulin. Clinical efficacy and adverse reactions were observed respectively. Results The overall response rates in treatment group were 82.5%, 80.0%, 72.5% and 52.5% on 1st month, 3rd month, 5th month, 12th month after treatment respectively, which were higher than 55.0%, 50.0%, 40.0% and 25.0% in control group respectively (P<0.05). Side effects in both groups were mild and well tolerated. Conclusion RhIL-11 and CsA is effective and safety in the treatment of refractory ITP, and can be considered as an ideal second-line treatment.

Primary immune thrombocytopenia;Recombinant human interleukin-11; Cyclosporin A;Clinical efficacy;Adverse reaction

江蘇省連云港市衛(wèi)生局科研計劃項目(項目編號：1225)

222000 江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科(莊萬傳，江亞軍，李秀梅，朱貴華，何耀，柴星星) 230022 合肥 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科(夏瑞祥)

夏瑞祥,xrx2041@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.09.005