潘濤,郭金和,滕皋軍
·綜述General review·
經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)臨床研究進(jìn)展
潘濤,郭金和,滕皋軍
經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(RDN)是治療頑固性高血壓的新手段,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)還可治療交感神經(jīng)活性增高相關(guān)疾病,如代謝性疾病、心功能不全、心律失常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征和腎功能不全等。本文就RDN術(shù)臨床研究進(jìn)展作一綜述。
腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù);頑固性高血壓;交感神經(jīng)活性;臨床研究
早在20世紀(jì)20年代,由于缺乏有效藥物治療,交感神經(jīng)切除術(shù)已嘗試用于治療嚴(yán)重高血壓患者。Smithwich等[1]1955年報(bào)道采用內(nèi)臟交感神經(jīng)切除術(shù)治療1 506例頑固性高血壓患者,術(shù)后約50%患者血壓得以控制,5年生存率顯著提高,且病死率明顯降低;但由于術(shù)后常伴發(fā)直立性低血壓、腸道功能紊亂、性功能障礙及失禁等嚴(yán)重并發(fā)癥[2],這一技術(shù)未能廣泛應(yīng)用于臨床。Krum等[3]2009年首次報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(RDN)可有效治療頑固性高血壓,這一發(fā)現(xiàn)使RDN成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),RDN除表現(xiàn)出治療頑固性高血壓臨床效果,還可改善糖代謝異常[4]、控制心律失常[5]、減輕心力衰竭[6]、治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)[7]等。然而2014年一項(xiàng)大規(guī)模、前瞻性、假手術(shù)隨機(jī)對照研究表明,RDN與假手術(shù)相比,在降低診室收縮壓上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。這一結(jié)果令人震驚,引起人們重新審視RDN臨床療效?,F(xiàn)將RDN臨床研究進(jìn)展綜述如下。
腎交感神經(jīng)包括腎傳出神經(jīng)和腎傳入神經(jīng),主要聚集在腎動(dòng)脈外膜及其周圍,并呈網(wǎng)絡(luò)狀分布,從而控制血壓和腎功能[9]。Atherton等[10]研究表明,以腎動(dòng)脈管腔橫斷面中心為圓點(diǎn),管腔內(nèi)壁外2.0 mm范圍內(nèi)交感神經(jīng)占總數(shù)的90.5%,如此解剖結(jié)構(gòu)正處于射頻能量可達(dá)范圍,使RDN術(shù)實(shí)施成為可能。
腎傳出神經(jīng)起源于T8~L1脊髓中間外側(cè)柱,主要作用于腎小球出球小動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈、遠(yuǎn)近端腎小管、髓襻升支粗段以及球旁器[11];腎交感神經(jīng)激活時(shí),腎傳出神經(jīng)增加去甲腎上腺素(NE)釋放,主要包括3個(gè)作用:①作用于腎血管平滑肌上α1A受體,減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率(GFR)[12];②作用于腎小管基底膜上α1B受體,增加腎小管抗利尿作用[13];③作用于入球小動(dòng)脈旁顆粒細(xì)胞上β1受體,促進(jìn)腎素分泌,并在腎小管重吸收水鈉過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[14]。
與腎傳出神經(jīng)纖維在腎臟廣泛分布不同,腎傳入神經(jīng)纖維主要聚集在腎骨盆區(qū)域[15]。骨盆壓力是腎傳入神經(jīng)活性的重要影響因素,尿流率增加可提高其活性,進(jìn)而導(dǎo)致腎傳出神經(jīng)活性降低及尿鈉排泄增加[16]。當(dāng)各種刺激引起腎臟化學(xué)、機(jī)械感受器興奮時(shí),腎傳入神經(jīng)傳遞沖動(dòng)向腦干及下丘腦等多個(gè)部位投射,調(diào)節(jié)全身交感神經(jīng)興奮性,并影響受交感神經(jīng)支配之器官[17-18]。
基于上述機(jī)制,腎交感神經(jīng)長期興奮可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),增加循環(huán)容量,提高外周血管阻力,影響心臟收縮[19],激活心血管系統(tǒng)重構(gòu),最終導(dǎo)致高血壓[20]、代謝性疾?。?1]、心力衰竭[22]、OSAS[23]等疾病。
頑固性高血壓指高血壓患者在接受3種或以上降壓藥物(包括利尿劑)且劑量合理情況下,血壓仍不能控制在140/90 mmHg(伴有糖尿病及腎病患者130/80 mmHg)以下[24-25],腎交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用。一項(xiàng)針對頑固性高血壓進(jìn)行的RDN術(shù)Ⅰ期研究(Symplicity HTN-1)[3]首次報(bào)道RDN術(shù)臨床應(yīng)用,50例頑固性高血壓患者中45例接受RDN術(shù)治療,5例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)作為對照組,術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月隨訪時(shí)RDN術(shù)治療患者血壓分別平均降低14/10 mmHg、21/10 mmHg、22/11 mmHg、24/11 mmHg、27/17 mmHg,其中10例NE流溢率降低47%,表明RDN可降低腎交感神經(jīng)活性,而5例對照組患者血壓無明顯變化;接著該研究增加患者至153例,其中18例完成2年隨訪,結(jié)果顯示RDN降壓作用得到很好維持[26];進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn),RDN術(shù)后3年患者血壓平均降低32.0/ 14.4 mmHg,其中僅有1例因腎動(dòng)脈狹窄需要植入支架,3例患者在隨訪中死亡,但與RDN術(shù)無直接關(guān)系;研究結(jié)果表明,RDN術(shù)是一種可安全有效地治療頑固性高血壓的技術(shù)[27]。
隨后,Esler等[28]報(bào)道多中心、開放性、前瞻性Symplicity HTN-2研究,106例頑固性高血壓患者隨機(jī)分為RDN治療組(n=52)與對照組(n=54),術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)RDN治療組患者血壓平均降低32/ 12 mmHg,其中84%收縮壓下降幅度>10 mmHg,而對照組患者血壓無明顯變化,僅35%收縮壓下降幅度>10 mmHg;術(shù)后1年,RDN治療組患者收縮壓平均降低28.1 mmHg,對照組患者有51例于6個(gè)月后接受RDN術(shù)治療,收縮壓平均降低23.7 mmHg[29];術(shù)后3年,患者血壓平均降低33/14 mmHg;術(shù)中并發(fā)癥有血腫1例和單側(cè)腎動(dòng)脈穿孔1例,遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括急性腎衰竭2例(處理后痊愈)和死亡3例[30]。該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Symplicity HTN-1研究發(fā)現(xiàn),肯定了RDN術(shù)安全性及有效性。
緊隨Symplicity HTN-1和HTN-2研究,2011年美國多個(gè)臨床中心開展前瞻性單盲、隨機(jī)對照的Symplicity HTN-3研究[31],納入535例頑固性高血壓患者,以2∶1隨機(jī)分為RDN組和對照組,所有患者繼續(xù)服用降壓藥物,對照組接受腎動(dòng)脈造影但不作RDN,6個(gè)月隨訪時(shí)RDN組和對照組患者平均收縮壓分別下降14.13 mmHg和11.74 mmHg,雖然與術(shù)前相比均有顯著差異,但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測顯示,RDN組和對照組患者平均收縮壓分別下降6.75mmHg和4.79mmHg,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。該結(jié)果令人震驚,激起了巨大反響,讓近年熱衷于RDN術(shù)治療頑固性高血壓的介入醫(yī)師們大失所望,Symplicity HTN-4研究入組工作因而暫停。盡管Symplicity HTN-3是目前設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞DN術(shù)臨床研究,但還是存在一些缺陷:①入選535例患者分處88個(gè)臨床中心,介入醫(yī)師達(dá)111人,很多術(shù)者缺乏RDN手術(shù)經(jīng)驗(yàn),學(xué)習(xí)曲線會(huì)影響手術(shù)效果[32];②入選患者來自不同人種[33],其中1/4來自黑種人,而既往研究主要來自澳洲和歐洲高加索人,不同種族高血壓患者發(fā)病機(jī)制并不相同[34];③研究樣本量可能較小,不足以滿足有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的樣本數(shù)。
新近開展的RDN術(shù)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化階梯降壓治療(SSAHT)有效緩解頑固性高血壓(DENERHTN)研究[35],將106例頑固性高血壓患者以1∶1隨機(jī)分為RDN組(RDN結(jié)合SSAHT治療)和對照組(單純SSAHT治療),治療后隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)RDN組和對照組患者平均收縮壓分別下降15.8 mmHg、9.9 mmHg,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示RDN結(jié)合SSAHT治療具有更好的降壓效果,從而降低遠(yuǎn)期心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率。因此,不能因Symplicity HTN-3研究的陰性結(jié)果就全盤否定RDN技術(shù),應(yīng)開展更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究,以獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
2.1 頑固性高血壓伴代謝性疾病
代謝性疾病重要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗,其與交感神經(jīng)激活之間存在正反饋調(diào)節(jié),交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致胰島素抵抗,胰島素抵抗進(jìn)一步增加交感神經(jīng)活性[36]。Mahfoud等[4]2011年首次報(bào)道RDN術(shù)在降壓的同時(shí),也可改善患者糖代謝異常和胰島素抵抗,研究納入50例頑固性高血壓患者(其中20例伴有Ⅱ型糖尿?。?,37例接受RDN治療,13例繼續(xù)藥物治療(對照組),術(shù)后3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)RDN組患者除血壓平均降低32/12 mmHg,葡萄糖代謝也得到很好改善,空腹血糖由(118±3.4)mg/dl降至(108±3.8)mg/dl(P=0.039),胰島素濃度由(20.8± 3.0)μIU/ml降至(9.3±2.5)μIU/ml(P=0.006),C肽濃度由(5.3±0.6)ng/ml降至(3.0±0.9)ng/ml(P= 0.002),穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)由(6.0±0.9)ng/ml降至(2.4±0.8)ng/ml(P=0.001),口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)示2 h血糖水平下降27 mg/dl(P=0.012),糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度無明顯變化;而對照組患者血壓及上述代謝指標(biāo)均無明顯改變。HbA1c濃度在3個(gè)月隨訪時(shí)無明顯變化的可能原因,在于隨訪時(shí)間較短,體內(nèi)紅細(xì)胞未達(dá)到新的生存周期。有研究顯示RDN術(shù)后6個(gè)月,HbA1c濃度得到改善[7]。RDN術(shù)對交感神經(jīng)、血壓及葡萄糖代謝方面的作用,在Schlaich等[37]研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。
然而,最新的代謝綜合征RDN研究(DREAM)[38]結(jié)果與上述研究相反,發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)并不能改善代謝綜合征患者葡萄糖代謝:29例符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)患者納入研究,其中5例伴有2型糖尿病,RDN術(shù)后隨訪6個(gè)月和1年,空腹血糖由(7.2± 1.7)mmol/L分別變?yōu)椋?.4±2.6)mmol/L(P=0.34)、(7.0±1.3)mmol/L(P=0.34),胰島素濃度和HOMA-IR指數(shù)無明顯改變;盡管術(shù)后1年RDN組患者24 h動(dòng)態(tài)血壓平均下降了6/5 mmHg,但自我檢測血壓值與術(shù)前相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此不能排除白大褂效應(yīng)之干擾;為評估交感神經(jīng)活性,10例患者接受肌肉交感神經(jīng)活性(MSNA)檢測,26例接受心率變異性(HRV)檢測,結(jié)果均無明顯改變,表明RDN術(shù)并不能降低交感神經(jīng)活性。這一結(jié)果顛覆了研究者們對RDN術(shù)對代謝性疾病治療作用的認(rèn)識,造成差異的可能原因:①患者入選標(biāo)準(zhǔn)不同,DREAM研究納入患者的MSNA較高于其它研究[39-40];②RDN術(shù)操作并未充分消融腎交感神經(jīng)。目前關(guān)于RDN術(shù)能否改善代謝紊亂的研究報(bào)道較少,相關(guān)機(jī)制仍不明確,還需要開展更多基礎(chǔ)和臨床研究。
2.2 頑固性高血壓伴心律失常
高血壓是心房顫動(dòng)(房顫)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,交感神經(jīng)長期激活可增加房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率[41],而RDN術(shù)可減少陣發(fā)性或持續(xù)性房顫復(fù)發(fā)。Pokushalov等[5]研究觀察RDN術(shù)聯(lián)合肺靜脈隔離術(shù)(PVI)對頑固性高血壓伴陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的影響,27例患者隨機(jī)分為RDN聯(lián)合PVI治療組(n= 13)和單純PVI治療組(n=14),術(shù)后12個(gè)月隨訪顯示RDN聯(lián)合PVI組患者血壓明顯下降(P<0.001),單純PVI組血壓下降不明顯;RDN聯(lián)合PVI組患者治療成功率(無房顫復(fù)發(fā)或竇性維持)為69%,明顯高于單純PVI組29%(P=0.033),表明RDN術(shù)在降低頑固性高血壓伴房顫患者血壓的同時(shí),也可提高房顫控制率。這一結(jié)果在Pokushalov等[42]隨后的研究中得以證實(shí)。
除了減少房顫復(fù)發(fā)率外,RDN術(shù)還表現(xiàn)出減慢心率的作用。Ukena等[43]的研究納入46例頑固性高血壓患者,37例接受RDN治療,9例作為對照組,術(shù)后3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)RDN組患者除了血壓平均降低31/9 mmHg外,靜息心率也平均下降4次/min。這一結(jié)果在其后續(xù)更大樣本量研究中得以證實(shí)[44]。對慢性心力衰竭患者行RDN術(shù)治療,術(shù)后室性心動(dòng)過速癥狀明顯減輕,表明RDN術(shù)可用于治療心動(dòng)過速患者[45]。
2.3 頑固性高血壓伴左心室肥厚
交感神經(jīng)激活可增加NE流溢率,因而是促進(jìn)左心室肥厚的因素之一。Brandt等[46]首次證實(shí)RDN術(shù)在降壓的同時(shí),還能減輕患者左心室重量、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、改變心臟重構(gòu),研究納入64例頑固性高血壓伴左心室肥厚患者,46例接受RDN術(shù)治療,18例作為對照組,兩組患者在6個(gè)月隨訪中血肌酐、GFR、血清腦鈉肽水平變化無明顯差別,但RDN在降低患者血壓的同時(shí)還降低心臟室壁厚度、減輕左心室重量指數(shù)、提高左心室射血分?jǐn)?shù)、縮短等容舒張時(shí)間,表明RDN術(shù)對頑固性高血壓伴左心室肥厚患者改善預(yù)后和心臟重塑有很大幫助。Schlaich等[47]的研究也得到類似結(jié)果。
2.4 頑固性高血壓伴OSAS
頑固性高血壓常伴發(fā)OSAS,而OSAS可激活交感神經(jīng),從而引發(fā)心血管事件[23]。Witkowski等[7]報(bào)道對10例頑固性高血壓伴OSAS患者行RDN術(shù)治療,術(shù)后6個(gè)月患者血壓平均下降34/13 mmHg,呼吸暫停-低通氣指數(shù)(AHI)由16.3次/h下降至4.5次/h,OGTT示2h血糖水平、HbA1c濃度分別由7.0 mmol/L、6.1%下降至6.4 mmol/L、5.6%,但并未發(fā)現(xiàn)空腹血糖有明顯變化(可能是該研究中糖尿病患者較少);表明RDN術(shù)在降壓的同時(shí)也可降低AHI和HbA1c水平,降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
2.5 頑固性高血壓伴多囊卵巢綜合征
交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可影響卵巢功能,從而導(dǎo)致多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)生[48]。Schlaich等[37]報(bào)道對2例頑固性高血壓伴PCOS患者行RDN術(shù)治療,術(shù)后3個(gè)月患者體重?zé)o明顯改變,空腹血糖有所降低,胰島素敏感度增加17.5%,GFR、尿白蛋白排泄率均降低,反映全身交感神經(jīng)活性的MSNA和NE流溢率也有所降低,表明RDN術(shù)可通過降低交感神經(jīng)活性治療PCOS。但該研究僅有2例頑固性高血壓伴PCOS患者,尚需更大樣本量研究證實(shí)這一結(jié)論。
2.6 頑固性高血壓伴腎功能不全
頑固性高血壓與腎功能不全互為因果關(guān)系,長期交感神經(jīng)興奮性增加是腎功能不全病因之一,且明顯增加心血管病病死率[49-50]。Mahfoud等[51]2012年報(bào)道RDN術(shù)對頑固性高血壓患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)及腎功能的影響,納入100例排除基礎(chǔ)腎臟疾病的頑固性高血壓患者,88例接受RDN術(shù)治療,12例作為對照組,RDN術(shù)后3、6個(gè)月患者血壓分別平均下降22.7/7.7 mmHg、26.6/9.7 mmHg,平均腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(RRI)由0.691分別下降至0.674(P=0.037)、0.670(P=0.017),平均胱抑素C(cystatin C)、GFR及尿白蛋白均無明顯變化,但微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患者數(shù)量均有所減少,而對照組患者上述指標(biāo)無顯著改變;表明RDN術(shù)可降低血壓,降低RRI,從而積極改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎功能。Hering等[52]研究納入15例頑固性高血壓伴3~4期慢性腎功能不全患者,平均GFR為31 ml/min-1·1.73 m2,RDN術(shù)后1、3、6、12個(gè)月平均診室血壓分別下降34/14 mmHg、25/11 mmHg、32/15 mmHg、33/19 mmHg,夜間動(dòng)態(tài)血壓也顯著下降;提示RDN術(shù)可在短期內(nèi)安全有效地治療頑固性高血壓伴慢性腎功能不全患者。
2.7 心力衰竭
腎交感神經(jīng)活性增加可降低心房鈉尿肽尿鈉排泄作用,是心力衰竭重要病因之一[22]。降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,保持持續(xù)健康(REACH)研究[53]納入7例慢性收縮性心力衰竭患者,平均血壓為112/65 mmHg,RDN術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)平均血壓降低7.1/0.6 mmHg,血肌酐、血清尿素氮水平分別下降5.7 μmol/L、1.0 mmol/L,所有患者癥狀得到明顯改善,6 min步行距離也均有所提高,平均增加27.1 m;表明RDN術(shù)可減輕心力衰竭患者癥狀,提高運(yùn)動(dòng)耐受力,改善生活質(zhì)量。
雖然大量研究表明RDN術(shù)可顯著降低頑固性高血壓患者血壓,但大規(guī)模隨機(jī)、前瞻性、假手術(shù)對照的Symplicity HTN-3研究并未達(dá)到預(yù)期結(jié)果,需要從以下幾方面重新審視這一新技術(shù):①RDN術(shù)有效性。Symplicity HTN-3研究發(fā)現(xiàn),與假手術(shù)相比,RDN術(shù)并不能顯著降低患者血壓,而Symplicity HTN-1、HTN-2研究中也有部分患者血壓無明顯變化;目前可能的解釋是腎交感神經(jīng)不參與部分頑固性高血壓患者發(fā)病,或腎交感神經(jīng)消融不完全,但尚無明確證據(jù),需要開展更多研究來支持這一解釋。②RDN術(shù)安全性。RDN術(shù)并發(fā)癥主要包括術(shù)中并發(fā)癥如血腫、動(dòng)靜脈瘺、動(dòng)脈穿孔等,遠(yuǎn)期并發(fā)癥如腎狹窄、腎功能不全、死亡等,如何更好地改進(jìn)這一技術(shù)或研發(fā)新型設(shè)備以減少RDN術(shù)并發(fā)癥發(fā)生,有待進(jìn)一步探索。③RDN術(shù)推廣性。雖然研究提示RDN術(shù)還可用于治療其它因交感神經(jīng)活性增強(qiáng)所致疾病,但現(xiàn)有研究均基于伴發(fā)頑固性高血壓,不能消除頑固性高血壓對這些疾病的影響,因此探討RDN術(shù)是否對不伴有頑固性高血壓的交感神經(jīng)激活相關(guān)疾病仍有治療作用,是未來研究熱點(diǎn)。
RDN術(shù)作為一種新技術(shù)尚存不足,但不應(yīng)以某一陰性研究結(jié)果就全盤否定既往研究結(jié)果,甚至否認(rèn)這一技術(shù),而是需要更多更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究作進(jìn)一步探索,以獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。從現(xiàn)有資料看,RDN術(shù)仍具有廣闊前景,期望通過正確合理的臨床應(yīng)用,使更多患者從中獲益。
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Clinical research progress in percutaneous catheter ablation of renal sympathetic nerve
PAN Tao, GUO Jin-he,TENG Gao-jun.Department of Interventional Radiology&Vascular Surgery,Affiliated Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing,Jiangsu Province 210009,China
GUO Jin-he,E-mail:jinheguo@sina.com
Transcatheter renal sympathetic denervation with radiofrequency ablation has become a new treatment for refractory hypertension.Recent studies have showed that renal sympathetic denervation can also treat the diseases that are related to increased sympathetic nerve activity,such as metabolic diseases,cardiac disfunction,arrhythmia,obstructive sleep apnea syndrome,polycystic ovary syndrome,renal failure,etc.This paper aims to make a general review on the recent clinical research progress about renal sympathetic denervation with radiofrequency ablation.(J Intervent Radiol,2015,24:1113-1118)
radiofrequency ablation of renal sympathetic nerve;refractory hypertension;sympathetic nerve activity;clinical research
R544.1
A
1008-794X(2015)-12-1113-06
2015-07-27)
(本文編輯:邊佶)
10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.022
國家自然科學(xué)基金(81471762)、財(cái)政部工信部成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目(財(cái)2012-258)
210009南京東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科(潘濤、郭金和、滕皋軍);東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院(潘濤)
郭金和E-mail:jinheguo@sina.com