腸道微生物與人體健康綜述

顏曉慶 陳宏運(yùn) 吳彬彬 劉春花 梁 巖

(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院食品安全及環(huán)境技術(shù)研究室 深圳 518055)

腸道微生物與人體健康綜述

顏曉慶 陳宏運(yùn) 吳彬彬 劉春花 梁 巖

(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院食品安全及環(huán)境技術(shù)研究室 深圳 518055)

人體腸道中含有大量的微生物。研究表明，腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)在人體的許多生理功能上發(fā)揮重要作用，如機(jī)體物質(zhì)代謝、能量吸收、胃腸道功能的完善及免疫功能的調(diào)節(jié)等。人體的許多慢性疾病，比如肥胖癥、與肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)、炎癥性腸病、抑郁癥等都與胃腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)失衡有關(guān)。腸道微生物與人體相互作用關(guān)系的研究對(duì)許多慢性病的預(yù)防和治療，以及保持人體健康具有一定的指導(dǎo)意義。

腸道微生物；肥胖；腸道移植；植物發(fā)酵液

1 引 言

所有的哺乳動(dòng)物，包括人類，都適應(yīng)生活在一個(gè)充滿微生物的環(huán)境中。巴斯德曾推測(cè)，微生物對(duì)于正常的人類生活是必不可少的[1]。與人類共生的微生物數(shù)量龐大，主要分布在人體皮膚、口腔和胃腸道中。其中，腸道是這個(gè)復(fù)雜微生物群區(qū)系的“大本營(yíng)”。人類內(nèi)源性的腸道微生物是提供營(yíng)養(yǎng)、調(diào)控上皮細(xì)胞生長(zhǎng)以及指示內(nèi)在免疫力必須的“器官”，從根本上影響著人體健康和疾病[2]。本文綜合陳述了人體與腸道微生物之間相互作用關(guān)系的研究基礎(chǔ)，指出了腸道微生物在人體中所發(fā)揮的重要作用。

2 腸道微生物及其與人體健康的關(guān)系

人類基因組中約含有 23000 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，而人體腸道微生物基因組中約有 300 萬(wàn)個(gè)，是人類基因組編碼基因數(shù)的 100 多倍[3,4]。人體腸道中含有多達(dá) 1013～1014個(gè)、共 15000～36000種微生物，總重量達(dá) 1.5 kg，占人糞尿中約 50%的生物量[5]。其中，最主要的微生物群組包含革蘭氏陰性菌中的擬桿菌門和變形菌門以及革蘭氏陽(yáng)性菌中的放線菌門和厚壁菌門[2]。作為一個(gè)特殊而且必須的人體“器官”，腸道微生物在人體內(nèi)發(fā)揮了重大的作用。大量的研究數(shù)據(jù)表明，腸道微生物在宿主的藥物代謝與毒性、能量代謝、免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟和術(shù)后恢復(fù)等方面發(fā)揮了重要作用[6,7]。它們可以幫助機(jī)體消化食物[8]、代謝藥物及外源復(fù)合物、合成維生素、抑制病原體的侵襲[9]，影響免疫系統(tǒng)發(fā)育和大腦活動(dòng)[10]，甚至調(diào)控宿主的情緒行為，影響自閉癥的病理[11]。

腸道微生物的組成受到很多因素的影響。Claesson 等[12]的研究結(jié)果表明，老年人和年輕人體內(nèi)的腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)是不同的，隨著年齡的增長(zhǎng)，益生菌(如雙歧桿菌)的數(shù)量和種類都會(huì)減少，而一些病原菌的數(shù)量則會(huì)明顯增多。Fan 等[13]認(rèn)為生活習(xí)慣的不同也會(huì)引起腸道微生物結(jié)構(gòu)的差異。Kish 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的懸浮顆粒會(huì)誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)并改變腸道微生物的組成及引起腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的變化。Choi等[15]的研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)會(huì)減弱環(huán)境污染物多氯聯(lián)苯對(duì)人體腸道微生物帶來的影響。由此可見，不同人的腸道微生物的組成不同，而同一個(gè)人體內(nèi)的腸道微生物的組成在不同時(shí)期也會(huì)不同。隨著分子生物學(xué)及高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人體腸道內(nèi)的多種微生物得到成功鑒定，其中包括益生菌及各種病原菌。正常人體的腸道微生物處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中，即雖然有各種病原菌存在，但是其他微生物可以抑制病原微生物的代謝活動(dòng)，使宿主維持健康狀態(tài)。然而，一旦腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)失衡，宿主將會(huì)表現(xiàn)出一系列病癥。

腸道微生物與人體的物質(zhì)和能量代謝有著密切的關(guān)系。腸道是人體最大的消化器官，很大一部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都是在腸道中被消化吸收的，而腸道內(nèi)的微生物對(duì)這一生理過程起著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，在盲腸和上行結(jié)腸中，多糖的水解和碳水化合物的發(fā)酵使得其中的微生物數(shù)量快速增長(zhǎng)；在橫結(jié)腸和下行結(jié)腸中，微生物的生長(zhǎng)放緩，氨基酸逐漸發(fā)酵[16]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的酶可以將二糖(蔗糖、乳糖、麥芽糖)和淀粉水解成單糖，但是對(duì)其他的多糖只有很有限的水解能力[17]。因此，每天都有大量未消化的植物多糖(纖維素、木聚糖和果膠)和部分消化的淀粉達(dá)到遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的微生物群落。腸道微生物基因組中含有許多編碼各種碳水化合物活性酶(Carbohydrate-Active Enzymes)的基因，如糖苷水解酶、碳水化合物酯酶、糖基轉(zhuǎn)移酶和多糖裂解酶等，它們可以幫助宿主水解消化復(fù)雜的糖類，因此宿主不再需要進(jìn)化出能夠降解飲食中各種多糖所需的復(fù)雜酶系統(tǒng)[18]。

關(guān)于腸道微生物與人體氨基酸代謝的研究還比較少。有研究指出，有益微生物，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等可利用氨基酸產(chǎn)生各種具有生物活性的化合物。膳食中的蛋白質(zhì)和多肽可被蛋白酶和肽酶水解成氨基酸，而腸道中的微生物可以通過不同的代謝酶產(chǎn)生的生物活性代謝物輔助哺乳動(dòng)物腸道進(jìn)行氨基酸代謝；并且當(dāng)這些微生物酶與氨基酸運(yùn)輸系統(tǒng)結(jié)合時(shí)，可將膳食化合物的微生物代謝與腸道粘膜信號(hào)連接起來[17]。代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)了來自于人體微生物的一些代謝物和小的化合物，并將源于腸道微生物中的生物活性分子分離出來，研究表明這些活性成分可作為抗炎和抑制腫瘤壞死因子的化合物[19]。

肥胖和糖尿病已成為影響當(dāng)今人類健康的兩大代謝疾病，故對(duì)脂肪代謝與腸道微生物之間的關(guān)系研究具有現(xiàn)實(shí)意義，且也已取得較多研究成果。盡管肥胖的根本原因是能量的過多攝入，但是目前大量的研究結(jié)果表明，腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的改變可能是影響能量不平衡的另一個(gè)重要原因。在肥胖患者中，擬桿菌門和厚壁菌門的微生物豐度發(fā)生了明顯變化：擬桿菌門微生物數(shù)量下降了50%，而厚壁菌門微生物數(shù)量則明顯上升[20]。上海交通大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙立平教授在國(guó)內(nèi)著名報(bào)刊雜志上發(fā)表多篇文章論述腸道微生物跟肥胖的關(guān)系，指出人類肥胖的根源在于體內(nèi)的一些不良細(xì)菌控制了人體的能量代謝，并引發(fā)炎癥。

美國(guó)華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)中心主任杰弗里-戈登的課題組在腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和胃腸道發(fā)育方面的研究為國(guó)際知名。他們把肥和瘦兩組小鼠腸道內(nèi)的微生物群落分別移植到腸道內(nèi)沒有微生物的小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，被移植肥胖小鼠體內(nèi)微生物群落的小鼠比那些被移植入瘦小鼠體內(nèi)微生物群落的小鼠長(zhǎng)出了更多的脂肪。同時(shí)，他們也研究利用腸道移植來防治疾病的技術(shù)。因感染難辨梭桿菌而引起嚴(yán)重腹瀉的病人，在用抗生素治療無(wú)效后，接受了來自健康人糞便的腸道微生物的移植，病人重新恢復(fù)了正常的腸道微生物群落結(jié)構(gòu)后癥狀得以恢復(fù)。這種腸道移植技術(shù)不僅避免了由抗生素的使用給腸道內(nèi)有益菌帶來的傷害而影響健康，同時(shí)移植入體內(nèi)的正常微生物群落結(jié)構(gòu)還可以調(diào)控機(jī)體的其他生理機(jī)能。Collins 等[21]用膽大小鼠的腸道細(xì)菌取代焦慮小鼠的腸道菌的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，焦慮小鼠的社交能力變強(qiáng)，不再焦慮，表明腸道微生物可以調(diào)節(jié)大腦行為的改變。可見，大多數(shù)微生物與宿主之間的相互作用是有益宿主健康的，只有當(dāng)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)失衡后，才會(huì)對(duì)宿主的健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

許多病癥和其他因素均能夠引起腸道微生物群落結(jié)構(gòu)失調(diào)，使腸道微生物在種類、數(shù)量、比例、定位和生物學(xué)特性上發(fā)生變化，從而引發(fā)疾病或加重病情。例如：慢性萎縮性胃炎患者體內(nèi)胃酸缺乏導(dǎo)致胃及小腸上段小腸細(xì)菌過度增殖，進(jìn)一步影響脂肪酸和脂溶性維生素的吸收，使病情加重；慢性腹瀉患者體內(nèi)的類桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌的數(shù)量顯著減少，而具有潛在致病性的梭菌、酵母菌數(shù)量增多，導(dǎo)致腸道脂肪酸代謝紊亂和膽鹽代謝障礙，進(jìn)一步加重腹瀉；抗生素的使用使腸道內(nèi)對(duì)藥物敏感的正常微生物受到不同程度的抑制，而對(duì)藥物不敏感的耐藥葡萄球菌等會(huì)趁機(jī)大量繁殖，引起二重感染；大腸癌患者腸道中類桿菌、梭菌和梭桿菌等較常人高；雙歧桿菌的數(shù)量對(duì)壽命的長(zhǎng)短及疾病的抵抗具有很大影響，保持與增加雙歧桿菌的數(shù)量具有抗衰老、抗癌、保持身體健康和延長(zhǎng)壽命的作用[22]。

其他一些慢性疾病也與腸道微生物的失衡有關(guān)。有研究表明人體腸道易激綜合癥(Irritable Bowel Syndrome，IBS)的發(fā)生可能由腸道微生物的失衡而引起。與正常人相比，IBS 病人的腸道微生物中擬桿菌和乳酸桿菌有較大的差異，而擬球梭菌差異較小，但腸道微生物總量并沒有明顯的差異[23]。此外，結(jié)腸直腸癌的發(fā)生也與腸道微生物相關(guān)。Kostic 等[24]發(fā)現(xiàn)梭菌屬的細(xì)菌與結(jié)腸直腸癌的發(fā)生具有潛在的關(guān)系。通過熒光原位雜交技術(shù)分析表明結(jié)腸直腸癌細(xì)胞比對(duì)照樣品中有更多的梭菌屬的細(xì)菌。Larsent 等[25]利用 16S rRNA焦磷酸測(cè)序技術(shù)證明：與對(duì)照組相比，Π 型糖尿病人體內(nèi)厚壁菌門的細(xì)菌特別是梭狀芽胞桿菌在群體中的比例有所下降，而擬桿菌門和乙型變形菌綱的細(xì)菌相對(duì)增多。可見，對(duì)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)控制對(duì)于慢性腸道疾病有潛在的治療價(jià)值[26]。

3 飲食與腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的關(guān)系

影響人體腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的因素有很多，而對(duì)健康的人來說，飲食是影響腸道微生物群落結(jié)構(gòu)最主要的一個(gè)因素。相關(guān)研究結(jié)果表明：經(jīng)常攝入富含碳水化合物、蛋白質(zhì)的食物以及水果蔬菜等的人體內(nèi)含有更高豐度的厚壁菌門和擬桿菌門類的微生物[27]；來自谷物類食品中的膳食纖維可以影響腸道內(nèi)微生物的代謝并影響腸道健康[28]；甚至攝入不同品種的大米都會(huì)對(duì)腸道微生物及過敏反應(yīng)帶來影響[29]。目前，大眾普遍使用的可以調(diào)理腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的物質(zhì)主要有兩大類：益生菌和益生元。益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱。腸道內(nèi)主要的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌，它們可以抑制病原微生物對(duì)胃腸道粘膜的粘附，維護(hù)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的平衡并完善胃腸道粘膜的完整性和屏障功能[30]。益生菌可以減輕肥胖并發(fā)癥從而減輕肥胖癥患者的身體負(fù)擔(dān)[31]。發(fā)酵的牛奶中的益生菌還可以改善腸道微生物結(jié)構(gòu)從而影響人的大腦活動(dòng)[32]。此外，位于希羅納的加泰羅尼亞食品與農(nóng)業(yè)研究所將分離自嬰兒糞便的益生菌添加到香腸中制作成“便便香腸”，他們認(rèn)為這種香腸具有保健功能，但是尚未有明確的研究結(jié)果。益生元?jiǎng)t是一類膳食補(bǔ)充劑，它可以促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生及腸道益生菌，特別是乳酸菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)[33]。研究結(jié)果表明，人體攝入益生元(如低聚果糖等)后會(huì)增加飽腹感，減少胃饑餓素的分泌及熱量攝取，降低血糖和胰島素的濃度，從而也可以減輕肥胖癥患者的體重并減緩肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)[34]。

目前，針對(duì)人體腸道健康而開發(fā)的保健產(chǎn)品越來越多。植物發(fā)酵液便是其中一種天然的人體腸道保健食品。植物發(fā)酵液，俗稱“酵素”，是盛行于臺(tái)灣、日本等地的一種傳統(tǒng)發(fā)酵食品。它是由多種新鮮的蔬菜、水果和藥食同源中藥等植物原料經(jīng)榨汁或萃取工藝后，再經(jīng)過益生菌發(fā)酵而產(chǎn)生含有豐富的生物酶、益生菌、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、多種有機(jī)酸和多糖等營(yíng)養(yǎng)成分的混合液[35]。通過發(fā)酵，原材料的貨架期、風(fēng)味、質(zhì)地都大幅提高，同時(shí)去除不良成分，增加對(duì)人體有益成分[36]，具有抗氧化、抗疲勞、抗癌、調(diào)理腸胃等多種功效[37-39]。筆者所在課題組近期的研究結(jié)果表明，酵素通過對(duì)人體內(nèi)腸道微生物結(jié)構(gòu)的改變，不僅可以減輕肥胖癥患者的體重，具有較好的減肥功效，而且還可以緩解因腸道微生物群落結(jié)構(gòu)失衡而引起的炎癥性胃腸道疾病(此部分研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。

4 小結(jié)與展望

人體腸道中含有大量的微生物，而這些腸道微生物與許多慢性疾病以及代謝綜合癥等的發(fā)生有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。因此，進(jìn)行腸道微生物的研究對(duì)于肥胖癥的了解和干預(yù)，及其他慢性病的防治起著至關(guān)重要的作用。通過干涉和調(diào)整腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性病的預(yù)防甚至對(duì)某些疾病的治療已經(jīng)受到廣泛關(guān)注。

雖然目前對(duì)腸道微生物的研究不斷深入，對(duì)其了解也越來越多，但是有一個(gè)基本的問題目前還無(wú)法回答，即絕大多數(shù)情況下，宿主所表現(xiàn)出的特征與腸道微生物群落結(jié)構(gòu)改變之間的關(guān)系是怎樣的，到底哪個(gè)是因哪個(gè)是果，或者二者互為因果？如肥胖病人體內(nèi)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)與正常人相比有較大差異，是由于肥胖導(dǎo)致了腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的改變，還是由于腸道微生物群落結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致了肥胖？要確定這種因果關(guān)系必須清楚腸道菌群中各種菌的功能，以及腸道菌群中菌與菌之間和菌與宿主之間的相互作用。由于受到現(xiàn)階段研究方法的限制，這些目標(biāo)還很難實(shí)現(xiàn)。對(duì)于腸道微生物的研究，目前主要有常規(guī)的微生物學(xué)方法和宏基因組這兩種研究方法[40]。前者主要是利用傳統(tǒng)的微生物分離培養(yǎng)技術(shù)，對(duì)腸道內(nèi)的微生物進(jìn)行分離培養(yǎng)，可深入研究它們的功能[41-43]，但是該方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且只能分離得到少部分的微生物；后者是利用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)整個(gè)腸道環(huán)境中所有微生物的 DNA 進(jìn)行測(cè)序，通過測(cè)序結(jié)果對(duì)腸道內(nèi)包含的微生物組成進(jìn)行分析，或通過全基因組測(cè)序來分析整體的基因組成[44]，該方法通量高，但是無(wú)法獲得目標(biāo)微生物，難以深入研究目標(biāo)微生物的功能。此外，腸道微生物在不同個(gè)體間的差異很大，如何識(shí)別健康個(gè)體穩(wěn)定腸道微生物組的核心特征；對(duì)于肥胖及相關(guān)疾病來說，腸道微生物的哪些組成及功能改變是與肥胖和相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)；以及腸道微生物群落結(jié)構(gòu)失衡后如何恢復(fù)平衡等問題尚未得到解答?；谀c道菌群的高度復(fù)雜性和多樣性，加之人們對(duì)于腸道微生物的相互依存關(guān)系知之甚少，使得對(duì)腸道微生物的干預(yù)具有非常大的盲目性。因此通過腸道微生物調(diào)節(jié)人體健康仍充滿巨大挑戰(zhàn)。

未來對(duì)腸道微生物的研究會(huì)更加深入，將針對(duì)不同特征的人群進(jìn)行比較研究，如針對(duì)幼兒、成年人、老年人和代表性病癥病人等研究特征人群間的差異，尋找與人體健康和疾病相關(guān)的生物標(biāo)識(shí)物。人體中各種腸道微生物之間，以及它們與宿主的相互作用的研究也將更加細(xì)致，從而有助于深入了解各種微生物在人體中所發(fā)揮的作用。另外隨著高通量測(cè)序技術(shù)和微生物學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，腸道微生物研究中的瓶頸也將逐漸被打破。這些研究必將增強(qiáng)人們對(duì)腸道微生物的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，從而促進(jìn)醫(yī)學(xué)、食品等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，為人體健康做出貢獻(xiàn)。

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The Review of Gut Microbiota and Human Health

YAN Xiaoqing CHEN Hongyun WU Binbin LIU Chunhua LIANG Yan

(Laboratory for Food Safety and Environmental Technology,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences,Shenzhen518055,China)

The human gut is densely populated by the gut microbiota. There are accumulating evidences indicating that the gut microbiota plays a significant role in the function of the body, which including the metabolism and energy absorption, the development in the function of gastrointestinal, the modulation of immune system and so on. Many chronic diseases, such as obesity, obesity-associated inflammation, inflammatory bowel disease and depression, are related to gut microbiota dysbiosis. The research of the interaction between intestinal bacteria and human body is instructive to the prevention or treatment of many chronic diseases and maintaining health.

gut micobiota; obesity; intestinal transplantation; plant fermentation extract

Q 939.93

A

2015-03-02

：2015-05-06

顏曉慶，碩士，研究助理，研究方向?yàn)槲⑸飳W(xué)；陳宏運(yùn)，碩士，助理工程師，研究方向?yàn)槭称放c微生物發(fā)酵工程；吳彬彬，碩士，研究助理，研究方向?yàn)樯锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)；劉春花，碩士，研究助理，研究方向?yàn)榛钚晕镔|(zhì)的分離提?。涣簬r(通訊作者)，研究員，研究方向?yàn)槲⑸飳W(xué)，E-mail：yan.liang@siat.ac.cn。