胸腺五肽輔助治療肺癌對(duì)免疫功能影響及其療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李怡斯敖舒婷金 言

1(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

胸腺五肽輔助治療肺癌對(duì)免疫功能影響及其療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李怡斯1,2敖舒婷2金 言1

1(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

為了系統(tǒng)地評(píng)價(jià)胸腺五肽作為輔助藥物治療各種肺癌的療效及其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，利用電子檢索收集有關(guān)胸腺五肽聯(lián)合放療或化療方案治療肺癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。最終共納入文獻(xiàn) 9 篇，總樣本量 784 例。Meta 分析結(jié)果表明，胸腺五肽作為輔助藥物治療各種肺癌提高總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.44, 95%CI(0.99, 2.10),P＝0.06＞0.05]。在對(duì)免疫功能的影響方面，胸腺五肽的使用顯著增高外周血中的 CD3+細(xì)胞水平[OR＝5.88, 95% CI(2.34, 9.42),P＝0.001]，CD4+細(xì)胞水平也顯著上升[OR＝8.32, 95%CI(5.22, 11.42),P＜0.00001]，CD4+/CD8+比值也有明顯的提高[OR＝ 0.38, 95% CI(0.18, 0.59),P＝ 0.0002]，但 CD8+細(xì)胞水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝－3.12, 95% CI (－9.02, 2.79),P＞0.05]?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究在一定程度上反映了在輔助治療肺癌方面，胸腺五肽能顯著提高外周血中的 CD3+細(xì)胞水平、CD4+細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值。而對(duì)于治療的有效率、CD8+細(xì)胞水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胸腺五肽；肺癌；免疫功能；療效；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1 引 言

世界衛(wèi)生組織 2014 年公布的數(shù)據(jù)表明，癌癥是全世界死亡的主要原因之一，而肺癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)超過(guò)其他癌癥居于第一位，嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康[1]。由于多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，往往不適宜手術(shù)，化療和治療成為主要治療手段。而無(wú)論使用何種治療手段，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，正常的細(xì)胞也會(huì)受到損傷，從而引起一系列的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制和脫發(fā)等。其中，骨髓抑制會(huì)減少免疫細(xì)胞的數(shù)量及活性，從而使機(jī)體免疫功能下降，不但使患者更容易受到嚴(yán)重感染，更減弱了免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的監(jiān)控作用。此外，惡性腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程本身也能引起免疫系統(tǒng)的功能減弱，使免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制能力進(jìn)一步下降，腫瘤的生長(zhǎng)更難控制。因此，在惡性腫瘤的治療中或治療后，如何保護(hù)和重建機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高免疫功能是十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。

胸腺肽是胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的具有生物學(xué)活性的多種肽類(lèi)的總稱(chēng)。目前常用的胸腺肽主要有以下幾種：胸腺素 α1(Tα1)、胸腺生成素(TP)、胸腺體液因子(THF)和血清胸腺因子(FTS)[2]。其中，TP 是從人胸腺組織中分離出的含 49 個(gè)氨基酸的多肽，而胸腺五肽(TP5)是 TP的 32～36 位殘基片段，殘基順序?yàn)?Arg-Lys-Asp-Val-Tyr，仍具有與 TP 相同的活性。胸腺五肽具有雙向調(diào)節(jié)的作用，免疫功能受損或受到抑制時(shí)能增強(qiáng)免疫作用，免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)時(shí)能下調(diào)免疫強(qiáng)度從而使機(jī)體水平趨向正常，因此成為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑[3-6]。胸腺五肽以尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)作為輔助化療的藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，并有臨床試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)其有效性。但其作為化療藥物的輔助藥物治療肺癌尚缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)其臨床療效無(wú)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，從而導(dǎo)致其有效性得不到保證。本研究以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，根據(jù)從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索到的有關(guān)胸腺五肽的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)其作為輔助藥物治療各種肺癌時(shí)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響和治療效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 檢索策略

中文文獻(xiàn)在中國(guó)知網(wǎng)檢索，以“胸腺五肽 AND 肺癌 AND (臨床研究 OR 療效觀(guān)察 OR臨床觀(guān)察 OR 療效分析 OR 療效評(píng)價(jià) OR 免疫功能)”檢索。英文文獻(xiàn)在 Google Scholar 以“Thymopentin AND lung cancer”檢索。篩選獲取文獻(xiàn)后對(duì)所選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 研究類(lèi)型

納入研究均為公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚不考慮是否采用盲法。

2.2.2 研究對(duì)象

經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌的患者。

2.2.3 干預(yù)措施

對(duì)照組給予臨床常規(guī)放療或化療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予胸腺五肽輔助治療。

2.2.4 結(jié)局指標(biāo)

(1)總有效率(CR+PR)

按照 1979 年世界衛(wèi)生組織(World HealthOrganization)制訂的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際聯(lián)盟癌癥標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(NC)、進(jìn)展(PD)四種。

(2)比較治療后外周血 T 細(xì)胞亞群：CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞數(shù)及 CD4＋/CD8＋比值。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)符合排除標(biāo)準(zhǔn)任意一條均認(rèn)為該研究不應(yīng)被納入：(1)不滿(mǎn)足納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比除使用胸腺五肽外還使用其他藥物。

2.4 資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立用統(tǒng)一的表格對(duì)每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧通過(guò)討論解決。提取的信息包括作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、確診肺癌類(lèi)型、治療措施、給藥方案、治療時(shí)間、總有效率，外周血中 CD3＋細(xì)胞水平、CD4＋細(xì)胞水平、CD8＋細(xì)胞水平、CD4＋/CD8＋比值。

2.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：(1)是否采用隨機(jī)分配方法；(2)是否實(shí)施分配方案隱藏；(3)是否使用盲法；(4)是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(5)是否有失訪(fǎng)或退出；(6)是否有其他偏倚來(lái)源。納入的 9 項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中兩項(xiàng)闡明了具體的隨機(jī)方法，但均未提及分配隱藏、是否使用盲法以及其他偏倚來(lái)源(見(jiàn)圖 1)。

2.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究應(yīng)用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，資料采用比值比(OR)及其 95%CI 為分析統(tǒng)計(jì)量。首先使用I2定量分析異質(zhì)性大小，當(dāng)P＞0.05，I2＜50% 時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性較小，利用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P＜0.05，I2＞50% 時(shí)，各研究間存在異質(zhì)性，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，如設(shè)計(jì)方案、測(cè)量方法、用藥劑量、用藥方法等因素是否相同，若經(jīng)過(guò)分析處理后未找到導(dǎo)致異質(zhì)性的原因或?qū)е庐愘|(zhì)性的因素不可消除時(shí)，則可采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

圖 1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig. 1 Quality assessment of studies

3 結(jié) 果

3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索式結(jié)合計(jì)算機(jī)以及人工檢索檢出相關(guān)文獻(xiàn) 258 篇，剔重后得到 248 篇。隨后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)、閱讀文題和摘要、及進(jìn)一步閱讀全文后納入相應(yīng)文獻(xiàn) 9 篇。在隨后的二次檢索中未納入新增文獻(xiàn)，最終納入 9 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

3.2 納入研究的一般情況

文獻(xiàn)的篩選結(jié)果及結(jié)局指標(biāo)如表 1 和表 2 所示，共納入文獻(xiàn) 9 篇[7-15]，病例數(shù)總共 784 例。其中，實(shí)驗(yàn)組 389 例，對(duì)照組 395 例。結(jié)局指標(biāo)包括總有效率(完全緩解+部分緩解)和治療后外周血 T 細(xì)胞亞群(CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞數(shù)及CD4＋/CD8＋比值)。

表 1 納入文獻(xiàn)基本情況Table 1 Basic information of included studies

表 2 結(jié)局指標(biāo)基本情況Table 2 Basic information of outcomes

3.3 Meta 分析結(jié)果

3.3.1 總有效率

總有效率是病人用藥后完全緩解率與部分緩解率的總和，是判斷藥物是否有效的重要指標(biāo)。本研究納入的文獻(xiàn)中有 3 個(gè)研究報(bào)告了患者的總有效率，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有異質(zhì)性(x2＝1.27,P＞ 0.05,I2＝0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta 分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.44, 95%CI(0.99, 2.10),P＝0.06＞0.05]，結(jié)果見(jiàn)圖 2。

3.3.2 CD3＋水平

CD3＋代表總 T 細(xì)胞，在免疫抗腫瘤中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。本研究納入的文獻(xiàn)中 8 個(gè)研究報(bào)告了患者的 CD3＋水平，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性(x2＝193.19,P＜0.00001,I2＝96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta 分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝5.88, 95% CI(2.34, 9.42),P＝0.001]，實(shí)驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖 3。3.3.3 CD4＋水平

CD4＋代表輔助性 T 細(xì)胞，促進(jìn)其他 T 細(xì)胞亞群的成熟和 B 細(xì)胞分泌抗體。本研究納入的文獻(xiàn)中 8 個(gè)研究報(bào)告了患者的 CD4＋水平，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性(x2＝185.78,P＜0.00001,I2＝96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta 分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝8.32, 95%CI(5.22, 11.42),P＜0.00001]，實(shí)驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖 4。

圖 2 總有效率結(jié)果Fig. 2 Outcome of curative effect

圖 3 CD3＋水平結(jié)果Fig. 3 Outcome of CD3＋cell level

圖 4 CD4＋水平結(jié)果Fig.4 Outcome of CD4＋cell level

3.3.4 CD8＋水平

CD8＋是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和抑制性 T 淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志，能抑制其他 T 細(xì)胞亞群和 B 細(xì)胞的活性，并能與抗原結(jié)合殺傷靶細(xì)胞。本研究納入的文獻(xiàn)中 8 個(gè)研究報(bào)告了患者的 CD8＋水平，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性(x2＝408.55,P＜0.00001,I2＝98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta 分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝－3.12, 95% CI(－9.02, 2.79),P＞0.05]，結(jié)果見(jiàn)圖 5。3.3.5 CD4＋/CD8＋比值

CD4＋/CD8＋的比值對(duì)機(jī)體的特異性免疫起重要調(diào)節(jié)作用，其下降標(biāo)志著 T 輔助細(xì)胞相對(duì)不足，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。本研究納入的文獻(xiàn)中 8 個(gè)研究報(bào)告了患者的 CD4＋/CD8＋比值，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性(x2＝179.01,P＜0.00001,I2＝96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta 分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.38, 95% CI(0.18, 0.59),P＝0.0002]，實(shí)驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖 6。

圖 5 CD8＋水平結(jié)果Fig. 5 Outcome of CD8＋cell level

圖 6 CD4＋/CD8＋比值Fig. 6 Outcome of CD4＋/CD8＋ratio

4 討 論

免疫功能在機(jī)體中起重要作用，尤其對(duì)于惡性腫瘤患者，無(wú)論是腫瘤本身還是放化療的影響，都會(huì)使機(jī)體的免疫功能受到抑制。而腫瘤的發(fā)生和機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答以及免疫監(jiān)視密切相關(guān)，其中 T 淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中起中心調(diào)控的作用。T 細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)中發(fā)揮重要作用。其中，CD3＋T 細(xì)胞代表總 T 細(xì)胞，在免疫抗腫瘤中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用；CD4＋T 細(xì)胞代表 T細(xì)胞輔助誘導(dǎo)亞群，能通過(guò)細(xì)胞接觸依賴(lài)機(jī)制或抑制性細(xì)胞因子依賴(lài)機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抑制功能[16]；CD8＋是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和抑制性 T 淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志，能抑制其他 T 細(xì)胞亞群和 B 細(xì)胞的活性，并能與抗原結(jié)合殺傷靶細(xì)胞；CD4＋/CD8＋的比值對(duì)機(jī)體的特異性免疫起重要調(diào)節(jié)作用，正常情況下其比值應(yīng)維持動(dòng)態(tài)平衡，該平衡決定了免疫反應(yīng)的發(fā)生與否、發(fā)生的類(lèi)型以及發(fā)生的總效應(yīng)[13]，其下降標(biāo)志著 T 輔助細(xì)胞相對(duì)不足，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。因此，在化療的同時(shí)使用免疫增強(qiáng)劑對(duì)患者的治療能起積極作用。

本研究的 Meta 分析結(jié)果顯示，各種類(lèi)型的肺癌患者聯(lián)合胸腺五肽治療后，患者外周血中CD3＋細(xì)胞的比例、CD4＋細(xì)胞的比例、CD4＋/ CD8＋的比值明顯比對(duì)照組升高，說(shuō)明胸腺五肽在輔助化療時(shí)能有效地提高免疫功能。但對(duì)于治療的有效率及 CD8＋的細(xì)胞比例，統(tǒng)計(jì)分析表明其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本文納入的 9 項(xiàng)研究中，只有 3 項(xiàng)研究對(duì)其總有效率進(jìn)行了報(bào)道，共計(jì) 456 例，且分析結(jié)果P＝0.06，所以對(duì)于胸腺五肽輔助治療對(duì)總有效率的影響還需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)、更大的多中心的樣本量去證實(shí)。而對(duì)于外周血中 T 細(xì)胞亞群的統(tǒng)計(jì)分析，共納入 8項(xiàng)研究，其中只有兩篇文章闡明其隨機(jī)分組方法，其余的均僅有“采用隨機(jī)分組字樣”；無(wú)一篇文獻(xiàn)提及是否分配隱藏；且均未提及是否使用盲法，檢測(cè)手段受人為因素影響較大；多為小樣本試驗(yàn)，還存在一定的局限性。而統(tǒng)計(jì)結(jié)果也顯示出了很大的異質(zhì)性，因?yàn)槲墨I(xiàn)數(shù)目不多，病例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，無(wú)法消除其異質(zhì)性。

綜上，由于目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)規(guī)范性較差，未收集到國(guó)外英文文獻(xiàn)，收集到的研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且與胸腺五肽合并用藥的治療手段并不統(tǒng)一，導(dǎo)致結(jié)果的偏倚性較大。此外，本研究只是對(duì)現(xiàn)有的資料進(jìn)行綜合分析，尚需對(duì)今后發(fā)表的文章進(jìn)一步跟蹤收集，才能得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

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Evaluation of Thymopentin in Adjuvant Therapy for Patients with Lung Cancer: a Meta-analysis of Randomized Trials

LI Yisi1,2AO Shuting2JIN Yan1

1(Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences,Shenzhen518055,China)
2(College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou510632,China)

To evaluate the effect of thymopentin (TP5) on immune function and curative effect in adjuvant therapy for patients with lung cancer, we searched online for randomized, placebo-controlled trials that using TP5 as an adjuvant therapy with chemotherapy or radiotherapy for patients with lung cancer, and then evaluated the trials that meet criteria with the software RevMan5.3. As a result, 9 trials were included and 784 patients were observed. The meta-analysis shows that there is no significant change between the experimental group and the control group in terms of the curative effect of lung cancer (OR＝1.44, 95%CI(0.99, 2.10),P＝0.06＞0.05). As to the effect of immune function, TP5 altered the CD3＋cell level (OR＝5.88, 95% CI(2.34, 9.42),P＝0.001, CD4＋cell level(OR＝8.32, 95%CI(5.22, 11.42),P＜0.00001), but did not alter the CD8＋cell level (OR＝－3.12, 95% CI(－9.02, 2.79),P＞0.05)which led to a significant change of theCD4＋/CD8＋ratio(OR＝0.38, 95% CI(0.18, 0.59),P＝0.0002). To sum up, TP5 altered the CD3＋cell level, CD4＋cell level and CD4＋/CD8＋ratio but did not alter the CD3＋cell level and curative effect.

TP5; lung cancer; immune function; curative effect; systematic

R 979.5

A

2015-03-03

：2015-04-21

深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)項(xiàng)目(JCYJ20130402113127506，JCYJ20120617115622211)；深圳市海外高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)(孔雀團(tuán)隊(duì)) (1110140040347265)

李怡斯，本科生，研究方向?yàn)樗帉W(xué)；敖舒婷，本科生，研究方向?yàn)樗帉W(xué)；金言(通訊作者)，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)榉肿用庖吆湍[瘤免疫治療，E-mail：yan.jin@siat.ac.cn。