五味子乙素的藥理作用研究概況

潘 瑤，林劍霞 綜述，李 妍 審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.0 級英語護(hù)理本科班，.0 級臨床醫(yī)學(xué)本科班，3.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，吉林 吉林 303)

五味子乙素(schisandrin B，Sch B)為中藥北五味子中含量最高的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素，大量基礎(chǔ)研究表明Sch B 具有抗氧化、抗腫瘤、降糖、抗炎等多種藥理作用。本文現(xiàn)對以上藥理作用做一綜述。

1 抗氧化作用

目前關(guān)于Sch B 抗氧化作用的基礎(chǔ)研究報(bào)道較多。研究表明Sch B 抗氧化作用的具體途徑有很多種，如清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化、提高體內(nèi)抗氧化酶的活力、增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力和減少活性氧等。Sch B 抗氧化作用可維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整，從而對細(xì)胞和組織的正常結(jié)構(gòu)及功能起到廣泛的保護(hù)作用，在疾病的預(yù)防、治療方面有著重要意義。研究顯示，Sch B 抗氧化作用主要通過以下幾個(gè)方面體現(xiàn)。

1.1 抗心肌毒性

臨床腫瘤化療時(shí)，阿霉素的心肌毒性主要體現(xiàn)為嚴(yán)重的急性、亞急性、慢性心肌毒性，其損傷是永久性、不可逆轉(zhuǎn)的。目前一般認(rèn)為，阿霉素誘發(fā)的心肌毒性與自由基大量形成有關(guān)。阿霉素在體內(nèi)還原為半酮，經(jīng)氧化反應(yīng)可產(chǎn)生大量自由基。心肌與阿霉素的親和力明顯高于身體其他組織，使得心肌更易受到阿霉素的損害。自由基攻擊心肌線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能受損，產(chǎn)生心肌毒性效應(yīng)。此外，阿霉素的心毒性也可能與心肌中抗氧化酶水平的降低有關(guān)。

李玲［1］研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素聯(lián)合Sch B 給藥可顯著提高氧自由基清除系統(tǒng)的功能，明顯降低氧自由基作用于脂質(zhì)生成的脂質(zhì)過氧化物丙醛(MDA)的含量，從而保護(hù)心肌免受氧自由基的損傷。同時(shí)，Sch B 可明顯減輕阿霉素引起的心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，減輕心肌毒性。此外，Sch B 還對缺血再灌注的大鼠心肌有明顯的保護(hù)作用，提高心肌收縮力，延遲心肌舒張時(shí)間，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺氧狀態(tài)。

1.2 保肝作用

Sch B 對FeS-O4/半胱氨酸系統(tǒng)和CCl4引起的大鼠肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷均有保護(hù)作用，使肝細(xì)胞MDA 含量明顯降低，乳酸脫氫酶(LDH)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)釋放減少，肝細(xì)胞存活率提高，細(xì)胞膜形態(tài)保持完整［2］。此外，還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，Sch B 可誘導(dǎo)肝微粒體藥酶系統(tǒng)，引起肝谷胱甘肽-9-轉(zhuǎn)移酶的明顯增加，增強(qiáng)肝解毒代謝的Ⅰ、Ⅱ相酶活性，保護(hù)肝細(xì)胞抵御中草藥引發(fā)的肝損傷［3］。

1.3 防護(hù)腎氧化損傷

汞性大鼠急性腎損傷實(shí)驗(yàn)中，Sch B 預(yù)處理組尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、LDH 及堿性磷酸酶(ALP)活力，尿蛋白(PRO)、尿素氮(BUN)、谷胱甘肽(GSH)和MDA 含量均顯著降低，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)活力明顯升高。這說明Sch B 預(yù)處理對汞性大鼠急性腎損傷有一定的拮抗作用［4］。此外，Sch B 還可用于臨床藥物使用造成的腎氧化應(yīng)激損傷，如治療各種G-桿菌感染時(shí)，使用Sch B 能增強(qiáng)腎組織細(xì)胞線粒體抵御因慶大霉素代謝產(chǎn)生的氧自由基的能力，從而減輕其腎毒性。順鉑是目前臨床常用的廣譜抗癌藥，廣泛用于各種實(shí)體瘤的治療，但其腎毒性明顯，極大的限制了其臨床應(yīng)用。有文獻(xiàn)［5-6］報(bào)道，順鉑誘發(fā)的腎毒性與氧化損傷密切相關(guān)，順鉑不僅導(dǎo)致大量氧自由基產(chǎn)生，損傷細(xì)胞，也可抑制SOD 等抗氧化酶系統(tǒng)。研究表明Sch B 可通過激活Nrf2 核轉(zhuǎn)位、誘導(dǎo)下游解毒酶和抗氧化靶基因酶的表達(dá)、清除氧自由基，提高細(xì)胞的抗氧化能力，減輕順鉑的腎毒性作用［7］。

1.4 防護(hù)晶狀體氧化損傷

Sch B 可減少Fenton 反應(yīng)模型中晶狀體可溶性蛋白的丟失，使Fenton 反應(yīng)中受氧化損傷的抗氧化酶SOD 和GSH-Px 的活性顯著升高，非酶抗氧化劑GSH 和Vit C 含量也明顯高于Fenton 反應(yīng)組并均接近正常;Sch B 組的脂質(zhì)過氧化終末代謝產(chǎn)物明顯減少。上述差異說明Sch B 對Fenton 反應(yīng)引起的晶狀體氧化損傷具有較強(qiáng)的保護(hù)作用［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)Sch B 尚可對抗H2O2的作用，升高晶狀體上皮細(xì)胞(LEC)活性，降低［Ca2+］和cAMP 濃度，上調(diào)cGMP水平。提示Sch B 可通過LEC 內(nèi)Ca2+、cAMP 及cGMP 信號(hào)導(dǎo)轉(zhuǎn)系統(tǒng)及其系統(tǒng)間的相互作用，防護(hù)H2O2誘發(fā)的LEC 氧化損傷并抑制LEC 凋亡［9］。

1.5 抗衰老作用

謝云亮［10］通過體外實(shí)驗(yàn)研究分離出的Sch B 對海馬神經(jīng)元HT22 細(xì)胞的保護(hù)作用及可能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Sch B 可提高細(xì)胞對MTT 的攝取能力，使HT22 細(xì)胞活力增加，并且對H2O2誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞損傷有保護(hù)的作用，抑制HT22 細(xì)胞凋亡，上調(diào)bcl-2 蛋白表達(dá)量，下調(diào)bαx 蛋白及Caspase-3 蛋白表達(dá)量。提示Sch B 對HT22 細(xì)胞的保護(hù)作用與其抗凋亡作用有關(guān)。

2 抗腫瘤作用

大量基礎(chǔ)研究表明，Sch B 毒性低，且具有明確的抗腫瘤作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，Sch B 能明顯抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，抑制人胚胎成纖維細(xì)胞和小鼠癌細(xì)胞S180-V 的DNA 合成。其抗腫瘤的機(jī)制有很多種，如發(fā)揮抗氧化作用［11］，抑制腫瘤內(nèi)血管生成并限制腫瘤生長［12］，抑制癌基因表達(dá)［13］，作為分子靶向藥物的新靶點(diǎn)起到抗腫瘤作用［14］等。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)Sch B 尚具有抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的效果，能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥。如低濃度的Sch B(≤30 μmol/L)可增強(qiáng)白血病、乳腺癌和肝癌等腫瘤對阿霉素、紫杉醇等P-gp 底物類藥物的敏感性［15］。增敏阿霉素抑制人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC7721 增殖，促進(jìn)其凋亡，逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞、膀胱腫瘤T24/ADM細(xì)胞的多藥耐藥［16-18］。

孟憲軍等［19］將五味子乙素-阿霉素脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體與阿霉素以40 mg/kg 劑量(以阿霉素計(jì))尾椎注射健康小白鼠體內(nèi)。一周內(nèi)，阿霉素組小鼠全部死亡，阿霉素脂質(zhì)體組死亡率為40%，而五味子乙素-阿霉素脂質(zhì)體組僅為10%。結(jié)果說明，通過聯(lián)合Sch B 用藥、采用脂質(zhì)體制劑的方式能夠顯著降低阿霉素急性毒性作用。此外，五味子乙素-阿霉素脂質(zhì)體在血液中的停留時(shí)間明顯超過單劑量阿霉素，到達(dá)靶部位更充足，治療效果得到進(jìn)一步提高。提示按照合理的藥物比例制備的五味子乙素-阿霉素脂質(zhì)體，有希望成為新一代高效、低毒、安全可靠的抗腫瘤藥物。

3 其他作用

新近研究表明，北五味子油(北五味子經(jīng)CO2超臨界萃取制成的精制油，Sch B 為其主要成分)能升高血清胰島素，降低胰高血糖素［20］，明顯促進(jìn)肝糖原生成，保護(hù)肝細(xì)胞［21］，具有良好的降糖作用。提示，Sch B 可能具有降糖作用。此外，胡中蓮等［22］發(fā)現(xiàn)，Sch B 可通過抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6、NO 的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抗炎作用。

4 小 結(jié)

作為天然的聯(lián)苯環(huán)辛烯類物質(zhì)的衍生物，Sch B具有較強(qiáng)的抗氧化作用，能有效提高機(jī)體免疫力，有利于抵御外來有害物質(zhì)對機(jī)體的損害。具有抗腫瘤、抗衰老的作用。此外，作為至今為止發(fā)現(xiàn)的唯一具有克服腫瘤多藥耐藥性、增加抗癌藥藥效、預(yù)防蒽環(huán)類藥物心肌毒性等多重功能的候選藥物，Sch B 具有良好的臨床腫瘤化療應(yīng)用前景。隨著對Sch B 研究逐漸深入并且日趨成熟，Sch B 的應(yīng)用也將越來越廣泛。

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