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      高壓氧對(duì)腦損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)作用的研究進(jìn)展

      2015-04-15 21:33:32周蘇鍵彭慧平福建中醫(yī)藥大學(xué)福建福州350122
      吉林醫(yī)學(xué) 2015年4期
      關(guān)鍵詞:腦外傷腦損傷高壓氧

      周蘇鍵,彭慧平 (福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350122)

      高壓氧對(duì)腦損傷后神經(jīng)功能損害的治療作用,越來(lái)越引起人們的關(guān)注?,F(xiàn)對(duì)高壓氧促進(jìn)腦損傷后功能恢復(fù)的機(jī)制、臨床應(yīng)用及影響療效的因素作一綜述。分析目前其在腦損傷的基礎(chǔ)及臨床研究中存在的問(wèn)題,并對(duì)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的治療前景進(jìn)行展望。

      高壓氧(hyperbaric oxygen,HBO)醫(yī)學(xué)是從潛水醫(yī)學(xué)發(fā)展而來(lái)的一門(mén)邊緣學(xué)科,近年來(lái)在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用迅猛發(fā)展。在HBO 的特殊環(huán)境中,除對(duì)機(jī)體的功能進(jìn)行調(diào)整外,其對(duì)功能喪失和結(jié)構(gòu)損傷的組織,尤其是腦損傷后功能障礙的治療作用,越來(lái)越引起人們的關(guān)注。現(xiàn)就HBO 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的機(jī)制及其對(duì)各功能治療的作用作一綜述。

      1 HBO 促進(jìn)功能恢復(fù)的機(jī)制

      1.1 HBO 提高損傷后腦組織氧分壓、降低顱內(nèi)壓:腦損傷后腦組織缺血缺氧是繼發(fā)性腦損傷的主要因素,因此改善腦損傷后腦組織缺氧狀態(tài)是功能恢復(fù)的關(guān)鍵。在0.2 MPa(2ATA)下,腦血流量減少21%,顱內(nèi)壓下降36%。同時(shí),在此情況下,血氧分壓可以達(dá)到1 400 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa),血氧彌散距離也會(huì)成倍增加,這樣使腦有氧代謝恢復(fù),ATP 生成增加,腦細(xì)胞鈉一鉀泵運(yùn)轉(zhuǎn)恢復(fù),腦腫脹消除,保護(hù)腦細(xì)胞的功能,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)[1],但要使高壓氧治療能降低顱內(nèi)壓,其前提條件是必須保證腦血管運(yùn)動(dòng)未發(fā)生功能性麻痹(即對(duì)吸入二氧化碳有反應(yīng)),也就是高壓氧治療必須在腦水腫高峰前介入。否則,一旦腦水腫高峰形成,血管運(yùn)動(dòng)發(fā)生功能性麻痹,則高壓氧作用非常有限。

      1.2 HBO 減輕損傷后炎性反應(yīng):腦損傷后局部神經(jīng)組織的變性壞死、腦血流自身調(diào)節(jié)功能的改變及血管性和細(xì)胞性的腦水腫發(fā)生、損傷區(qū)域神經(jīng)組織生化代謝紊亂等都與炎性反應(yīng)有著密切的關(guān)系。包長(zhǎng)順等[2]通過(guò)觀察HBO 治療對(duì)大鼠重型腦創(chuàng)傷后血清中炎癥細(xì)胞因子水平的影響,發(fā)現(xiàn)經(jīng)HBO治療后的大鼠與對(duì)照組相比,外周血中炎癥細(xì)胞的活性、各炎癥細(xì)胞因子的水平均明顯降低。眾多研究均表明,HBO 可通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子(intracellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular adhesion molecule-1,VCAM-1)、白介素1β(interleukin -1β,IL-1β)等炎癥因子的表達(dá)減輕腦水腫[3-4]。

      1.3 HBO 抑制損傷后氧自由基生成:氧自由基增多是神經(jīng)細(xì)胞損傷的一個(gè)重要因素。過(guò)多的氧自由基攻擊細(xì)胞膜磷脂和不飽和脂肪酸,引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng);氧自由基增多還可誘發(fā)細(xì)胞凋亡。畢長(zhǎng)柏等[5]發(fā)現(xiàn)HBO 治療能明顯提高缺血再灌注損傷大鼠腦組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,有效抑制氧自由基生成、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),對(duì)腦組織的結(jié)構(gòu)與功能起一定的保護(hù)作用。國(guó)外研究[6]也表明HBO 可通過(guò)阻止或減輕自由基在缺血再灌注中對(duì)神經(jīng)元的損傷,從而使顱腦損傷患者神經(jīng)功能得到恢復(fù)。

      1.4 HBO 抑制損傷處興奮氨基酸的產(chǎn)生:興奮性氨基酸可引起鈣超載、K+大量流出細(xì)胞膜,細(xì)胞內(nèi)水Na+潴留,導(dǎo)致急性神經(jīng)元腫脹、壞死。HBO 治療能夠穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)興奮氨基酸的水平,同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca+水平,防止鈣超載及過(guò)量的興奮性氨基酸造成的神經(jīng)細(xì)胞變性壞死[7]。侯燕芝等[8]研究說(shuō)明了高壓氧可能通過(guò)抑制由全腦缺血再灌注所誘導(dǎo)的興奮性氨基酸的過(guò)度釋放來(lái)保護(hù)缺血再灌注腦損傷。

      1.5 HBO 抑制損傷后細(xì)胞凋亡:細(xì)胞凋亡主要出現(xiàn)在傷灶四周的缺血、缺氧區(qū),即所謂半暗區(qū)內(nèi)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡。劉勇等[9]通過(guò)建立大鼠自由落體腦損傷模型,探討早期HBO對(duì)腦損傷大鼠相關(guān)基因Bcl-2、Bax 表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)早期HBO 治療能明顯促進(jìn)顱腦損傷后Bcl-2 的高表達(dá),抑制Bax的表達(dá),能有效抑制顱腦損傷后細(xì)胞凋亡?;舴f浩[10]通過(guò)研究還發(fā)現(xiàn),HBO 抑制細(xì)胞凋亡,也可能是通過(guò)抑制興奮性氨基酸的產(chǎn)生,從而抑制了最終通路Caspase-3 的活性表達(dá)。多數(shù)的研究均證實(shí)HBO 可減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[11-12]。

      1.6 HBO 促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化:內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,具有多向分化潛能,能自我更新,可以分化成神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)前體細(xì)胞。當(dāng)中樞神經(jīng)損傷時(shí)內(nèi)源性的NSCs 可被激活,對(duì)損傷的腦組織起到修復(fù)作用,但其修復(fù)能力有限,需要適當(dāng)?shù)拇碳げ拍芴岣咴鲋承迯?fù)能力[13]。王曉莉、楊于嘉等[14]研究表明HBO 能夠促進(jìn)缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic ischemic brain damage,HIBD)新生大鼠NSCs 的增殖,并且其機(jī)制與Wnt 信號(hào)活化有關(guān)。在他們后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)HBO 可促進(jìn)HIBD 新生大鼠內(nèi)源性NSCs 遷移到大腦皮層并分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞[15]。

      1.7 HBO 能增加椎基底動(dòng)脈血供:經(jīng)HBO 治療后頸動(dòng)脈血流減少而椎動(dòng)脈血流反增加,有效打斷腦缺血腦水腫間的惡性循環(huán),并激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng),加速覺(jué)醒。

      2 HBO 對(duì)各種功能恢復(fù)的治療作用

      2.1 HBO 對(duì)損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)作用:腦損傷所致的功能障礙嚴(yán)重影響患者的日?;顒?dòng),而運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living,ADL)的殘損是致殘的主要原因。王愛(ài)曾等[16]將50 例大面積腦梗死恢復(fù)期患者分成HBO治療組和常規(guī)治療組,兩組患者均給予常規(guī)藥物治療,HBO 治療組另加入HBO 治療(2ATA,100 min,1 次/d,共20 次),療程結(jié)束后,兩組各項(xiàng)功能評(píng)分均較治療前有明顯改善(P <0.05),HBO 組療效優(yōu)于常規(guī)治療組(P <0.05),說(shuō)明了在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上增加HBO 治療能明顯促進(jìn)大面積腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。蔣功達(dá)等[17]研究顯示,顱腦外傷后,HBO 聯(lián)合康復(fù)功能訓(xùn)練組患者運(yùn)動(dòng)功能及ADL 改善程度比單純康復(fù)功能訓(xùn)練組大。Predrag 等[18]通過(guò)動(dòng)物研究表明,HBO 可通過(guò)促進(jìn)軸突再生及突觸重塑,從而加快腦外傷模型大鼠運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)??傊?,HBO 可通過(guò)增加腦缺血半影區(qū)局部腦血流,挽救缺血半影區(qū)的功能,抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和壞死,從而改善該缺血半影區(qū)所支配的運(yùn)動(dòng)功能。

      2.2 HBO 對(duì)損傷后認(rèn)知功能的恢復(fù)作用:認(rèn)知功能障礙是腦損傷后患者最常見(jiàn)的障礙之一,嚴(yán)重影響患者的全面康復(fù),成為康復(fù)治療中的一大難題。趙麗茹等[19]以腦外傷后認(rèn)知功能障礙患者為觀察對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組,兩組患者均接受常規(guī)治療,試驗(yàn)組患者同時(shí)接受高壓氧治療,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者認(rèn)知功能改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組,考慮與高壓氧治療能夠改善患者側(cè)支循環(huán),改善缺氧癥狀,擴(kuò)大氧彌散半徑等有關(guān)。王曉紅等[20]采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察HBO 對(duì)顱腦損傷患者認(rèn)知功能和ADL 的影響,發(fā)現(xiàn)HBO 可以安全有效地改善顱腦損傷患者認(rèn)知功能,并且在定向力、注意力和語(yǔ)言方面改善尤為顯著,提高患者的ADL 能力。王文春等[21]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)顱腦傷后7 天~1 個(gè)月HBO 治療患者的ADL 和認(rèn)知功能恢復(fù)顯著優(yōu)于傷后1 ~3 個(gè)月和傷后3 個(gè)月。此外,相關(guān)研究顯示HBO 聯(lián)合頭針電刺激[22]、綜合康復(fù)訓(xùn)練[23]可起到協(xié)同效應(yīng),提高療效。

      2.3 HBO 對(duì)損傷后抑郁的作用:腦損傷后的抑郁癥常與軀體功能障礙同時(shí)存在,不僅加重了患者的痛苦,還妨礙其神經(jīng)功能的恢復(fù),增加軀體疾病治療的復(fù)雜性,延長(zhǎng)住院時(shí)間,并使死亡率和致殘率上升。Hua 等[24]將60 例腦出血恢復(fù)期抑郁的患者分為對(duì)照組及HBO 治療組,HBO 治療組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予每日一次HBO 治療(2ATA,80 min),結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO 治療組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAMD)及神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NSS)均優(yōu)于對(duì)照組(P <0.05)。李文[25]以腦卒中后抑郁者為研究對(duì)象,分高壓氧干預(yù)組及常規(guī)治療組,發(fā)現(xiàn)高壓氧干預(yù)組在治療1 個(gè)月后即可開(kāi)始顯效且經(jīng)過(guò)3 個(gè)月治療后抑郁改善情況好于常規(guī)治療組。林香玉等[26]通過(guò)觀察HBO 對(duì)急性腦梗死后抑郁癥的治療效果,發(fā)現(xiàn)HBO 治療對(duì)患者情感、神經(jīng)功能恢復(fù)以及增加腦血流量,具有非常明顯的作用,尤其對(duì)情感的恢復(fù)、腦血流量的增加作用更明顯,治療中還發(fā)現(xiàn)很多患者睡眠改善,精神好轉(zhuǎn),記憶力增強(qiáng),思維能力提高。尤志琚等[27]的研究也進(jìn)一步證實(shí)HBO 對(duì)腦卒中患者抑郁狀態(tài)的改善作用,并且認(rèn)為HBO 可能通過(guò)減輕腦梗死急性期繼發(fā)的炎性損傷發(fā)揮治療作用。此外,還有一系列的研究證實(shí)HBO 聯(lián)合綜合的康復(fù)方法,對(duì)于抑郁癥的改善更加明顯[28-29]。

      2.4 HBO 對(duì)損傷后言語(yǔ)功能的恢復(fù)作用:言語(yǔ)功能障礙是腦損傷后常見(jiàn)的后遺癥之一。陳卓銘等[30]將40 例失語(yǔ)癥患者按人院次序分為治療組及對(duì)照組,對(duì)照組患者給予常規(guī)治療,治療組患者則在此基礎(chǔ)上于發(fā)病7 d 后加用HBO 干預(yù),治療15 d 為1 個(gè)療程,每療程中間休息3 d,共治療3 個(gè)療程。在每一個(gè)療程結(jié)束后檢測(cè)兩組患者的語(yǔ)言能力,發(fā)現(xiàn)HBO 治療能促進(jìn)失語(yǔ)癥患者語(yǔ)言功能康復(fù),患者經(jīng)1 ~2 個(gè)療程治療后其語(yǔ)言功能改善較明顯,治療3 個(gè)療程與治療2 個(gè)療程時(shí)比較,患者各項(xiàng)語(yǔ)言功能改善均不顯著(P >0.05)。陳艷麗[31]對(duì)34 例腦卒中后失語(yǔ)癥患者康復(fù)的治療方法進(jìn)行療效比較,觀察到語(yǔ)言訓(xùn)練聯(lián)合HBO 治療能顯著提高腦血管病后失語(yǔ)癥患者的療效。

      2.5 HBO 對(duì)損傷后吞咽功能的恢復(fù)作用:腦損傷后的吞咽障礙和飲水嗆咳兩個(gè)癥狀相輔相成極易引起吸人性肺炎和營(yíng)養(yǎng)不良,嚴(yán)重影響患者的整體康復(fù)。劉光健等[32]為了觀察聯(lián)合采用HBO、吞咽訓(xùn)練及針刺風(fēng)池穴治療腦卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障礙的臨床療效,將75 例腦卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障礙患者隨機(jī)分為對(duì)照組、HBO 組、吞咽訓(xùn)練組、針刺組及聯(lián)合治療組。分別于治療前及治療后第3,6,9,12,15,18 及21 天時(shí),采用改良吞咽功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者吞咽功能改善情況,發(fā)現(xiàn)除對(duì)照組患者以外,其他各組患者吞咽功能評(píng)分均較治療前顯著改善(P <0.05);進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn),各組患者吞咽功能療效順序和起效先后順序如下:聯(lián)合治療組>針刺組>吞咽訓(xùn)練組>HBO 組>對(duì)照組,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),說(shuō)明了HBO 單獨(dú)運(yùn)用于吞咽障礙的療效較差,需與多種康復(fù)方法聯(lián)合使用,進(jìn)一步提高臨床療效,促進(jìn)患者吞咽功能恢復(fù)。

      3 療效影響因素

      除了年齡、性別、病因等不可改變的因素外,目前認(rèn)為HBO 介入時(shí)間及療程對(duì)腦損傷后各能障礙的恢復(fù)影響較大。王文春等[21]研究發(fā)現(xiàn)在腦外傷后7 天~1 個(gè)月介入HBO 治療患者的ADL 和認(rèn)知功能恢復(fù)顯著優(yōu)于傷后1 ~3 個(gè)月和3個(gè)月以后的患者,并認(rèn)為早期介入HBO 治療能明顯改善輕中度顱腦損傷后認(rèn)知功能。王冰[33]的研究同樣證明腦外傷后2周接受高壓氧治療的患者療效顯著,1 個(gè)月后再做高壓氧者,只能起到康復(fù)治療作用,不能發(fā)揮其病因治療及對(duì)癥治療作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[34],HBO 治療的時(shí)間最好在腦外傷后12 h 內(nèi)完成,并且宜盡早實(shí)施。張艷平等[35]同時(shí)研究了不同介入時(shí)機(jī)和療程對(duì)腦外傷后認(rèn)知功能障礙的影響,認(rèn)為在腦外傷后越早開(kāi)始HBO 治療效果越好,并且療程越長(zhǎng)療效越佳。

      4 總結(jié)

      腦損傷后的功能障常受多種因素制約,所以針對(duì)該類患者的康復(fù)治療不僅僅只局限于HBO 干預(yù),同時(shí)還要結(jié)合功能康復(fù)訓(xùn)練、心理治療、針灸及藥物等諸多干預(yù)措施。在高壓氧治療時(shí)還要充分考慮其介入的合理時(shí)間及療程。臨床大量研究表明,HBO 作為輔助治療手段在腦損傷后的功能恢復(fù)方面起著舉足輕重的作用,但是研究的樣本量較小,尚缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)作支撐。近幾年的研究使人們對(duì)HBOT 治療神經(jīng)損傷的機(jī)制有了更多的認(rèn)識(shí)。但是,目前對(duì)HBO 治療腦損傷的分子機(jī)制還沒(méi)有完全知曉。同時(shí),還應(yīng)將HBO 引起的微觀細(xì)胞及分子的變化研究,同宏觀的生物行為學(xué)和功能學(xué)改善的相關(guān)性研究更多地聯(lián)系起來(lái),這樣會(huì)使HBO 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷的治療作用更具實(shí)際應(yīng)用的意義。

      總之,對(duì)HBO 對(duì)腦損傷的作用尚需更深入的認(rèn)識(shí),以便使HBO 能更好地應(yīng)用于臨床的疾病治療中。

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