清熱化痰法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重痰熱郁(蘊)肺證研究進展

陳善夫，封繼宏，魏葆琳*

(1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津300193;2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津300150)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。我國對7個地區(qū)20 245名成年人的調查資料顯示，我國40歲以上人群中慢性阻塞性肺疾病患病率高達8.2%。世界銀行/世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年慢性阻塞性肺疾病將位居世界疾病經濟負擔的第5位、全球死亡原因的第3位。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是導致COPD患者住院率、病死率、住院費用增加的主要原因［1］。頻繁加重將導致COPD患者病情惡化，肺功能下降、勞動力喪失和生活質量嚴重下降，甚至出現嚴重的呼吸衰竭而危及生命［2］。因此減輕急性加重期的病情，預防急性加重的發(fā)生成為目前治療慢性阻塞性肺疾病的主要目的［3］。

AECOPD是慢性阻塞性肺疾病的急性發(fā)病過程，其特征是患者呼吸系統癥狀惡化，超出日常變異，并且需要更換藥物治療。AECOPD的主要癥狀是氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色或(和)黏度改變以及發(fā)熱等。此外，可出現呼吸急促、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂等非特異性癥狀。當患者出現運動耐力下降、發(fā)熱或(和)胸部X線表現異常時可能是慢性阻塞性肺疾病癥狀加重的征兆。目前AECOPD的治療方案主要有控制性氧療，支氣管舒張劑，糖皮質激素及抗菌藥物的使用。

1 中醫(yī)對AECOPD的認識

慢性阻塞性肺疾病患者臨床表現有咳嗽、喘息、氣短等癥狀，與中醫(yī)學“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇相類似?！鹅`樞·五閱五使篇》說:“肺病者，喘息鼻張”?！端貑枴た日摗吩?“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”?！吨T病源候論·氣病源候論》云:“肺主氣，邪乘于肺則肺脹，脹則肺管不利，不利則氣道塞，故氣上喘逆”?！督饏T要略》有“痰飲咳嗽”“咳嗽上氣”等專篇闡述?！蹲C治匯補·咳嗽》曰:“肺脹者，動則喘滿，急息重，或左或右，不得眠者是也”。中醫(yī)學認為慢性阻塞性肺疾病急性加重期屬肺脹范疇，且咳嗽、痰多、喘息以及瘀證等為其最重要的證候。患者多由于病情反復且急性加重而未得到有效的治療引起肺氣虧虛，衛(wèi)外失固。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的主要病機為痰濁、邪熱、瘀血相互搏結壅肺，致肺氣郁滯。其中，痰熱郁肺型為痰濁內蘊化熱、熱灼津液所致，因此患者多咯黃色黏稠痰，并合并出現煩熱、口渴、溲黃便干等癥狀;肺熱內郁，肺氣上逆，則喘咳氣逆息粗、胸滿悶不適;舌質紅、苔黃或黃膩等均為痰熱郁肺之象。

洪廣祥［4］認為痰是引發(fā)咳嗽及喘憋(息)的主要矛盾，尤其在COPD合并感染的急性加重期，由于氣道黏液分泌亢進，痰量明顯增多，且多數患者排痰不暢，致使痰液更加稠厚淽黏，甚至形成黏液栓(痰栓)，加重氣道的阻塞，進而出現痰郁化熱，此時中醫(yī)的辨證屬痰熱，而其病理實質即是肺系的感染，應用具有抗感染和祛痰作用的清熱化痰方藥治療，具較強的針對性。周奎龍等［5］提出AECOPD痰熱阻肺證治當以清熱化痰為主，方可選用桑白皮湯、清金化痰湯加減。王至婉等［6］通過對基于文獻的慢性阻塞性肺疾病急性加重期證候要素分布規(guī)律研究發(fā)現證素分布情況中，痰出現的頻率(占所有13個證素的百分比)最高，為71.54%，其次是熱(火)為53.85%;兩證素組合中痰+熱(火)出現的頻率較高，占構成比為64.29%;提出COPD急性加重期的病理因素以痰為主、其次是熱，急性加重期的病機以痰熱蘊肺為關鍵。李建生等［7］結合文獻資料和臨床病例資料提出痰、瘀、熱為AECOPD基本病理因素，痰熱壅肺、瘀血阻絡是急性加重期的主要病機。一些大樣本的研究結論都趨向于認為AECOPD中醫(yī)辨證以痰熱壅肺及血瘀證多見，其病性屬本虛標實，其病理因素離不開痰、瘀?？梢夾ECOPD的中醫(yī)辨證中痰熱蘊肺證為多見。祛痰法，主要應用祛痰藥物，祛除痰邪的治法，屬于中醫(yī)治療八法中“消”法，以消除體內痰邪。清熱化痰，既清熱又祛痰，是八法中“清”“消”兩法的聯合應用，通過清泄里熱，祛除痰邪治療痰熱證。

2 清熱化痰法的臨床運用

2.1 葦莖湯 葦莖湯出自《外臺秘要》，原文載“治肺癰，吐如膿”，現代多認為其具有清肺化痰，逐瘀排膿的功效，是呼吸疾病常用的清熱化痰方藥。荊小莉等［8］運用千金葦莖湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現西藥聯合葦莖湯可改善疾病程度、縮短病程、提高治愈率;推測其機制可能是抑制炎癥反應。Shaonan Liu等［9］在對15項研究進行分析后發(fā)現，聯合葦莖湯治療可改善患者血氣分析，減少炎癥因子，提高有效率;對患者的肺功能FEV1%pred的提高率為8.78%，在COPD穩(wěn)定期這個值可能無臨床意義，但對AECOPD患者這個提高值可能會縮短病程，加快康復進程。

2.2 宣白承氣湯 宣白承氣湯出自《溫病條辨》，原文載“喘促不寧;痰涎壅盛，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”，使肺氣宣降、腑氣暢通、痰熱得清、咳喘可止。Miao Liu等［10］應用宣白承氣湯聯合西藥常規(guī)治療AECOPD痰熱阻肺證患者，采用多中心、隨機、雙盲、對照研究，發(fā)現治療組在癥狀改善、血氣分析和肺功能改善等方面有優(yōu)勢，并且顯示出安全性;推測其機制可能與減輕炎癥因子及改善氧化/抗氧化失衡有關。

2.3 桑白皮湯 桑白皮湯出自《古今醫(yī)統大全》，原文載“桑白皮湯，治肺氣有余，火炎痰盛作喘?！爆F代多認為具有清熱化痰功效。郭飛等［11］運用桑白皮湯加味治療AECOPD痰熱遏肺證，發(fā)現與單純西藥治療組相比，桑白皮湯加味可提高臨床有效率，在改善動脈血氣分析方面更有優(yōu)勢。杜義斌等［12］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用桑皮湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現治療在第1周就顯示出較好療效，對咳嗽、痰量、痰液性狀的療效優(yōu)勢從治療第1周延續(xù)到治療結束;可更好地改善肺通氣功能;可使 WBC、NE%等炎性指標更快恢復正常，迅速控制感染。

2.4 清金化痰湯 清金化痰湯出自《雜病廣要》，原文載“清金化痰湯，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出熱氣，其痰嗽而難出，色黃且濃，或帶血絲，或出腥臭?！本哂星褰鸾祷?，化痰止嗽的功效?，F多用于治療痰熱咳嗽。劉克琴等［13］運用清金化痰湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現治療組在臨床癥狀完全改善的時間、機械通氣時間、住ICU時間及平均住院時間方面均優(yōu)于對照組;并且能顯著降低AECOPD患者中醫(yī)證候評分、改善臨床癥狀及降低血清IL-6、CRP水平。

2.5 清熱化痰復方中藥的應用 復方中藥是依據古方、成方，進行有益的成分、藥效學研究，改革劑型，使之更符合臨床應用，便于攜帶，方便服用的新嘗試。郭建輝等［14］將具有清熱解毒、止咳化痰、平喘活血功效的喘炎寧合劑用于AECOPD痰熱蘊肺證患者，發(fā)現喘炎寧合劑能有效改善AECOPD痰熱蘊肺證患者咳嗽、咯痰、氣喘等臨床癥狀，能顯著改善患者肺通氣功能、心率、呼吸頻率等，且無明顯不良反應。劉恩順等［15］運用清肺消炎丸(化裁自“麻杏石甘湯”)治療AECOPD痰熱阻肺證患者，取得較好療效，在COPD急性發(fā)作期的治療中較單純西藥常規(guī)治療能夠更快、或更全面的改善該病臨床癥狀，突出表現在改善喘促、便秘、溲黃等癥狀方面，較對照組有著快速或持久的治療效果;同時可以有效改善COPD患者肺通氣功能，緩解癥狀。劉文等［16］運用痰熱清注射液治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現痰熱清可使咳嗽、痰量、咳痰、氣喘、發(fā)熱、舌苔、脈象等中醫(yī)癥狀和體征明顯改善，在改善咳嗽、痰量、咳痰方面均明顯優(yōu)于對照組，但與鹽酸氨溴索組比較無統計學意義，在改善舌苔方面明顯優(yōu)于鹽酸氨溴索組及對照組。

3 清熱化痰法的作用機制

3.1 減輕氣道黏液高分泌，抑制炎癥反應 已有研究表明，氣道黏液高分泌已成為COPD病情進展和預后的危險因素，而患者血液中炎癥因子水平能在一定程度上反映COPD氣道炎癥和黏液高分泌狀況。李文等［16］研究發(fā)現，痰熱清發(fā)揮治療作用的機制之一可能是通過促進IL-8和NE水平的下降以及延緩IL-10水平下降而改善氣道炎癥及氣道黏液高分泌。李彬等［17］發(fā)現，COPD急性加重期外周血細胞因子TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1 水平明顯高于緩解期和正常對照組，cGRP水平明顯低于緩解期和正常對照組，提示上述細胞因子參與COPD的急性加重和形成，清熱化痰方藥能夠降低 AECOPD的 TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1高水平表達、升高 CGRP表達水平，可能是清熱化痰方藥治療AECOPD發(fā)揮臨床療效的作用機制之一。

3.2 對抗生素的增效作用 細菌感染是AECOPD發(fā)病的重要誘因，在合并細菌感染時抗生素治療已成為重要的常規(guī)治療方案。王林洋等［18］在蔞芩止嗽煎對抗生素對AECOPD痰熱阻肺證大鼠模型肺組織中藥物濃度的影響實驗中發(fā)現，在肺組織標本中，AECOPD痰熱證大鼠模型在肌注青霉素15 min后組織藥物濃度以蔞芩止嗽煎組最高，提示清熱化痰法能提高AECOPD痰熱證大鼠肺組織中的青霉素濃度，并且療效優(yōu)于二陳湯以及可以提高抗生素在肺組織內轉運的氨溴索;灌洗液藥物濃度測定中發(fā)現，不管是15 min組還是30 min組，蔞芩止嗽煎可以提高抗生素在肺灌洗液中的濃度，并加速抗生素在灌洗液中的分布，延長作用時間;提示在AECOPD痰熱證中應用清熱化痰藥物有助于提高抗生素藥物濃度，提高治療效果，縮短治療時間。

3.3 抑制氧化應激 已有文獻報道［19］COPD急性發(fā)作期，感染、炎性細胞聚集、活化和缺氧等原因使氧化產物產生增多，清除功能降低，這些高反應物質激活轉錄因子 NF-κB，導致炎性因子 TNF-α、IL-8和其他炎癥蛋白的基因表達，從而加重炎性反應;因而抑制氧化應激和炎癥反應是治療 AECOPD的重要手段。劉建博［20］、荊小莉［21］等在加味千金葦莖湯的研究中發(fā)現其對痰熱阻肺型患者具有改善氣道黏液纖毛清除功能、清除氣道氧自由基;臨床試驗也發(fā)現痰熱阻肺型COPD急性發(fā)作期患者經清熱化痰法治療后，丙二醛(MDA)明顯低于對照組，而 SOD、GSH、GSH-Px則明顯高于對照組，測定MDA水平的高低可間接反應出機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度，而測定SOD、GSH、GSH-Px水平的高低能間接反應機體清除自由基的能力，證實痰熱清方可清除氧化劑，提高痰熱阻肺型AECOPD患者的抗氧化能力，從而進一步抑制炎癥反應。

4 結語

清熱化痰方藥治療呼吸系統疾病在中國已有幾千年歷史，中醫(yī)藥治療COPD確實存在療效［22］，較單純西藥治療，在改善癥狀、提高生活質量等方面有優(yōu)勢。以上文獻報道顯示清熱化痰治法存在多方面治療作用，將清熱化痰法應用于AECOPD痰熱郁肺證住院患者的治療，可緩解癥狀，提高療效，縮短住院時間。

［1］蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(草案)［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2013，12(6):541-551.

［2］DONALDSON G C，SEEMUNGAL T A，BHOWMIK A，et al.Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，2002，57(10):847-852.

［3］CAI Baiqiang，CAI Shaoxi，CHEN Rongchang，et al.Expert consensus on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in the People’s Republic of China［J］.International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2014(9):381-395.

［4］洪廣祥.中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的幾點思考［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2005，20(1):16-19.

［5］周奎龍，史鎖芳.清肺化痰法在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的運用［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2014，20(2):206-208.

［6］王至婉，李建生，王明航，等.基于文獻的慢性阻塞性肺疾病急性加重期證候要素分布規(guī)律的研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(4):325-327.

［7］李建生，王至婉，余學慶，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期證候診斷標準的建立［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(7):971-975.

［8］荊小莉，李欣，劉建博，等.千金葦莖湯抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥反應的臨床和實驗研究［C］//全國危重病急救醫(yī)學學術會議論文匯編，2007.

［9］LIU Shaonan，SHERGIS J，CHEN Xiankun，et al.Chinese herbal medicine(weijing decoction)combined with pharmacotherapy for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2014(2):57012.

［10］LIU M，ZHONG X，LI Y，et al.Xuan Bai cheng Qi formula as an adjuvant treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease of the syndrome type phlegmheat obstructing the lungs:a multicenter，randomized，doubleblind，placebo-controlled clinical trial［Z］，2014:239.

［11］郭飛，付立彪，趙標，等.桑白皮湯加味配合常規(guī)治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱遏肺證臨床觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2012，24(9):839-840.

［12］杜義斌，段艷蕊，楊洋，等.桑皮湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2013，45(8):26-28.

［13］劉克琴，倪海濱，黃小菲.清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2013，22(11):1972-1973.

［14］郭建輝，梁棟.喘炎寧合劑對慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱蘊肺證患者的影響［J］.中醫(yī)學報，2015，30(2):174-176.

［15］劉恩順，孫增濤，李燕鈺，等.清肺消炎丸治療AECOPD(痰熱壅肺證)120例臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥現代遠程教育，2010，8(18):149-150.

［16］李文，毛兵，王剛，等.從氣道炎癥和氣道黏液高分泌研究清熱化痰法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱阻肺證的機制［J］.中西醫(yī)結合學報，2008，6(8):799-805.

［17］李彬，侯政昆，李建生，等.清熱化痰方藥對慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱壅肺證細胞因子的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(3):403-405.

［18］王林洋，王成祥，李杰.蔞芩止嗽煎對急性加重慢性阻塞性肺疾病痰熱證大鼠抗生素增效的作用［J］.吉林中醫(yī)藥，2014，34(12):1266-1269.

［19］WILLIAM Macnee.Oxidants/antioxidants and COPD［J］.CHEST Journal，2000，117(5):303S-317S.

［20］劉建博，荊小莉，劉小虹.加味千金葦莖湯對慢性阻塞性肺病急性加重期患者氣道清除功能的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學學報，2006，23(1):21-24.

［21］荊小莉，王東平，李慧，等.清熱化痰對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者氧化應激和炎癥的影響［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2009，3(4):582-588.

［22］CHEN Haiyong，MA C H，CAO Kejian，et al.A systematic review and meta-analysis of herbal medicine on chronic obstructive pulmonary diseases［J］.Evidence-based Complementary and Alternative Medicine:eCAM，2014:925069.