治療腦出血的干細(xì)胞種類研究進(jìn)展

張 倩，胡 榮 (第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400038)

腦卒中是世界范圍內(nèi)重要致死和致殘因素，特別是發(fā)達(dá)國家，年發(fā)病率在0.25% ～0.40%，90%的幸存者會落下各種類型的殘疾，成為一個沉重的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。腦卒中主要分為2 種，缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中出血性腦卒中致死致殘率最高。出血性腦卒中又分為腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)和蛛網(wǎng)膜下出血(subrachanoid hemorrhage，SAH)，其中SAH 僅占出血性腦卒中的3% ～5%，由于社會迅速老齡化，ICH 患者進(jìn)一步增多，所以ICH 是出血性腦卒中的研究重點，意義重大。與缺血性腦卒中相比，出血性腦卒中的治療方法有限，干細(xì)胞治療是目前腦出血治療最有潛力的新策略之一，主要包括內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞激活和外源性干細(xì)胞移植。神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)具有自我更新修復(fù)和產(chǎn)生神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力，不僅參與正常神經(jīng)系統(tǒng)的生理過程，而且損傷后內(nèi)源性NSCs 會激活增殖，這些新生的干細(xì)胞會向損傷區(qū)域遷移參與損傷修復(fù)。近來研究表明ICH 后移植外源神經(jīng)干細(xì)胞對神經(jīng)功能恢復(fù)是有利的，移植的干細(xì)胞可進(jìn)入宿主，不僅可以提供神經(jīng)保護(hù)作用，還可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞以修復(fù)受損部位，顯示了廣闊的應(yīng)用前景［2］。本文將對目前干細(xì)胞治療ICH 的進(jìn)展和存在的問題進(jìn)行探討。

1 激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞治療策略

1.1 腦出血后的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生

現(xiàn)代研究已明確室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)和海馬顆粒層下區(qū)(subgranular zone，SGZ)兩個區(qū)域是成年哺乳動物腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞NSCs 的重要來源，參與了許多正常生理功能［3］，比如SVZ 神經(jīng)前體細(xì)胞經(jīng)吻側(cè)遷移流(rostral migration stream，RMS)向嗅球遷移，到嗅球后以放射狀方式遷移到顆粒和球旁細(xì)胞層，分化為中間神經(jīng)元。SGZ 神經(jīng)前體細(xì)胞遷移到顆粒細(xì)胞層，分化為成熟神經(jīng)元，參與學(xué)習(xí)記憶。近30 年的研究發(fā)現(xiàn)，成年哺乳動物SVZ 和SGZ 神經(jīng)前干細(xì)胞在腦缺血、機(jī)械性腦損傷等病理情況下可被激活增殖。雖然對腦缺血后SVZ 神經(jīng)干細(xì)胞的反應(yīng)作了大量研究，但對腦出血后SVZ 神經(jīng)干細(xì)胞的反應(yīng)情況卻知之甚少。Masuda 等［4］首先在膠原酶制作的腦出血模型中觀察了腦出血后NSCs的激活情況，發(fā)現(xiàn)腦出血后NSCs 增殖明顯升高，并且成鏈狀向出血區(qū)遷移。這種現(xiàn)象在7 d 后達(dá)高峰，持續(xù)到第14 天，第28 天還存在。緊接著Yang 等［5］在腦自體血輸注模型中觀察到出血后7 d 即開始出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生，14 d 達(dá)高峰，1 個月左右開始下降。Yan 等［6］發(fā)現(xiàn)同樣的神經(jīng)發(fā)生并向損傷區(qū)遷移。Shen 等［7］在腦出血患者標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)血腫周圍腦組織有神經(jīng)干細(xì)胞存在，提示臨床腦出血患者亦存在神經(jīng)發(fā)生。新近Otero 等［8］在膠原酶腦出血模型中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生在第7 天達(dá)高峰，但增殖的神經(jīng)干細(xì)胞在出血后3 周出現(xiàn)凋亡，多數(shù)新生神經(jīng)元存活不能超過3 周。以上研究提示腦出血后NSCs 能夠做出反應(yīng)以增殖，并向損傷區(qū)遷移，分化為新生神經(jīng)元，雖然新生神經(jīng)元會出現(xiàn)凋亡，但I(xiàn)CH后神經(jīng)發(fā)生的行為可以持續(xù)近1 年。因而找出腦出血后NSCs激活的調(diào)控機(jī)制，有助增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和抑制凋亡，使得ICH 后NSCs 能遷移到損傷區(qū)域并存活，改善神經(jīng)功能預(yù)后。

1.2 腦出血后神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控機(jī)制

目前對腦缺血后NSCs 激活調(diào)控機(jī)制研究較多，而對腦出血后NSCs 的調(diào)控機(jī)制研究甚少。目前認(rèn)為NSCs 受諸如構(gòu)成微環(huán)境(niche)的生長因子、成型素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)以及胞外基質(zhì)等的影響，這些因子通常與他們的相關(guān)受體直接作用發(fā)揮調(diào)控NSCs 增殖、遷移、分化和存活等的功能［9］。早期研究顯示MMP-2 在腦出血后高表達(dá)，免疫熒光雙標(biāo)顯示NSCs 也表達(dá)MMP-2［4］，提示MMP-2 與NSCs 的激活有關(guān)。Yang 等［5］通過將thrombin 注射到基底節(jié)區(qū)，觀察到可以模擬ICH 后的神經(jīng)發(fā)生，給予thrombin 的特異性抑制劑Hirudin，可以抑制thrombin 促進(jìn)NSCs 激活的效應(yīng)。提示thrombin 可能參與了腦出血后神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控［5］。近來有研究提示骨橋蛋白Osteopontin(OPN)在腦出血后3 d 高表達(dá)，并可持續(xù)7 ～28 d。體外培養(yǎng)NSCs 給予OPN 促進(jìn)其遷移。OPN 基因敲除小鼠在腦出血情況下NSCs 遷移明顯受到抑制［6］。我們自己的研究表明，SVZ激活不僅在同側(cè)半球，在對側(cè)也有增殖和遷移，因為有大量Ki-67 和DCX 陽性的細(xì)胞，但確切的機(jī)制未知，可能和堿性成纖維生長因子(bFGF)、EGF、sonic hedgehog 和BDNF 等有關(guān)。

腦出血后NSCs 增殖后需要遷移到出血灶才能發(fā)揮作用，但是遷移規(guī)律及其機(jī)制并不清楚。在正常情況下SVZ 產(chǎn)生的NSCs 會沿著RMS 遷移到嗅球并分化成神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)腦出血后7 d 左右大部分增殖的NSCs 將遷移到損傷區(qū)，但與增殖時不一樣，出血灶附近遷移的NSCs 并不均衡，GFAP 陽性細(xì)胞主要分布在損傷區(qū)周圍，而Neuroblasts 分布在緊鄰出血灶周圍。由于成年后紋狀體區(qū)并沒有放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的纖維或膠質(zhì)細(xì)胞管，那么這些GFAP 陽性細(xì)胞有可能與放射狀膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮同樣的功能，以引導(dǎo)新生神經(jīng)元到達(dá)損傷區(qū)或者附近［10］。雖然腦出血后NSCs 的激活已得到證實，但調(diào)控NSCs 的增殖、遷移、分化和整合的細(xì)胞分子機(jī)制值得深入研究，尤其微環(huán)境相關(guān)因子調(diào)節(jié)NSCs 對出血腦區(qū)修復(fù)很重要，有必要加強(qiáng)在NSCs 與微環(huán)境相互作用方面的研究，促進(jìn)NSCs 的激活并向損傷區(qū)遷移、存活對腦出血的治療將非常有幫助。

2 移植外源性干細(xì)胞治療策略

腦出血后干細(xì)胞治療的另一策略是移植外源性干細(xì)胞，研究顯示腦出血模型中靜脈或鞘內(nèi)注射干細(xì)胞能進(jìn)入腦部存活并促進(jìn)功能恢復(fù)［11］，克隆分析證明移植干細(xì)胞可以在病灶微環(huán)境信號的指導(dǎo)下分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)損傷組織，重建受損區(qū)神經(jīng)功能。目前用于ICH 治療的干細(xì)胞主要有胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、骨髓源性干細(xì)胞等。均有其優(yōu)點，也有局限性，比如生成效率低和致瘤性問題，現(xiàn)將目前常用干細(xì)胞類型及其優(yōu)缺點總結(jié)如下。

2.1 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)

1998 年ESCs 第一次從胚囊的內(nèi)細(xì)胞層中獲得，推動了干細(xì)胞研究的熱潮。ESCs 第一大優(yōu)點是良好的增殖性能，具有全能性，可以無限增殖，較便捷地獲得足夠的治療用細(xì)胞數(shù)量;另一大優(yōu)點是具有分化為任何胚層、任何組織和細(xì)胞的能力，在特定的培養(yǎng)基中可以向神經(jīng)細(xì)胞方向分化，所以早期ESCs被認(rèn)為是腦卒中治療的理想細(xì)胞來源。在腦卒中模型上發(fā)現(xiàn)移植ESCs 可以分化為神經(jīng)元、各類型膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)［12］。然而ESCs 也有其缺陷，主要包括容易出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化形成畸胎瘤、倫理問題、來源問題，從而導(dǎo)致ESCs 的臨床應(yīng)用受限3 個方面。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ESCs 在正常培養(yǎng)過程中并不會出血染色體改變，在裸鼠上也沒有觀察到腫瘤形成，提示移植到疾病模型中出現(xiàn)的惡性轉(zhuǎn)變可能與卒中后局部微環(huán)境中各種理化因子的刺激有關(guān)［13］。

2.2 神經(jīng)干細(xì)胞

正如前述NSCs 是存在于哺乳動物胎兒和成人SVZ、SGZ、皮層、小腦以及脊髓的特定區(qū)域，可以自我更新和分化成3 種主要神經(jīng)細(xì)胞:神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。NSCs與ESCs 不同，移植成人NSCs 可以避免倫理學(xué)問題，同時神經(jīng)干細(xì)胞是未分化的原始細(xì)胞，不表達(dá)成熟的細(xì)胞抗原，不易被免疫系統(tǒng)識別，具有低免疫源性的特點。組織融合性好，可與宿主的神經(jīng)組織良好融合，并在宿主體內(nèi)長期存活。許多研究表明NSCs 移植物在宿主CNS 內(nèi)具有明顯的生存、遷移和分化能力［13］。若將人胎腦NSCs 植入成年大鼠室管膜下區(qū)，其可沿吻側(cè)遷移流進(jìn)入嗅球，分化為雙極神經(jīng)元，其分化命運與存留于室管膜下區(qū)的內(nèi)源性NSCs 相同。2005 年10 月美國FDA 公布批準(zhǔn)斯坦福大學(xué)以異基因人胎腦神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)移植治療小兒腦病，然而其最大的問題就是NSCs 的來源和決定合適的移植途徑。

2.3 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)

2007 年首次報道體細(xì)胞可以通過表達(dá)特定的轉(zhuǎn)錄因子Oct4，Sox2，Klf4 和c-Myc 可以從纖維細(xì)胞反向再生胚胎樣干細(xì)胞，稱之為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞［14］。已經(jīng)證實iPSCs 細(xì)胞可分化成不同類型的神經(jīng)細(xì)胞，有研究顯示在動物卒中模型中移植iPSCs 有利改善感覺、運動功能，降低炎癥因子及增加抗炎因子的水平。新近研究也顯示來源于人成纖維細(xì)胞的iPSCs 可分化為神經(jīng)前體細(xì)胞，移植治療腦卒中4 個月沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤形成，并明顯促進(jìn)腦卒中的神經(jīng)功能恢復(fù)［15］。雖然iPSCs 沒有倫理問題，但對iPSCs 的使用仍有一些問題，比如生成效率低和致瘤性問題，而且用來生成前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子本身就具有致瘤能力，報道稱移植未分化的iPSCs 有高腫瘤發(fā)生率，即便自體的iPSCs 也可能激活免疫反應(yīng)。

2.4 永生化的干細(xì)胞系

最近研究發(fā)現(xiàn)，一些來源于嚙齒動物和人體組織的神經(jīng)干細(xì)胞系也可以作為移植干細(xì)胞來源?！癗T2”就是一個例子，其源自人畸胎瘤，又叫NT2N 細(xì)胞(也叫hNT 神經(jīng)元)，可以促進(jìn)雙側(cè)神經(jīng)功能恢復(fù)，連續(xù)觀察6 個月后沒有發(fā)現(xiàn)致癌性［16］。最近建立的人胚永生化神經(jīng)干細(xì)胞系HB1.F3 在腦出血模型中展示出可分化成神經(jīng)元和從注射區(qū)向其他解剖結(jié)構(gòu)區(qū)域遷移的能力［17］，其中過表達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的人神經(jīng)干細(xì)胞系F3.GDNF 是一個針對腦出血細(xì)胞治療非常好的細(xì)胞來源，研究顯示F3.GDNF移植到ICH 模型可觀察到F3.GDNF 細(xì)胞通過過表達(dá)GDNF 激活許多生存信號和抑制凋亡信號來促進(jìn)自身和周圍神經(jīng)元的存活，并促進(jìn)損傷區(qū)附近過表達(dá)VEGF 以促進(jìn)細(xì)胞的存活和分化，促進(jìn)ICH 動物模型的功能恢復(fù)。

2.5 骨髓源性干細(xì)胞

近年研究表明骨髓中含有多種干細(xì)胞或前體細(xì)胞，機(jī)體受傷后骨髓的干細(xì)胞可以由骨髓動員到外周血，一旦進(jìn)入血管系統(tǒng)，他們就可以隨之進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而參與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)。目前常用的骨髓干細(xì)胞有造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮前體細(xì)胞以及極小胚胎樣干細(xì)胞。

2.5.1 造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSCs) 造血干細(xì)胞表面標(biāo)志物是CD34+、CD150+、CD244－和CD48－。當(dāng)腦卒中發(fā)生時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以分泌細(xì)胞因子動員HSCs，機(jī)制可能與神經(jīng)遞質(zhì)(主要是兒茶酚胺)釋放信號引發(fā)HSCs 動員。臨床數(shù)據(jù)顯示急性腦卒中后大量的CD34+造血干細(xì)胞、克隆形成細(xì)胞(colony-forming cells)以及長期培養(yǎng)啟動細(xì)胞(longterm culture-initiating cells)被動員，且動員的數(shù)量與功能恢復(fù)相關(guān)。有研究在卒中的急性、亞急性以及慢性階段給患者輸注造血干細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)移植后的不良反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)骨髓單核細(xì)胞移植增加血漿β-神經(jīng)生長因子，移植單核細(xì)胞中CD34+細(xì)胞的數(shù)量與功能恢復(fù)率相關(guān)［18］。HSCs 可以從骨髓，外周血或臍帶血獲得，其優(yōu)勢在于自體與異體都適用，也沒有ESCs 的倫理問題。

2.5.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的表面標(biāo)志物是SH2+、SH3+、SH4+、CD29+、CD44+、CD14－、CD34－和CD45－，可以在幾乎所有組織中找到并能分化為骨、軟骨和脂肪細(xì)胞。MSCs 可以分泌眾多營養(yǎng)因子包括干細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)等［19］。除了分泌這些因子，MSCs 還可以促進(jìn)SVZ 和SGZ 區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞向損傷區(qū)遷移，減少損傷半影區(qū)細(xì)胞的調(diào)亡［20］。無論MSCs 是否分化成功能神經(jīng)元，其都能促進(jìn)卒中后的神經(jīng)發(fā)生。盡管MSCs 可由任何間葉組織得到，但證據(jù)表明不同部位得到的間充質(zhì)干細(xì)胞具有不同的特性，更適合用于治療某特定的疾病。MSCs 臨床應(yīng)用有很多優(yōu)勢:骨髓中易得，自體移植無需免疫抑制，不存在胚胎源性細(xì)胞相關(guān)的倫理問題以及很少受惡性改變和基因缺陷的影響。但間充質(zhì)干細(xì)胞的成瘤性也不可忽視，不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有不同的成腫瘤性和促腫瘤轉(zhuǎn)移性，研究發(fā)現(xiàn)臍血間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤存在的情況下不會發(fā)展成腫瘤前體細(xì)胞，這與骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞不一樣。

2.5.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs) 卒中在病理學(xué)上是多因素的，其中之一就是破壞血管完整性，導(dǎo)致血管側(cè)漏產(chǎn)生卒中結(jié)果。內(nèi)皮素調(diào)節(jié)BBB 滲透率從而促進(jìn)卒中恢復(fù)，內(nèi)皮祖細(xì)胞是成熟內(nèi)皮的前體細(xì)胞，形成血管系統(tǒng)［19］。EPCs 表達(dá)CD34、CD133 和血管內(nèi)皮生長因子受體2。新近研究提示，骨髓來源的EPCs 會對新血管形成區(qū)做出反應(yīng)，在那分化為內(nèi)皮細(xì)胞［19］。研究發(fā)現(xiàn)MCAO 腦卒中模型動物通過尾靜脈注射EPCs 可減少梗死區(qū)域，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低細(xì)胞凋亡，增加梗死邊界區(qū)微血管密度，減輕缺血面積。

2.5.4 極小胚胎樣干細(xì)胞(very small embryonic-like stem cells，VSELs) VSELs 表型特征為Sca-1+、Lin－、CD45－，同樣也表達(dá)諸如SSEA-1、Oct-4、Nanog 以及Rex-1 等多能干細(xì)胞標(biāo)志物［21］，卒中發(fā)生后由成人骨髓組織動員到外周血。目前認(rèn)為VSELs 是外胚層來源的多能干細(xì)胞，在胚胎發(fā)育早期存儲起來，作為可以恢復(fù)活力的儲備。腦卒中后大腦有大量的細(xì)胞顯示VSEL 表型，VSELs 可以分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而再生修復(fù)受損區(qū)來治療卒中［21］。但是VSELs存在與否目前尚有爭議，同時應(yīng)用方面也有一定的局限性，其中一個就是VSELs 的數(shù)量太少，獲率很低。因此，要求在移植前進(jìn)行增殖，另外隨年齡增長VSELs 數(shù)量下降，加劇了在老年病患中獲得足夠數(shù)量細(xì)胞的困難。

2.6 胚胎組織外干細(xì)胞

富含胚胎組織外干細(xì)胞的組織有:臍帶、胎盤、羊膜以及Wharton’s jelly。胚胎外干細(xì)胞與NSCs 和MSCs 不同，屬于不同胚層。將胎盤來源的胚胎外干細(xì)胞移植治療腦卒中，發(fā)現(xiàn)不僅可替代受損的細(xì)胞，而且改善微環(huán)境促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生［22］。另外的研究發(fā)現(xiàn)用臍帶血來源的胚胎外干細(xì)胞治療卒中時可促進(jìn)血管生長因子的表達(dá)、bFGF 的分泌和神經(jīng)功能恢復(fù)。此外臍帶血干細(xì)胞具有抑制因損傷引發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，具有良好的免疫調(diào)節(jié)性。來源于Wharton’s jelly 的干細(xì)胞可以分化為膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)腦卒中后的神經(jīng)可塑性，同時通過分泌白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)發(fā)揮免疫抑制作用。鑒于現(xiàn)在臍帶胎盤保存庫建設(shè)的增加，這些胚胎外干細(xì)胞將來具有巨大的治療潛能與市場。

2.7 其他來源的成體干細(xì)胞

2.7.1 脂肪干細(xì)胞 脂肪組織含有脂肪干細(xì)胞，其分子標(biāo)記與骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞有90%以上的一致性。在腦出血模型中發(fā)現(xiàn)它可以改善神經(jīng)功能，降低腦部炎癥水平和慢性退化，脂肪干細(xì)胞可以分化成神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比它有更高的增殖活性，產(chǎn)生更多VEGF 和肝細(xì)胞生長因子［22］。同樣，脂肪干細(xì)胞也存在自發(fā)突變致癌的可能，研究發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞移植會促進(jìn)預(yù)先存在腫瘤的增殖，但單獨脂肪干細(xì)胞的移植沒發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致腫瘤［22］，所以為了取得盡可能安全有效的卒中治療方法必須仔細(xì)分析風(fēng)險收益比。

2.7.2 牙組織源性干細(xì)胞 牙齒組織在未來干細(xì)胞移植方面很有用處，牙組織源性干細(xì)胞包括牙髓干細(xì)胞、脫落乳牙的干細(xì)胞、牙周韌帶干細(xì)胞、端突的干細(xì)胞以及牙泡前體細(xì)胞，他們表現(xiàn)出間充質(zhì)干細(xì)胞樣能力。牙組織源性干細(xì)胞可以分化成多種細(xì)胞類型包括神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)把牙組織源性干細(xì)胞移植到小鼠腦內(nèi)時顯示出細(xì)胞存活且表達(dá)神經(jīng)元分子標(biāo)志物，而且牙組織源性干細(xì)胞的神經(jīng)原性比骨髓源性干細(xì)胞更強(qiáng)［22］，很可能得益于它們的神經(jīng)嵴來源。

3 展望

雖然針對干細(xì)胞治療出血性腦卒中進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，顯示了內(nèi)源性與外源性干細(xì)胞在治療腦出血領(lǐng)域的價值，也取得了具有一定價值的研究成果，但干細(xì)胞應(yīng)用于治療腦出血還需要針對哪種干細(xì)胞更合適、影響因素、治療方式及臨床安全性做進(jìn)一步的深入研究，解決諸如:①激活內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生、增殖和遷移的調(diào)節(jié)因素;②外源性干細(xì)胞移植的時間、途徑和劑量;③外源性干細(xì)胞的倫理問題;④干細(xì)胞成腫瘤性等一系列的問題，才能在保證安全的基礎(chǔ)上，更加合理有效地使這一新的治療手段服務(wù)臨床，造福大眾。

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