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    大麻素受體1/食欲素受體1-G蛋白偶聯(lián)受體異聚體及其交叉激活作用研究進展

    2015-04-15 16:09:51王湘慶陳亞楠郎森陽張家堂
    關(guān)鍵詞:成癮性內(nèi)源性偶聯(lián)

    朱 飛,王湘慶,陳亞楠,郎森陽,張家堂

    解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,北京 100853

    大麻素受體1/食欲素受體1-G蛋白偶聯(lián)受體異聚體及其交叉激活作用研究進展

    朱 飛,王湘慶,陳亞楠,郎森陽,張家堂

    解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,北京 100853

    大麻素受體1(cannabinoid receptor 1,CB1)和食欲素受體1(orexin receptor 1,OX1)同屬G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupled receptors,GPCRs),兩者在體內(nèi)分布廣泛,均參與調(diào)節(jié)攝食、能量平衡、睡眠和覺醒、食物和藥物的成癮性等。兩者作用位點接近,足以形成異聚體共同參與各項功能調(diào)節(jié),多項研究表明,CB1/OX1存在交叉激活作用。本文對CB1和OX1的作用以及CB1/OX1異聚體的交叉激活作用進行綜述,以期對其有更深入的認識,從而對CB1/OX1-GPCR新藥研發(fā)起到一定指導(dǎo)作用。

    大麻素受體1;食欲素受體1;G蛋白偶聯(lián)受體;交叉激活

    大麻素的應(yīng)用已經(jīng)有5 000年歷史,然而其成癮性限制了其臨床應(yīng)用[1-2]。近年來,隨著大麻素受體的發(fā)現(xiàn)和對內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的認識,各種大麻素受體激動劑/拮抗劑/相關(guān)復(fù)合物逐漸出現(xiàn),使得大麻素在保留其藥效的前提下去除其成癮性成為可能。食欲素在1998年被分離出來,參與攝食、能量平衡等各項功能調(diào)節(jié)。大麻素受體1(cannabinoid receptor 1,CB1)和食欲素受體1(orexin receptor 1,OX1)同屬G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs),多項研究顯示兩者作用位點接近,足以形成異聚體,兩者共同參與多種功能調(diào)節(jié),存在交叉激活作用[3-8]。對CB1/OX1-GPCR異聚體的研究有望合理利用大麻素和食欲素,克服大麻素的藥物成癮性,實現(xiàn)新藥的研發(fā)。

    1 大麻素和大麻素受體CB1

    植物大麻在幾世紀前就已用于治療各種疾病,但是因為其成癮性和藥物濫用的風險限制了其臨床應(yīng)用。1964年,大麻的主要精神調(diào)節(jié)活性成分Δ9-THC(Δ9-tetrohydrocannabina)被提取并純化[9]。之后發(fā)現(xiàn)Δ9-THC主要作用于特殊的G蛋白偶聯(lián)受體,被命名為大麻素受體1和大麻素受體2(cannabinoid receptor 2,CB2)。隨著大麻素受體的發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid,EC)被人們所認識。人體主要有兩種內(nèi)源性大麻素:花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油(2-arachiodonoylglycerol,2-AG),在它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸鏈。EC的合成與分解酶還在不斷的被認識與克隆,這些蛋白質(zhì)與EC以及大麻素受體1和大麻素受體2一起組成內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)[2]。

    CB1和CB2是分別由人染色體6q14-q15(CNR1)和1p36 11(CNR2)基因編碼的7次跨膜抑制性G蛋白偶聯(lián)受體,兩者具有大約48%的序列同源性。CB1主要存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng),在脂肪組織、心肌、血管內(nèi)皮、胃腸道、肝、胰腺和骨骼肌也有不同程度的表達;CB2主要分布在免疫細胞、造骨細胞和破骨細胞,在腦干有極少表達[10-11]。大麻素主要是通過CB1來發(fā)揮作用[12]。鼠類和人類的CB1分別于1990年和1991年克隆成功,兩者具有97%的同源性[10]。神經(jīng)元CB1位于突觸前膜,與配體結(jié)合后使突觸后神經(jīng)元去極化然后通過逆行信使作用于突觸前神經(jīng)末梢[13-14]。CB1通過抑制性G蛋白(Gi/Go)抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase,AC)的活性,使細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平下降,激活絲裂元活化蛋白激酶發(fā)揮作用,也可以通過鈣離子通道和鉀離子通道來發(fā)揮作用[10]。

    大麻素類物質(zhì)具有多種作用,主要包括對食物攝取(促進食欲和降低飽食感)、能量平衡(調(diào)節(jié)能量攝入和能量消耗)、睡眠/覺醒(減少覺醒)、內(nèi)環(huán)境(調(diào)節(jié)脂肪生成、蓄積和生熱作用,以及調(diào)節(jié)脂肪連接蛋白和胰島素耐受性等)的調(diào)節(jié),以及對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)(抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放、降低神經(jīng)元興奮性)[12,15]。但大麻素同時也存在認知/記憶力減退、焦慮/欣快、幻覺、食物攝入增加、刺激脂肪生成、導(dǎo)致脂肪堆積等不良反應(yīng)[10]。隨著人們對內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的認識,人工合成的大麻素激動劑/拮抗劑/大麻相關(guān)復(fù)合物逐漸出現(xiàn),被認為是有治療價值的。盡管其作用機制尚不完全明確,但已經(jīng)用于或有待用于治療多種疾病,包括厭食、嘔吐、疼痛、多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性病(PD、AD、Huntington病、抽動穢語綜合征)、癲癇、青光眼、骨質(zhì)疏松、精神分裂癥、心血管疾病、腫瘤、肥胖和代謝綜合征等[1-2]。

    2 食欲素和食欲素受體OX1

    食欲素是一對興奮性神經(jīng)肽激素的合稱,包括Orexin A和Orexin B,在1998年由兩個不同的研究小組同時從大鼠下丘腦中分離出來。因為其主要分布于下丘腦攝食中樞,作用與攝食有關(guān),所以被命名為食欲素[13,16]。在發(fā)現(xiàn)食欲素的同時,食欲素受體1(orexin receptor 1,OX1)和食欲素受體2(orexin receptor 2,OX2)也被發(fā)現(xiàn)。Orexin陽性神經(jīng)元廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng),如下丘腦、穹窿、海馬等部位;在外周,主要分布在周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu),包括迷走神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及其他結(jié)構(gòu),如胃腸道內(nèi)彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、胰腺、胃、小腸黏膜,在睪丸、腎上腺、腎、胎盤中也有發(fā)現(xiàn)[17-18]。在生物學(xué)重要性方面,Orexin A比Orexin B更重要。Orexin A較Orexin B穩(wěn)定,其在組織或血液中的含量顯著高于Orexin B。并且,Orexin A較Orexin B有更好的脂溶性,更容易穿透血腦屏障[19]。

    OX1和OX2都是7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體,分別由1號和6號染色體編碼,兩者有64%序列同源性。而且,人類與大鼠的OX1和OX2具有高度同源性(分別為94%和95%)。OX1受體選擇性作用于Orexin A;而OX2受體為非選擇性,與Orexin A或Orexin B均可以結(jié)合[20]。

    最初食欲素被認為是神經(jīng)遞質(zhì),在中樞刺激攝食,其后不久便發(fā)現(xiàn)它們的作用范圍非常廣泛,參與調(diào)節(jié)能量平衡(增加能量消耗)、睡眠/覺醒(增加覺醒)、神經(jīng)內(nèi)分泌(調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸)、獎賞系統(tǒng)及食物與藥物成癮、心血管、生殖、胃腸蠕動及胃、腸、胰腺分泌等[20-22]。開發(fā)OX1激動劑及拮抗劑等藥物對于治療睡眠障礙、肥胖癥、藥物成癮等有廣闊的前景。目前基于食欲素系統(tǒng)開發(fā)的新藥,有OX1激動劑用來治療發(fā)作性睡病,OX1拮抗劑用來治療失眠和肥胖癥[23-25]。最新研究表明食欲素對于癲癇發(fā)作亦有影響,但是研究尚少且結(jié)果存在矛盾,有待進一步研究[26-27]。

    3 CB1/OX1-GPCR異聚體及其交叉激活作用

    CB1和OX1均屬G蛋白偶聯(lián)受體家族,分布在細胞膜上,作用位點非常接近[13,28]。Cristino等[4]應(yīng)用電鏡顯示內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)成分在OX神經(jīng)元上表達。Hilairet等[5]證實CB1和OX1同時分布在細胞膜上,作用位點接近,足以形成異聚體,強烈提示兩受體之間存在某種聯(lián)系。有證據(jù)顯示CB1和OX1有交叉激活作用,當兩個受體同時表達時,CB1增強食欲素介導(dǎo)的有絲分裂激活蛋白激酶活性,給予特異性CB1拮抗劑可阻斷上述反應(yīng)[5]。目前對于CB1/OX1相互作用的研究主要集中在調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛、食欲、覺醒、肥胖和成癮性方面。

    Haj-Dahmane和Shen[6]采用膜片鉗技術(shù)研究食欲素的覺醒作用時,意外發(fā)現(xiàn)Orexin B誘導(dǎo)的抑制谷氨酸釋放作用可由CB1受體激動劑(WIN55,212-2)模擬出來,并被CB1受體拮抗劑(AM251)阻斷。提示Orexin B誘導(dǎo)抑制5-羥色胺神經(jīng)元谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用,是通過內(nèi)源性大麻素逆行信使介導(dǎo)。Ho等[7]研究Orexin A在大鼠中腦腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的鎮(zhèn)痛機制時發(fā)現(xiàn),Orexin A產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用是通過激活突觸后OX1受體,刺激內(nèi)源性大麻素合成、逆行作用于突觸前膜CB1受體,從而抑制GABA的釋放,抑制GABA能抑制性突觸后電位。這一過程可以通過OX1拮抗劑阻斷,而不是被OX2阻斷。Orexin A介導(dǎo)的抑制性突觸后電位可以被CB1受體激動劑(WIN55,212-2)模擬出來,并被CB1受體阻滯劑(AM251)阻斷。

    在對攝食的研究中,Huang等[8]采用膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),食欲素神經(jīng)元可釋放內(nèi)源性大麻素,大麻素通過逆行信使作用減少突觸前谷氨酸的釋放,降低食欲素神經(jīng)元的活性。CB1受體激動劑(WIN55,212-2)使鄰近食欲細胞超極化,減少其自發(fā)放電,這一效果可以被AM251阻斷。WIN55,212-2作用于細胞的軸突,減少自發(fā)的抑制性突觸后電位的頻率但是不減少其波幅。WIN55,212-2介導(dǎo)的放電頻率降低歸因于突觸前膜谷氨酸釋放的減少,從而減少了興奮性突觸后電位的頻率。

    Cristino等[4]研究CB1和肥胖之間的關(guān)系時,發(fā)現(xiàn)在消瘦的小鼠中,CB1的表達絕大多數(shù)是興奮性的。通過共聚焦超微顯微鏡分析,觀察到在瘦素敲除的肥胖小鼠和食物過剩引發(fā)肥胖的小鼠中,食欲素神經(jīng)元主要接受CB1表達的抑制性輸入信號,同時過表達2-AG合成所需酶,這些反過來抑制了CB1能突觸末梢的突觸傳遞。膜片鉗結(jié)果顯示,對于瘦素基因敲除小鼠的食欲素神經(jīng)元,CB1抑制性神經(jīng)支配增加。Flores等[29]在研究食欲素對于大麻素成癮性的調(diào)節(jié)作用時,發(fā)現(xiàn)OX1的激活可以增強CB1受體激動劑(WIN55,212-2)的作用,這一發(fā)現(xiàn)在OX1基因敲除小鼠中得以證實。關(guān)于CB1/OX1交叉激活作用的機制,近期多項研究表明突觸后食欲素神經(jīng)元可以釋放內(nèi)源性大麻素2-AG,通過逆行信使作用于突觸前CB1,繼而激活磷脂酶C和二酰基甘油脂酶來發(fā)揮作用,有待于進一步研究證實[7,30-33]。

    4 結(jié)語

    CB1和OX1同屬GRCRs,兩者均廣泛分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等,均參與調(diào)節(jié)攝食、能量平衡、睡眠/覺醒、癲癇發(fā)作及食物/藥物的成癮性等。兩者作用位點接近,作為異聚體參與多種功能的調(diào)節(jié),其表現(xiàn)出的交叉激活作用值得進一步探討。針對CB1/OX1-GPCR異聚體進行新藥研發(fā)有一定意義。

    1 Akbas F, Gasteyger C, Sj?din A, et al. A critical review of the cannabinoid receptor as a drug target for obesity management[J]. Obes Rev, 2009, 10(1): 58-67.

    2 Kogan NM, Mechoulam R. Cannabinoids in health and disease[J]. Dialogues Clin Neurosci, 2007, 9(4):413-430.

    3 J?ntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP. Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 445(2): 486-490.

    4 Cristino L, Busetto G, Imperatore R, et al. Obesity-driven synaptic remodeling affects endocannabinoid control of orexinergic neurons[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(24): E2229-E2238.

    5 Hilairet S, Bouaboula M, Carrière D, et al. Hypersensitization of the orexin 1 receptor by the CB1 receptor: evidence for crosstalk blocked by the specific CB1 antagonist, SR141716[J]. J Biol Chem, 2003, 278(26): 23731-23737.

    6 Haj-Dahmane S, Shen RY. The wake-promoting peptide orexin-B inhibits glutamatergic transmission to dorsal raphe nucleus serotonin neurons through retrograde endocannabinoid signaling[J]. J Neurosci, 2005, 25(4): 896-905.

    7 Ho YC, Lee HJ, Tung LW, et al. Activation of orexin 1 receptors in the periaqueductal gray of male rats leads to antinociception via retrograde endocannabinoid (2-arachidonoylglycerol)-induced disinhibition[J]. J Neurosci, 2011, 31(41): 14600-14610.

    8 Huang H, Acuna-Goycolea C, Li Y, et al. Cannabinoids excite hypothalamic melanin-concentrating hormone but inhibit hypocretin/ orexin neurons: implications for cannabinoid actions on food intake and cognitive arousal[J]. J Neurosci, 2007, 27(18): 4870-4881.

    9 Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish[J]. J Am Chem Soc, 1964, 86:1646-1647.

    10 Howlett AC, Barth F, Bonner TI, et al. International union of pharmacology. XXVII. classification of cannabinoid receptors[J]. Pharmacol Rev, 2002, 54(2): 161-202.

    11 林碧雯,趙梓綱,趙華,等.大麻素Ⅱ型受體在結(jié)節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫中的組織分布[J].軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報,2009,30(3):279-280.

    12 Kyrou I, Valsamakis G, Tsigos C. The endocannabinoid system as a target for the treatment of visceral obesity and metabolic syndrome [J]. Ann N Y Acad Sci, 2006, 1083: 270-305.

    13 Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior[J]. Cell, 1998, 92(4):573-585.

    14 Galiègue S, Mary S, Marchand J, et al. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations[J]. Eur J Biochem, 1995, 232(1):54-61.

    15 Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids[J]. Nature, 1993, 365(6441):61-65.

    16 De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. The hypocretins:hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95(1): 322-327.

    17 Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, et al. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain[J]. J Comp Neurol, 2001,435(1): 6-25.

    18 陳旭紅.Orexin功能的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(15):2262-2266.

    19 Kastin AJ, Akerstrom V. Orexin A but not orexin B rapidly enters brain from blood by simple diffusion[J]. J Pharmacol Exp Ther,1999, 289(1):219-223.

    20 Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, et al. Orexins in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J]. Pharmacol Rev,2006, 58(1): 46-57.

    21 Borgland SL, Taha SA, Sarti F, et al. Orexin a in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine[J]. Neuron, 2006, 49(4): 589-601.

    22 Xu TR, Yang Y, Ward R, et al. Orexin receptors: multi-functional therapeutic targets for sleeping disorders, eating disorders, drug addiction, cancers and other physiological disorders[J]. Cell Signal, 2013, 25(12): 2413-2423.

    23 Cao M, Guilleminault C. Hypocretin and its emerging role as a target for treatment of sleep disorders[J]. Curr Neurol Neurosci Rep,2011, 11(2): 227-234.

    24 Hoever P, Dorffner G, Bene? H, et al. Orexin receptor antagonism, a new sleep-enabling paradigm: a proof-of-concept clinical trial[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 91(6): 975-985.

    25 Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, et al. Role of orexin/ hypocretin in reward-seeking and addiction: implications for obesity[J]. Physiol Behav, 2010, 100(5): 419-428.

    26 Doreulee N, Alania M, Vashalomidze G, et al. Orexinergic system and pathophysiology of epilepsy[J]. Georgian Med News, 2010,11(188): 74-79.

    27 Ida T, Nakahara K, Katayama T, et al. Effect of lateral cerebroventricular injection of the appetite-stimulating neuropeptide,orexin and neuropeptide Y, on the various behavioral activities of rats[J]. Brain Res, 1999, 821(2): 526-529.

    28 Deshpande LS, Blair RE, Nagarkatti N, et al. Development of pharmacoresistance to benzodiazepines but not cannabinoids in the hippocampal neuronal culture model of status epilepticus[J]. Exp Neurol, 2007, 204(2): 705-713.

    29 Flores á, Maldonado R, Berrendero F. The hypocretin/orexin receptor-1 as a novel target to modulate cannabinoid reward[J]. Biol Psychiatry, 2014, 75(6): 499-507.

    30 Chiou LC, Hu SS, Ho YC. Targeting the cannabinoid system for pain relief?[J]. Acta Anaesthesiol Taiwan, 2013, 51(4): 161-170.

    31 Turunen PM, J?ntti MH, Kukkonen JP. OX1 orexin/hypocretin receptor signaling through arachidonic acid and endocannabinoid release[J]. Mol Pharmacol, 2012, 82(2): 156-167.

    32 J?ntti MH, Putula J, Turunen PM, et al. Autocrine endocannabinoid signaling through CB1 receptors potentiates OX1 orexin receptor signaling[J]. Mol Pharmacol, 2013, 83(3): 621-632.

    33 Maejima T, Ohno-Shosaku T, Kano M. Endogenous cannabinoid as a retrograde messenger from depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals[J]. Neurosci Res, 2001, 40(3): 205-210.

    Advances in CB1/OX1-GPCR heterodimer and their cross-talk interaction

    ZHU Fei, WANG Xiangqing, CHEN Yanan, LANG Senyang, ZHANG Jiatang
    Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

    LANG Senyang. Email: langsy@263.net; WANG Xiangqing. Email: bjxqwang@yahoo.com.cn

    Cannabinoid receptor 1 (CB1) and orexin receptor 1 (OX1) belong to the GPCRs superfamily, and both of them are widely distributed in the body. They participate in modulating food-intake, energy balance, sleep/awake and food/drug addiction, etc. Former experiments reveal that the distribution of CB1 and OX1 are close enough to form heterodimer. They have "cross-talk" interaction in many aspects. The function of CB1/OX1 and their “cross-talk” interaction are summarized in this article, in order to make a deeply recognition of CB1/OX1-GPCR which may offer entirely novel sets of potential therapeutic targets.

    cannabinoid receptor 1; orexin receptor 1; G-protein-coupled receptors; cross-priming

    Q428;Q493;Q423

    A

    2095-5227(2015)01-0094-03

    10.3969/j.issn.2095-5227.2015.01.029

    時間:2014-08-15 10:32

    http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140815.1032.002.html

    2014-06-30

    基金課題:國家自然科學(xué)基金項目(81271438)

    Supported by the National Natural Science Foundation of China (81271438)

    朱飛,女,在讀博士,醫(yī)師。研究方向:癲癇。Email: zhufei327@163.com

    郎森陽,女,博士,教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師。Email: langsy@263.net;王湘慶,女,博士,副教授,副主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師。Email: bjxqwang@yahoo.com.cn

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