辨證論治對潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的研究進展

★　王佳　(浙江中醫(yī)藥大學(xué)　杭州 310053)

辨證論治對潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的研究進展

★王佳(浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州 310053)

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)是一種病因尚不明確的慢性腸道炎性疾病，目前認(rèn)為UC的發(fā)病主要涉及免疫異常、遺傳、感染、黏膜屏障等因素。大量研究表明細(xì)胞因子與UC的發(fā)病有重要的關(guān)系，與UC相關(guān)的主要促炎細(xì)胞因子有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF-α)，而主要的抗炎細(xì)胞因子有IL-4、IL-10、IL-13等。目前所知的西藥存在不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、難于長期服用等缺點，而中醫(yī)辨證論治治療UC療效好，副作用少。近年來，中醫(yī)藥治療UC的分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究也取得了一定進展，研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯、黃芩湯、四逆湯、烏梅丸、參苓白術(shù)散等能夠降低UC大鼠血清或結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β含量，升高血清中抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13的含量。本文就近5年來UC中醫(yī)分型的代表方劑在細(xì)胞因子的實驗研究中所取得的進展進行了總結(jié)。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；辨證論治；細(xì)胞因子；綜述

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)是一種以黏膜和黏膜下層浸潤為主、特發(fā)于大腸的非特異性炎癥性腸病，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液樣膿血便、里急后重等。其發(fā)病機制還不完全清楚，目前認(rèn)為UC的發(fā)病主要涉及免疫異常、遺傳、感染、黏膜屏障等因素[1]。UC腸道炎癥的啟動及其慢性化在很大程度上可能與促炎因子和抗炎因子的失衡有關(guān)。UC患者腸黏膜中促炎細(xì)胞因子水平升高，抗炎細(xì)胞因子水平下降，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致UC的發(fā)病。目前研究表明[2]，與UC相關(guān)的主要促炎細(xì)胞因子有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF-α)，而主要的抗炎細(xì)胞因子有IL-4、IL-10、IL-13等，其中IL-10的抗炎作用已通過基因敲除小鼠得到了證實。然而，現(xiàn)在的臨床和實驗研究還不夠完善，UC的機制仍不明確，其治療仍然是臨床上一大難題。目前常用治療UC的藥物主要包括水楊酸類、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但三者用于維持緩解治療時，存在不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、難于長期服用等缺點。中醫(yī)藥對于UC的治法多樣[3]，且療效確切，不良反應(yīng)少，較之西藥有著獨特優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)沒有UC病名記載，根據(jù)本病的臨床特征，類似于中醫(yī)學(xué)“腸澼”“痢疾”“泄瀉”和“腹痛”的范疇[4]。近年來,中醫(yī)藥治療UC在臨床取得了可喜的成就，但辨證分型標(biāo)準(zhǔn)非常不統(tǒng)一，所報道的臨床療效差別也較大。本文參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識意見》[5]，將UC中醫(yī)分型分為大腸濕熱證、脾虛濕蘊證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證、陰血虧虛證、脾腎陽虛證。本文就近5年來關(guān)于中醫(yī)藥對UC細(xì)胞因子的干預(yù)研究進行綜述。

1大腸濕熱證

代表方劑白頭翁湯、黃芩湯。白頭翁湯方出《傷寒論》第371、373條和《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治第十七》。此方用來治熱毒下利，具有清熱解毒涼血、燥濕止痢的功效，用治熱毒菌痢已為醫(yī)者共識[6]。黃芩湯方出《傷寒論》第172條。此方用于太少合病之熱性下利，后世治痢疾均以此方加減，被稱為治痢良方[7]。

1.1白頭翁湯劉氏等[8]實驗研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能使UC大鼠結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子IL-8顯著降低，而抗炎細(xì)胞因子IL-13有顯著性上升，認(rèn)為其機制可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，從而使免疫功能恢復(fù)正常，控制持續(xù)擴大的炎癥反應(yīng)?？资系萚9]實驗研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能使UC患者血清IL-8水平下降，中性粒細(xì)胞凋亡率上升，認(rèn)為白頭翁可能通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)IL-8的釋放，減少中性粒細(xì)胞向炎癥部位趨化，達(dá)到緩解UC的效應(yīng)。

1.2黃芩湯鄭氏等[10]實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以上調(diào)UC大鼠血清IL-10和TNF-β1，調(diào)節(jié)Tr細(xì)胞的功能，從而實現(xiàn)自身免疫調(diào)節(jié)。鄒氏等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯能夠降低TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織促炎因子TNF-a和IL-1β的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠Th1細(xì)胞因子IFN-y和IL-12蛋白和mRNA的表達(dá)，而促進Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13蛋白和mRNA的表達(dá)，提示黃芩湯能夠通過對炎性細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)作用使IBD中異常的Thl/Th2漂移趨向平衡，這可能是其發(fā)揮抗炎和保護腸黏膜作用的免疫機制之一。

2寒熱錯雜證

代表方劑半夏瀉心湯類方、烏梅丸。半夏瀉心湯類方包括半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯、黃連湯、干姜芩連人參湯，方出《傷寒論》第149、157、158、173及359條，其中半夏瀉心湯和甘草瀉心湯分別出自《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治第十七》和《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病證治第三》。仲景以半夏瀉心湯類方治療寒熱錯雜，升降失常之嘔利。Meta分析[12]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其加減方治療UC有著較好的療效。烏梅丸方出《傷寒論》第338條及《金匱要略·跌蹶手指臂腫轉(zhuǎn)筋陰狐疝蛔蟲病脈證第十九》。本方具有溫陽泄熱、安蛔止痛、益氣養(yǎng)血、協(xié)調(diào)陰陽之效。烏梅丸與UC寒熱錯雜、虛實夾雜的病機相吻合，因此為臨床治療UC的常用基礎(chǔ)方[13]。

2.1半夏瀉心湯類方梁氏等[14]實驗研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能夠調(diào)節(jié)UC大鼠模型血清中TNF-α及IL-6的含量，通過抑制TNF-α的產(chǎn)生,減少特異性或非特異性炎癥分子的釋放，緩解腸道免疫破壞作用，從而減輕炎性細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng),達(dá)到緩解和治愈UC的目的。

趙氏等[15]實驗研究發(fā)現(xiàn)甘草瀉心湯能使UC患者血清中的IL-6降低，IL-10升高。認(rèn)為甘草瀉心湯能有效治療復(fù)發(fā)性UC，其可能的機制為調(diào)整腸道菌群和調(diào)節(jié)不同血清白介素的比例。

2.2烏梅丸閆氏等[16]研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸能降低UC大鼠結(jié)腸組織TNF-α、IL-1，升高IL-10水平，其主要機制為調(diào)節(jié)細(xì)胞因子間平衡，減少炎性介質(zhì)等。姚氏等[17]實驗研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸能顯著降低UC患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平。其機制可能通過調(diào)節(jié)UC患者細(xì)胞因子而達(dá)到治療作用。余氏等[18]實驗研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸能降低UC結(jié)腸組織中IL-8，升高IL-13。認(rèn)為烏梅丸可能是通過上調(diào)IL-13，下調(diào)IL-8，使免疫功能恢復(fù)正常，從而達(dá)到治療UC的目的。

3肝郁脾虛型

代表方劑四逆散、痛瀉要方。四逆散方出自《傷寒論》第318條。用治少陰病陽氣不得通達(dá)四肢，致手足不溫之四逆證，其證可兼見泄利。肝脾不調(diào)、氣機郁滯為其病機關(guān)鍵，故臨床可用以治療肝郁脾虛型UC。研究[19]發(fā)現(xiàn)采用《傷寒論》方藥四逆散隨癥加減，對改善癥狀，減少發(fā)病以至臨床治愈有較好效果。故痛瀉要方方出自《丹溪心法》，主要治療土乘木虛，升降失調(diào)所致泄瀉，與潰瘍性結(jié)腸炎的主要病機脾虛濕盛之脾虛相吻合[20]，臨床上往往采用痛瀉要方隨癥加味治療。

3.1四逆散盧氏等[21]研究四逆散對實驗性UC大鼠IL-4的影響，發(fā)現(xiàn)四逆散能夠通過促進實驗性UC大鼠IL-4的分泌上調(diào)IL-4水平來干預(yù)實驗性UC。盧氏等[22]實驗研究發(fā)現(xiàn)四逆散能夠降低UC大鼠結(jié)腸黏膜組織和血清中TNF-α的含量，增加IL-10的含量，其機制可能是四逆散能夠抑制促炎因子TNF-α的分泌，促進抗炎因子IL-10的分泌，調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子之間的平衡，從而干預(yù)實驗性UC。

3.2痛瀉要方朱氏等[23]實驗研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方能夠通過下調(diào)促炎因子IL-2、IL-6的表達(dá)，升高抗炎因子IL-10的表達(dá)，促進抗炎和抑炎因子的平衡，調(diào)節(jié)腸道異常免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)潰瘍，進而防治UC。

4脾虛濕蘊證

代表方劑參苓白術(shù)散，方出自《太平惠民和劑局方》，有益氣健脾，滲濕止瀉之功效。多項研究表明，健脾化濕法有效方劑參苓白術(shù)散治療UC療效明確[24-25]。范氏等[26]觀察理腸四方(參苓白術(shù)散、痛瀉要方、烏梅丸、白頭翁湯)對UC大鼠組織細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)理腸四方之一的參苓白術(shù)散能上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10，下調(diào)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8。

5脾腎陽虛證

代表方劑四神丸，四神丸由《普濟本事方》的二神丸與五味子散兩方組合而成[27]，諸藥合用，可用于治療脾腎陽虛型泄瀉。王氏等[28]實驗研究發(fā)現(xiàn)四神丸能明顯降低UC大鼠血清中IL-2、IL-6含量，升高血清IL-10含量，認(rèn)為四神丸治療UC的機制之一可能是通過抑制促炎因子IL-2、IL-6的表達(dá)，提高抗炎因子IL-10的含量，進而調(diào)整了抗炎因子與抑炎因子的平衡，糾正了腸道異常免疫反應(yīng)，從而使腸黏膜組織修復(fù)，炎癥和潰瘍消除。王秀珍等[29]實驗研究發(fā)現(xiàn)四神丸能提高UC大鼠血清中IL-2、IL-4的水平，降低IL-8的水平，四神丸治療UC大鼠的作用途徑之一，可能是通過提高IL-2、IL-4抗炎性細(xì)胞因子水平與抑制IL-8炎性細(xì)胞因子水平而發(fā)揮作用。

6總結(jié)與展望

首先，中醫(yī)藥通過辨證論治，治療本病獲得了較好的療效，積累了豐富的經(jīng)驗。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程，越來越多的研究者運用現(xiàn)代實驗技術(shù)開展中醫(yī)藥防治本病的機制研究，并取得了很大進展。從大量文獻上看，辨證論治和個體化治療，是中醫(yī)的精髓和優(yōu)勢所在[30]，是取得最佳治療效果的前提，必須加以繼承、運用和發(fā)展，并且可以肯定中醫(yī)辨證對于UC相關(guān)細(xì)胞因子具有確切的調(diào)控作用，這為中醫(yī)治療UC在免疫學(xué)和分子生物學(xué)水平上找到了依據(jù)。

然而筆者在撰寫此文時，查閱了大量的文獻資料，發(fā)現(xiàn)對于UC的中醫(yī)分型還存在一定差異，辨證標(biāo)準(zhǔn)尚不完全統(tǒng)一，這也從一個側(cè)面反映了現(xiàn)代中醫(yī)對其病因病機存在不同認(rèn)識，其中用于實驗研究的組方可達(dá)50余種[31]。有的采用經(jīng)方加減,有的根據(jù)經(jīng)驗自擬處方。就其功效而言,或清熱化濕或益氣健脾，或調(diào)氣行濕或補脾益腎，使研究缺乏了統(tǒng)一性，因而還需要加強中醫(yī)病因病機這方面的研究。

UC陰血虧虛證的研究還很少，還只是停留在臨床療效觀察上，缺乏科學(xué)實驗研究，造成這些研究的缺失可能有以下原因：第一，這種證型臨床少見，第二，這種證常與其它證兼夾存在。因而今后需要加強證候?qū)W研究。在中醫(yī)藥治療機理探討方面，只有對宏觀和微觀治療機理探討得更加明確,才能真正把中醫(yī)和西醫(yī)治療本病的優(yōu)勢有機地結(jié)合在一起。

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Research Progress of Cytokine Regulation of Ulcerative Colitis Treatment Based on Syndrome Differentiation of TCM

WANG Jia

ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China.

Abstract:Ulcerative colitis (Ulcerative Colitis, UC) is a chronic intestinal inflammatory disease. However, the etiology of UC is still unknown. Now, it is reported that the pathogenesis of UC is mainly related to immune abnormalities, genetic, infection, mucosal barrier and so on. Numerous studies show that there is an important relationship between cytokines and with UC. The main proinflammatory cytokines associated with UC are IL-1, IL-2, IL-6, IL-8，IL-1β and tumor necrosis factor (TNF-α). Then, the main anti-inflammatory cytokines are IL-4, IL-10, IL-13 and so on. Currently, western medicine have some shortcomings ,such as adverse reactions, high recurrence rate, and also it is difficult for long-erm use. But traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation give us a new way to treat UC with few side effects. In recent years, it also makes some progress in molecular biology and immunology towards the treatment of UC. Research is found that Baitouweng decoction, Huangqin decoction, Sini decoction ebony pills and Shenlingbaishu decoction can reduce proinflammatory cytokines levels (IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β) and increase anti-inflammatory cytokine levels (IL-4、IL-10、IL-13) in UC rat serum or Colon tissues. This article is going to conclude the progress in the past 5 years about the TCM differentiation types towards the cytokines in experimental researches.

Key words:Ulcerative Colitis; TCM Syndrome Differentiation; Cytokines; Review

收稿日期：(2014-10-30)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R574.62

文獻標(biāo)識碼：A