克羅恩病的藥物治療進展

郭翔廷 綜述，劉占舉 審校

(1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200092;2.上海市第十人民醫(yī)院消化科 200072)

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克羅恩病的藥物治療進展

郭翔廷1綜述，劉占舉2審校

(1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200092;2.上海市第十人民醫(yī)院消化科 200072)

克羅恩??； 藥物治療； 進展

克羅恩病(CD)是一種病因不明確的非特異性胃腸道炎性肉芽腫疾病，可累及胃腸道任何部位，多見于末端回腸和右半結腸；臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、體質量下降、瘺管、腸梗阻為特點。CD以腸壁穿透性炎癥細胞浸潤、裂隙樣潰瘍伴有非干酪樣肉芽腫形成為病理學特征改變，故CD病程初期多以炎性反應表現(xiàn)為主，而在其反復發(fā)作和緩解的病程進展中，可逐漸出現(xiàn)穿孔、腸道狹窄、梗阻、瘺管形成等并發(fā)癥。CD主要治療原則是控制活動期病情、防治并發(fā)癥、提高生活質量[1]。隨著對CD發(fā)病機制的深入研究和新藥物的研究，CD的治療方式發(fā)生了不少改變。本文就近年來克羅恩病的藥物治療進展綜述如下。

1 水楊酸制劑

水楊酸制劑作為治療輕、中度CD患者傳統(tǒng)的一線藥物，具有較為悠久的歷史，主要包括柳氮磺吡啶(SASP)和美沙拉嗪(5-ASA)。SASP的化學結構重點在于5-ASA與SP以重氮鍵結合，在大腸內(nèi)經(jīng)過細菌作用，重氮鍵被打開，分解為5-ASA和SP[2]。其中，5-ASA作抗炎的活性成分，作用于局部病變灶，而作為載體的SP亦產(chǎn)生不良反應，包括惡心、嘔吐、頭痛、支氣管痙攣、皮疹、肝、腎功能損傷、白細胞減少、溶血性貧血、周圍神經(jīng)病等。SASP因口服后除部分被空腸吸收外，其余部分均在結腸部降解生成抗炎活性成分5-ASA，因此對于病變局限于結腸的輕、中度患者具有較好的療效，但其緩解維持效果較差。而5-ASA作為新開發(fā)的單純5-ASA制劑，結構上去除了載體SP，使未被乙?；脑挝镔|直接作用于病變黏膜，但5-ASA在口服攝入時，幾乎全部在上消化道被吸收。為了使有效成分不被上消化道完全吸收而到達回腸、大腸發(fā)生作用，開發(fā)出多種5-ASA控釋制劑，該劑型中由乙基纖維素包被的有效成分微粒能在回腸末端和結腸的中性、堿性環(huán)境下開始溶解，定位釋放藥物分子，因此適用于輕度回結腸型患者，但其對于誘導回腸或結腸活動性CD緩解的療效較弱。

2 糖皮質激素

糖皮質激素對控制病情活動有較好療效，但不能用于維持治療，多用于各型中、重度患者，以及對氨基水楊酸制劑無效的輕、中度患者，主要包括傳統(tǒng)糖皮質激素(如潑尼松、氫化可的松)和新型糖皮質激素(布地奈德)。傳統(tǒng)糖皮質激素是誘導中、重度CD緩解的首選藥物，60%～80%的患者在使用潑尼松后10～14 d開始顯效[3]，但是在長期服用過程中，會出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全、骨質疏松癥、高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、感染、精神障礙等嚴重并發(fā)癥。為了減少不良反應發(fā)生，研究人員開發(fā)出生物活性高、受體親和力強，吸收后能夠在肝臟迅速代謝，幾乎不進入大循環(huán)的新型糖皮質激素，布地奈德便是其中的典型代表。該制劑針對病灶部位，在末端回腸、升結腸緩慢釋放，由于90%的藥物成分經(jīng)肝臟代謝，因此全身不良反應明顯降低。Bernstein等[4]采用盲法對照試驗比較布地奈德和強的松療效，結果表明，強的松誘導CD緩解的療效強于布地奈德，但布地奈德組不良反應發(fā)生率明顯低于強的松組(P<0.05)。激素的使用一般采用逐漸撤減方案，同時要根據(jù)患者對于治療的反應合理調整激素的減量速度，而對于部分患者在治療過程中表現(xiàn)為病情反復、激素無效或者依賴，還可考慮適當加用免疫抑制劑進行聯(lián)合治療。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑多適用于難治、激素治療無效或依賴、或伴有復發(fā)性瘺管患者，常見免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)及甲氨蝶呤(MTX)等，其通過阻斷淋巴細胞增殖、激活及反應細胞機制，抑制趨化中性粒細胞發(fā)生作用。AZA進入人體后轉化為6-MP從而發(fā)揮其免疫抑制作用,亦可直接應用6-MP，因其起效緩慢，主要用于維持緩解,如應用于活動性CD患者時常與糖皮質激素聯(lián)用來提高療效[5]。MTX為葉酸合成抑制劑,能夠有效控制活動期CD患者病情，并能預防緩解期復發(fā)，可用于糖皮質激素依賴或者無效者的治療,也可用于對嘌呤類似物抵抗的CD患者。免疫抑制劑易產(chǎn)生消化系統(tǒng)不良反應(包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口角炎、消化不良等)、肝損傷、骨髓抑制、骨骼疼痛等不良反應，使用時必須定期復查血常規(guī)、肝功能。

4 生物制劑

隨著對CD發(fā)病機制的深入研究,臨床治療用藥的選擇也發(fā)生了新的轉變,從傳統(tǒng)的抗炎藥物,逐步過渡到使用生物制劑。目前所用的生物制劑主要針對炎癥發(fā)病機制中某一具體步驟進行靶向治療，根據(jù)其作用機制可分為抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體、抑制炎癥分子遷移和黏附藥物、抗炎性細胞因子藥物：(1)抗TNF單克隆抗體主要通過拮抗TNF-α及誘導T細胞凋亡發(fā)揮作用，以英夫利昔(IFX)和阿達木單抗(ADA)為代表。IFX是一種小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗體,其療效無劑量效應，是目前療效較為確切、應用較為廣泛的抗TNF-α抗體。Akobeng等[6]通過臨床研究證實，IFX對活動性中、重度,或伴有瘺管，或傳統(tǒng)藥物治療無效患者顯示有良好療效。但是使用IFX后會增加感染發(fā)生率，尤其是聯(lián)合使用免疫抑制劑者，同時由于IFX本身存在免疫原性，在治療過程中可能出現(xiàn)輸液反應、超敏反應，因此，肺炎、肺結核、腸梗阻、視神經(jīng)炎等患者禁用。ADA是完全重組人源性IgG1型TNF-α單克隆抗體，具有良好的耐受性和安全性，與IFX不同的是，ADA給藥方便，而且其療效與劑量呈依賴性，可以成為對IFX無響應或不能耐受IFX患者的替代藥物[7]。Papadakis[8]觀察了15例長期接受IFX治療逐漸無相應的活動性CD患者,通過接受超過6個月的ADA治療，取得良好效果,并能大幅度減少或停止糖皮質激素的使用劑量。(2)抑制炎癥分子遷移和黏附藥物通過黏合整聯(lián)蛋白-α4，阻斷白細胞自身黏附分子與血管壁內(nèi)皮細胞受體相結合，抑制白細胞的黏附及向腸道的遷移，從而有效改善炎癥反應，其代表物為那他珠單抗(Natalizumab)。Natalizumab是重組人源型抗整聯(lián)蛋白-α4的IgG4單克隆抗體，屬于選擇性黏附分子抑制劑。Kane[9]研究顯示Natalizumab給藥1周后，循環(huán)血液中的白細胞總數(shù)(包括單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞)因Natalizumab阻止其向血管外的遷移而升高，而血清中血管細胞黏附分子的水平明顯下降，同時循環(huán)血液中中性粒細胞的數(shù)量未受明顯影響。Daniel等[10]通過隨機、對照試驗評價Natalizumab治療CD的療效，結果顯示，在治療第4、8、12周時，Natalizumab治療組對于CDAI評分下降的改善與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。通常不良反應有發(fā)熱、頭痛等，部分患者會產(chǎn)生Natalizumab抗體[11]。(3)抗炎性細胞因子藥物多屬于人源化抗體，通過阻斷細胞因子信號傳導通路來改善炎性反應，根據(jù)其作用靶點不同，可分為抗白細胞介素(IL)-6單抗(Tocilizumab)、抗IL-12單抗(Ustekinumab)、抗INF-γ單抗(Fontolizumab)。此外還有部分抗炎性細胞因子藥物因未見臨床大量使用報道而無法一一列舉。

值得一提的是，雖然生物制劑的早期介入對病程改變有積極影響，但經(jīng)典的免疫抑制劑治療在長期維持緩解中的作用依然無可替代，許多專家基于IFX與免疫抑制劑聯(lián)合應用治療CD取得的臨床研究結果，提倡應在中、重度CD患者的早期治療中將抗TNF單克隆抗體與免疫抑制劑聯(lián)合應用，以此來增強療效。

5 抗菌藥物和益生菌

微生物感染被認為是CD發(fā)生的潛在因素，對于并發(fā)感染、重癥患者以及伴有腹腔、腸間、肛周膿腫、瘺管等并發(fā)癥的CD患者，應積極采取抗菌治療。臨床最常用的是甲硝唑和喹諾酮類藥物(環(huán)丙沙星)，前者可抑制腸內(nèi)厭氧菌的生長，并且具有免疫抑制、影響白細胞趨化的作用，對肛周病變具有良好的效果；而環(huán)丙沙星對瘺有效[12]。因兩者長期服用不良反應較多，因此臨床上一般與其他治療藥物聯(lián)合短期使用。而對于并發(fā)干擾加劇時，常聯(lián)合多種廣譜抗菌藥物治療。

CD患者腸道內(nèi)有害菌繁殖過量導致菌群失調，而益生菌定植于人體腸道，可通過競爭性排斥雜菌，調整微生態(tài)失調，防治腹瀉，部分代謝產(chǎn)物還可刺激機體的非特異性免疫功能，增強人體免疫力，對維持CD 緩解期起到協(xié)同作用，多用于CD緩解期的維持治療[13]。

6 中 藥

中醫(yī)認為CD多由感受外邪、情志不暢、飲食不節(jié)以及久病體虛所致，多為虛實夾雜，且挾有兼證或合證，而氣血壅滯、濕邪內(nèi)蘊、脾腎虧虛是CD 發(fā)病的關鍵所在[14]。在治療上，根據(jù)辨證分型不同，可采用不同藥物組方，如錫類散、青黛粉、云南白藥、白頭翁湯，以及一些單味藥如白頭翁根、黃連根、黃柏、黃芩等。中藥對于防治該病的主要意義還在于與西藥聯(lián)合應用，以此來緩解患者的臨床癥狀，目前中醫(yī)對于本病的基礎研究較少，其作用機制還不明確。

在CD治療上，規(guī)范合理用藥方法是對CD患者最直接且有效的手段，但是在臨床上也常常因藥物治療不當而采用手術介入性治療，給患者帶來很大的預后困難。因CD病變可呈進行性發(fā)展或反復急性發(fā)作，在手術治療過程中，一般需要重復兩次或以上的手術，而且多次手術所帶來的康復影響較大，常常易發(fā)生短腸綜合征等伴隨的后遺癥，是目前CD治療面臨的首要問題。

CD又是腸道腫瘤癌前病變最主要的病因，比一般腸道瘤性息肉癌變概率都高出好幾倍，尤其多見于長期伴隨CD的患者。CD起病距發(fā)生癌變平均時間為27年；距短路手術時間為13年。但其癌變無明顯特異性癥狀，因此發(fā)現(xiàn)較晚，預后極差，應提高警惕并作必要的檢查，以便及時得到合理的治療處理。

在所有的治療方法中，CD治療的目的是控制病情活動,緩解癥狀及防治并發(fā)癥。治療藥物的選擇應根據(jù)其發(fā)病部位、活動性、病程及有無并發(fā)癥而定,并根據(jù)患者既往用藥史、不良反應情況及有無腸外表現(xiàn)等制訂個體化治療方案[15]。近年來，CD的治療正在從傳統(tǒng)藥物治療逐漸向免疫調節(jié)生物治療轉變，大量臨床研究結果顯示了生物制劑治療CD的優(yōu)越性和安全性，這就為醫(yī)生合理制訂臨床用藥方案提供了更多選擇，相信隨著對CD發(fā)病機制及藥物作用靶點研究的深入，科學、合理的藥物治療必將給患者帶來更大的福音。

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