精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的意義

楊欣

2015年1月20日美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2015年美國(guó)國(guó)情咨文演講中宣布，美國(guó)將啟動(dòng)一項(xiàng)名為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的計(jì)劃。他說(shuō)，美國(guó)已經(jīng)完成了人類基因組計(jì)劃，而且消滅了小兒麻痹癥，這意味著美國(guó)已經(jīng)使人類醫(yī)學(xué)邁入一個(gè)新的時(shí)代，接下來(lái)就要致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，讓所有人獲得需要保障自己和家人健康的個(gè)性化的信息和醫(yī)療。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是什么？

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也稱精準(zhǔn)醫(yī)療，盡管人們可以在字面上大致理解這一計(jì)劃，但對(duì)于這一計(jì)劃的準(zhǔn)確含義還是有模糊的地方，或者見(jiàn)仁見(jiàn)智。

奧巴馬在國(guó)情咨文演講中對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)做了解釋，即基于患者的基因或生理來(lái)定制治療方案。唯一一位既參加起草1987年人類基因組計(jì)劃報(bào)告，也參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃報(bào)告撰寫(xiě)的華盛頓大學(xué)的歐森博士認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是個(gè)性化醫(yī)療，這其實(shí)就是醫(yī)學(xué)實(shí)踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用會(huì)使醫(yī)學(xué)更精準(zhǔn)。

美國(guó)白宮科學(xué)技術(shù)辦公室科學(xué)部副主任喬·漢德?tīng)査孤鼊t稱，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是“一種考慮人群基因、環(huán)境和生活方式、個(gè)體差異的促進(jìn)健康和治療疾病的新興方法”。

這些解釋都有一個(gè)共同點(diǎn)，即基于每個(gè)個(gè)體的基因差異而進(jìn)行的個(gè)體化治療才是有效的，這樣的醫(yī)療才更有效率，因而稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。這也正如要根據(jù)一個(gè)人的身高和胖瘦來(lái)量體裁衣一樣。由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)是根據(jù)每個(gè)人的基因組來(lái)看病和治病，因此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在時(shí)間上是承接人類基因組計(jì)劃，而在本質(zhì)上是對(duì)現(xiàn)行的以藥物治療為主體的醫(yī)療進(jìn)行改革，因而將影響和改變未來(lái)的醫(yī)療、藥物研發(fā)和藥物使用。

進(jìn)一步理解或深入理解，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是先對(duì)大量的個(gè)人和患者進(jìn)行基因組測(cè)序，以建立一個(gè)龐大的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息庫(kù)，然后研究人員通過(guò)研究分析比對(duì)不同個(gè)體的基因信息，進(jìn)一步了解各種疾病的共同原因和特殊（個(gè)體）原因，從而開(kāi)發(fā)出針對(duì)特定患者特定疾病突變（致?。┗虻陌邢蛩幬锖椭委煼椒ǎ?dāng)然，也針對(duì)健康人群進(jìn)行個(gè)性化的預(yù)防保健。

無(wú)效治療提供的證據(jù)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的根據(jù)是，每個(gè)人的基因組都有差異，正如世界上沒(méi)有完全相同的兩片綠葉，所以，要根據(jù)每個(gè)個(gè)體的基因組來(lái)治療疾病。不過(guò)，早在20世紀(jì)80年代產(chǎn)生的另一個(gè)科學(xué)概念也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了證據(jù)，這就是需要治療的病例數(shù)（NNT）。

需要治療的病例數(shù)概念興起于20世紀(jì)80年代，是一種對(duì)臨床藥物或其他醫(yī)療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)，指的是，有多少人接受治療或預(yù)防治療（服藥）才能確保其中一人有效或受益。經(jīng)過(guò)大量的臨床調(diào)查，需要治療的病例數(shù)顯示的藥物治療的低效令人吃驚。例如，如果2000人每日服用阿司匹林，堅(jiān)持2年以上，才能防止一起首次心臟病突發(fā)事件，即需要治療的病例數(shù)為2000。同樣，當(dāng)哮喘病發(fā)作時(shí)，有8個(gè)人使用類固醇藥物，才能避免一人入院，也即對(duì)一個(gè)人有效，需要治療的病例數(shù)為8。如果鼻竇炎發(fā)作，15個(gè)人使用抗生素，只有其中1例會(huì)改善或治愈，所以需要治療的病例數(shù)為15。原因在于，盡管所有患同一種病的人都在吃同一種或同一類藥物，但是，每個(gè)人的基因是不同的，因此，服用同樣的藥物未必對(duì)每個(gè)人都有效。

在疾病的預(yù)防上，也有同樣的機(jī)理。在歐美，如果一個(gè)人發(fā)生過(guò)一次心臟病，為了避免以后再次復(fù)發(fā)，對(duì)其推薦的是地中海飲食，這種飲食是，多吃蔬菜、水果、魚(yú)、海鮮、豆類、堅(jiān)果類食物，其次是谷類，并且烹飪時(shí)要用植物油來(lái)代替動(dòng)物油，尤其提倡用橄欖油。但是，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30位心臟病發(fā)作的幸存者采用地中海飲食要堅(jiān)持4年，才可產(chǎn)生防止1人死亡的效果。

地中海飲食也被視為對(duì)從未得過(guò)心臟病但有患心臟病風(fēng)險(xiǎn)的人有預(yù)防作用。結(jié)果是61人堅(jiān)持地中海飲食5年，才有1人會(huì)避免心臟病突發(fā)、卒中或死亡。顯然，這樣低的預(yù)防效果基本上難以讓人們相信地中海飲食的預(yù)防作用，而且，要讓人們堅(jiān)持地中海飲食4～5年才會(huì)達(dá)到一起預(yù)防效果，很難讓更多的人堅(jiān)持這樣的生活方式。

那么，被視為對(duì)某一疾病有效的藥物和可能預(yù)防某種疾病的生活方式為何對(duì)不同的人效果不同，或者效果有時(shí)低下呢？原因還在于每個(gè)人的基因有差異。這從癌癥的化學(xué)藥物治療可以得到驗(yàn)證。西妥昔單抗治療一些人的大腸癌有效，同樣，伊馬替尼治療一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，這兩種藥并非對(duì)所有大腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。

原因在于，如果一個(gè)人的RAS基因發(fā)生了突變，則西妥昔單抗治療大腸癌就無(wú)效;如果一個(gè)人的T315I基因發(fā)生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無(wú)效。所以，對(duì)于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得對(duì)其進(jìn)行基因組測(cè)序，以決定用什么藥。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的具體做法

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)容顯然已經(jīng)跨越了僅僅對(duì)病人，如癌癥病人依據(jù)基因組的不同來(lái)治療的范疇，而是要對(duì)所有人進(jìn)行基因組測(cè)序，以決定對(duì)病人如何用藥和對(duì)健康人如何進(jìn)行預(yù)防。所以，美國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃有比較具體的做法。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃主要是先招募100萬(wàn)名甚至更多的志愿者進(jìn)行基因組測(cè)序，把他們的基因組數(shù)據(jù)加入到美國(guó)的全國(guó)生物信息庫(kù)（生物銀行）中，由研究人員對(duì)這些基因信息進(jìn)行分析歸類，從而為藥物研發(fā)和疾病預(yù)防提供有效的針對(duì)性信息和做法。

對(duì)龐大的個(gè)人基因組測(cè)序當(dāng)然需要資金保證，因此，美國(guó)計(jì)劃從2015年10月開(kāi)始投入2.15億美元用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。具體的資金分配是：1.3億美元分配給美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），用于首批志愿者的招募和基因測(cè)序;7000萬(wàn)美元分配給美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的癌癥研究所，用于解碼腫瘤基因及資助開(kāi)發(fā)新的療法;1000萬(wàn)美元分配給美國(guó)食品與藥物管理局（FDA），以便該機(jī)構(gòu)在需要協(xié)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目時(shí)，允許其引進(jìn)相關(guān)的技術(shù)和專家;500萬(wàn)美元分配給國(guó)家協(xié)調(diào)委員會(huì)衛(wèi)生信息技術(shù)部，用以建立保護(hù)個(gè)人隱私的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以確保精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)參與者的健康隱私和數(shù)據(jù)信息的安全。

不過(guò)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并非只是美國(guó)一個(gè)國(guó)家在進(jìn)行，2014年8月，英國(guó)也出臺(tái)了一個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，但是沒(méi)有稱其為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，而是叫作10萬(wàn)基因組計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃其實(shí)就是更早的時(shí)候英國(guó)千人基因組計(jì)劃的升級(jí)版，也就是通過(guò)對(duì)個(gè)人基因組進(jìn)行測(cè)序，確定引起癌癥和其他疑難疾病的基因，并且要區(qū)分在不同個(gè)體中有哪些不同的基因?qū)餐募膊?，如癌癥起了作用。

英國(guó)對(duì)10萬(wàn)基因組計(jì)劃投入的資金是3億英鎊，而且并非只對(duì)癌癥患者特定的癌癥基因進(jìn)行測(cè)序，而是要對(duì)參與者進(jìn)行全基因組測(cè)序。英國(guó)的計(jì)劃是，在2017年全部完成10萬(wàn)人的基因組測(cè)序，目前已完成了1000多人的基因組測(cè)序，計(jì)劃在2015年完成1萬(wàn)人的基因組測(cè)序。對(duì)10萬(wàn)人的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)將整合進(jìn)英國(guó)公共醫(yī)療體系當(dāng)中，以便研究人員對(duì)不同疾病的病因，以及對(duì)相同疾病的不同個(gè)體的病因進(jìn)行分析，找出具有針對(duì)性的靶目標(biāo)，如生物標(biāo)記，進(jìn)行藥物研發(fā)和個(gè)性化治療。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的難題

美國(guó)醫(yī)學(xué)界其實(shí)早在2011年就提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，但是，由于種種原因和困難，這一計(jì)劃一直難以啟動(dòng)和實(shí)施。奧巴馬在2015年1月20日宣布精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)弗朗西斯·科林斯也比較慎重地稱，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的短期目標(biāo)是為癌癥找到更多更好的治療手段，長(zhǎng)期目標(biāo)則是為實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)性化治療提供有價(jià)值的信息。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)現(xiàn)在主要在一些癌癥治療上帶來(lái)治療方式的轉(zhuǎn)變，比如，有越來(lái)越多的乳腺癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤和白血病患者會(huì)在治療中接受基因組檢測(cè)，醫(yī)生可根據(jù)每個(gè)人的基因組差異制定最佳治療方案。但是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可能遭遇技術(shù)和社會(huì)方面的難題。

技術(shù)上的難題主要是基因組的測(cè)序技術(shù)、測(cè)序速度和經(jīng)費(fèi)。第一個(gè)人類基因組計(jì)劃測(cè)序耗時(shí)大約13年，耗費(fèi)30億美元，可謂費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢。但現(xiàn)在基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代。對(duì)一個(gè)人全基因組測(cè)序需要2周時(shí)間，費(fèi)用需要約1000美元。在費(fèi)用上已經(jīng)能讓普通人承受得起。

即便如此，現(xiàn)在的基因組測(cè)序也還面臨另一個(gè)難題，即測(cè)序容易，分析基因組困難。因?yàn)橐獜囊粋€(gè)人海量的基因組信息中找到與疾病相關(guān)的多種基因猶如大海撈針。但是，技術(shù)問(wèn)題可以逐步解決，從而能使基因組測(cè)序和分析又快又高效。例如，最近美國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)院的彼得·懷特博士團(tuán)隊(duì)就研發(fā)了一種基因組分析軟件，可以在個(gè)人的基因組中找到致病基因，時(shí)間從過(guò)去的幾周縮短到90分鐘。

這個(gè)基因分析軟件稱為“丘吉爾”，可以自動(dòng)輸入個(gè)人基因組測(cè)序的原始序列資料，通過(guò)一系列密集復(fù)雜的計(jì)算，最終分析出有臨床或者科研意義的遺傳基因變異。由于這個(gè)分析基因組的軟件在分析過(guò)程中每一步都有優(yōu)化，因而能顯著減少分析時(shí)間，但不損害數(shù)據(jù)的完整性，而且分析可百分之百重復(fù)。未來(lái)，由于技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，基因組的測(cè)序也許會(huì)更快更便宜。

不過(guò)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的社會(huì)難題可能更難以解決，例如，如何把一些已經(jīng)進(jìn)行基因組測(cè)序的個(gè)人研究結(jié)果與國(guó)家項(xiàng)目結(jié)合起來(lái)。曾在人類基因組計(jì)劃中做出重大貢獻(xiàn)的美國(guó)知名學(xué)者克雷格·文特爾領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在2014年就宣布一項(xiàng)計(jì)劃，打算在2020年前完成100萬(wàn)個(gè)個(gè)人基因組測(cè)序。他認(rèn)為，由于基因組測(cè)序會(huì)觸及有關(guān)醫(yī)學(xué)隱私權(quán)的法規(guī)規(guī)定，“我們不能簡(jiǎn)單地把數(shù)據(jù)庫(kù)混在一起使用。白宮打算把現(xiàn)有志愿者納入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的想法聽(tīng)起來(lái)有些天真了”。

不過(guò)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)科林斯回應(yīng)說(shuō)，混合數(shù)據(jù)庫(kù)的做法雖然充滿挑戰(zhàn)，但不是不可行。“這是能辦到的事情，但顯然我們還需要為此付出許多努力?！?/p>

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