神奇的人體腸道微生物

楊雄雄

人類微生物組計劃（HMP）和人類腸道宏基因組學(xué)（MHIT）計劃完成后，人們對自身攜帶的微生物有了清楚的了解。從人類歷史開始之時，微生物就寄居在人體之中。微生物包括細(xì)菌、病毒、真菌和少數(shù)藻類等。

人體中寄居著數(shù)萬億微生物，它們的數(shù)量超過了人體細(xì)胞，二者之比為10∶1。而且，人體內(nèi)的微生物主要寄居在腸道內(nèi)，共有1000～2000種。每個人的腸道中都有至少100多種細(xì)菌，還有一些數(shù)量和種類尚未弄清的病毒。以細(xì)菌和病毒為代表的人類腸道中的微生物對生命功能和人體健康具有神奇的作用，因為它們具有調(diào)節(jié)代謝、營養(yǎng)、免疫和保護(hù)機(jī)體的功能。現(xiàn)在，人們對腸道細(xì)菌的作用了解得更多了。

消滅致病菌，保障健康

人體腸道菌群主要由硬壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、蛋白菌門和疣微菌門等種類繁多的細(xì)菌構(gòu)成，這些細(xì)菌在腸道內(nèi)形成一定的比例，從而控制著腸道菌群的平衡，除了維持人體正常的生理功能外，也避免了一些細(xì)菌導(dǎo)致的疾病，如腹瀉、感染等。

但是，如果腸道菌群失衡，某一類細(xì)菌增多，就會導(dǎo)致疾病，例如，腸道內(nèi)艱難梭菌的增多就會引起腹瀉。艱難梭菌是一種革蘭氏陽性厭氧芽孢桿菌，本身沒有侵襲性，但是也有一些產(chǎn)毒的艱難梭菌通過分泌毒素A、B以及二元毒素引起腹瀉、結(jié)腸炎甚至致死性偽膜性腸炎，這些疾病統(tǒng)稱為艱難梭菌感染（CDI）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，健康人與初發(fā)艱難梭菌感染患者糞便菌群主要由擬桿菌門和硬壁菌門的細(xì)菌組成，但是，復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者糞便菌群中的擬桿菌門細(xì)菌大量減少甚至消失，而由其他在正常糞便中占少數(shù)的菌群，如變形菌門和疣微菌門的細(xì)菌等組成，呈現(xiàn)腸道細(xì)菌菌群的多樣性減少?，F(xiàn)在，艱難梭菌感染每年可導(dǎo)致美國約1.4萬人死亡。目前最大的難題是，由于艱難梭菌耐受抗生素，幾乎所有的抗生素治療都不奏效。

不過，研究人員發(fā)現(xiàn)，不用抗生素也可以治療艱難梭菌感染。2012年11月13日發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)年鑒》上的一項納入20項研究共涉及3800人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌可以使艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)病率減少66%。根據(jù)這個研究結(jié)果，美國新的《艱難梭菌感染診治及預(yù)防指南》建議，對于萬古霉素治療后出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮糞便移植。糞便移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的有效率高達(dá)89.7%，不良反應(yīng)極少。

顯然，移植健康人的大便就是移植正常人的腸道菌群，尤其是其中的益生菌，以此來治療艱難梭菌感染。移植健康人的大便到患者腸道進(jìn)行治療雖然有效，但是這種方式讓人產(chǎn)生厭惡感，而且安全性并不能保證，于是研究人員研發(fā)了一種大便藥，即用健康人的含有正常菌群的大便來制成藥物以治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。

美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科感染性疾病專家楊斯特等人把健康人的冰凍大便做成1.6克的膠囊，對20名確診為艱難梭菌感染的患者（11～89歲，平均年齡64.5歲）進(jìn)行藥物試驗治療。對患者的要求是，至少有3次中度艱難梭菌感染的癥狀，使用萬古霉素6～8周治療無效，或者至少有2次嚴(yán)重艱難梭菌感染的癥狀，并需要住院治療。糞便來自健康志愿捐贈者，經(jīng)過零下80℃到零下112℃低溫凍存?；颊哌B續(xù)2天每天服用15個大便膠囊藥丸，隨后進(jìn)行6個月的癥狀和副作用的隨訪。

研究人員在調(diào)查后認(rèn)為，這種大便藥不僅有療效，而且安全。藥物有效的標(biāo)準(zhǔn)是，腹瀉緩解8周內(nèi)不復(fù)發(fā);安全的標(biāo)準(zhǔn)是，未出現(xiàn)軀體及心理副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等非治療所需的反應(yīng)。研究表明，14名患者一次治療腹瀉緩解率達(dá)70%，6名無效患者重新治療后4名患者腹瀉緩解，總體腹瀉緩解率達(dá)到90%。此次研究沒有發(fā)現(xiàn)該藥的嚴(yán)重副作用。這一研究結(jié)果已發(fā)表于2014年10月11日的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》。

大便藥丸治病的原理在于，可以將健康人大便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，從而治愈艱難梭菌感染。因此，這種治療可以美其名曰“腸道微生態(tài)移植”。

調(diào)節(jié)代謝，控制富貴病

人體腸道內(nèi)的細(xì)菌不僅執(zhí)行著免疫防御功能，而且有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和控制代謝的作用，因此對人的健康和生命具有重要的意義。最近的兩項研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的兩種菌群對防止人的肥胖和代謝疾?。ㄈ缍吞悄虿。┢鹆酥匾饔?。

比利時魯汶大學(xué)的帕特里斯·卡尼等人發(fā)現(xiàn)，肥胖癥和二型糖尿病病人體內(nèi)發(fā)生炎癥、腸道菌群遭到改變、腸道的屏障受到破壞，主要原因在于，其中一種菌群的數(shù)量下降，使腸道內(nèi)的菌群失去了平衡制約作用。

盡管人體腸道菌群中的疣微菌門細(xì)菌的數(shù)量較少，但是，疣微菌門中的一種細(xì)菌A. muciniphila（下文簡稱A細(xì)菌）對肥胖癥和二型糖尿病的發(fā)病具有重要作用。在健康的哺乳動物腸道中，A細(xì)菌占腸道菌的3%～5%。但在患有肥胖癥或二型糖尿病的人和小鼠中，這種細(xì)菌在腸道內(nèi)的水平要低得多。

對小鼠的試驗發(fā)現(xiàn)，攝取高脂飲食的小鼠腸道中的A細(xì)菌比正常飲食的小鼠少100倍。為了證實A細(xì)菌減少是否誘發(fā)了小鼠的肥胖癥和糖尿病，研究人員給這些小鼠喂食有活性的A細(xì)菌，并通過飲食促進(jìn)腸道菌的生長。一段時間后，這些小鼠腸道的A細(xì)菌恢復(fù)到正常水平。

當(dāng)小鼠的A細(xì)菌恢復(fù)正常后，這些小鼠與對照組小鼠相比，體重減輕，脂肪量減少，腸道黏液層增厚，胰島素抵抗得到緩解。此外，小鼠的其他許多與肥胖和代謝疾病相關(guān)的指標(biāo)也得到了改善。卡尼等人認(rèn)為，小鼠腸道中的A細(xì)菌的數(shù)量恢復(fù)到正常狀態(tài)可以改善小鼠的代謝，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘發(fā)的代謝紊亂。原因在于，正常的A細(xì)菌能增加腸道中內(nèi)源性大麻素的水平，這一信號分子可以幫助機(jī)體控制血糖水平，并且協(xié)助腸道抵御有害微生物。

無獨(dú)有偶，倫敦國王學(xué)院和美國康奈爾大學(xué)的研究人員對人類雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)了一種鮮為人知的腸道菌，這種細(xì)菌也是導(dǎo)致人們肥胖和患糖尿病的誘因，而且這種細(xì)菌可高度遺傳，它們在身材苗條的人體內(nèi)更為普遍，但是，在肥胖者體內(nèi)數(shù)量較少，這種細(xì)菌是Christensenellaceae（以下簡稱C細(xì)菌）。

研究人員收集了416對雙胞胎的1000份糞便樣本，對其中的微生物進(jìn)行了基因測序。與異卵雙胞胎相比，同卵雙胞胎（基因完全相同）之間的C細(xì)菌豐度更為相似，在身材較瘦的人體內(nèi)豐度更高，但在肥胖者體內(nèi)的豐度較低。這說明C細(xì)菌與遺傳有關(guān)。

為了探討C細(xì)菌對肥胖的作用，研究人員把這種細(xì)菌移植到小鼠體內(nèi)，抑制了這些小鼠的肥胖（與對照組相比）。這從微生物的角度解釋了以前人們所認(rèn)知的遺傳變異、腸道菌與代謝疾病和肥胖的關(guān)系。確切地說，C細(xì)菌是控制人肥胖的細(xì)菌，提高這種細(xì)菌的豐度，就有可能幫助人們避免肥胖或者有效減肥。

A細(xì)菌和C細(xì)菌都可以控制人的肥胖，它們的豐度正?；驍?shù)量增多可以減少肥胖，反之則造成肥胖。因此，這些微生物將是預(yù)防和治療肥胖癥、糖尿病的一種突破口，無論把它們作為藥物的新靶標(biāo)，還是直接把它們作為藥物移植到肥胖癥和糖尿病患者的體內(nèi)，都有可能起到預(yù)防和治療肥胖的作用。

腸道細(xì)菌抗病的分子機(jī)理

瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病，研究人員發(fā)現(xiàn)，兒童被蚊子叮咬后最容易染上瘧疾，但成年人被蚊子叮咬后則比兒童患瘧疾的少。原因何在？過去，一種通俗的說法是，成人的免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)育成熟，因此抵御瘧原蟲的能力比兒童強(qiáng)，瘧疾的發(fā)病率也就低于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟的兒童。但是，這種解釋太為籠統(tǒng)。現(xiàn)在，研究人員通過對腸道菌的研究從分子角度解釋了為何兒童比成人更容易患瘧疾。

葡萄牙古爾班基安研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的一些腸道菌表面有一些糖分子，這些糖分子稱為聚糖。人體免疫系統(tǒng)識別這些聚糖之后，能產(chǎn)生高水平的天然循環(huán)抗體，后者就是人體抗御疾病的衛(wèi)士之一。更進(jìn)一步的是，針對腸道菌表面聚糖的天然抗體，也能夠識別一些病原體表面相似的糖分子，例如識別瘧原蟲表面類似的糖分子，從而攻擊瘧原蟲，避免瘧疾的產(chǎn)生。

古爾班基安研究所的巴提亞·伊爾馬茲博士發(fā)現(xiàn)，人體腸道內(nèi)一種最常見的大腸桿菌——大腸埃希氏菌（E.coli）能產(chǎn)生類似瘧原蟲的聚糖半乳糖殘基，因此，這些大腸桿菌的半乳糖殘基能誘導(dǎo)機(jī)體生成天然的抗體，稱為抗半乳糖殘基抗體。這些抗體產(chǎn)生后，就會識別瘧原蟲產(chǎn)生的半乳糖殘基，把瘧原蟲當(dāng)成外來入侵物而發(fā)起攻擊。攻擊的過程是，抗半乳糖殘基抗體激活免疫系統(tǒng)中的補(bǔ)體系統(tǒng)，從而呼喚免疫系統(tǒng)的其他成員來殺死瘧原蟲，由此阻止這種寄生蟲從皮膚進(jìn)入血液而導(dǎo)致瘧疾的產(chǎn)生。

在熱帶和亞熱帶的瘧疾高發(fā)地區(qū)，只有一部分成年人被蚊蟲叮咬之后會感染瘧疾，而5歲以下的兒童明顯更容易受到感染，這說明成年人擁有更好的抗半乳糖殘基抗體，能抵御瘧原蟲進(jìn)入血液。研究人員推論，嬰幼兒體內(nèi)還沒有足夠多的大腸桿菌，因此不能誘導(dǎo)機(jī)體生成高濃度的抗半乳糖殘基抗體，以抗御瘧疾的產(chǎn)生。

為了證明這一點(diǎn)，伊爾馬茲等人把人工合成的半乳糖殘基輸入小鼠體內(nèi)，讓小鼠產(chǎn)生了高水平的抗半乳糖殘基抗體，結(jié)果，這些抗體讓小鼠的瘧疾發(fā)病率大大減少，這說明正是抗半乳糖殘基抗體的水平不高才使嬰幼兒容易患瘧疾。

因此，如果能直接把成人體內(nèi)的大腸桿菌產(chǎn)生的半乳糖殘基當(dāng)成疫苗來使用，輸入到兒童體內(nèi)，刺激兒童產(chǎn)生高水平的抗半乳糖殘基抗體，就有可能預(yù)防和減少兒童患瘧疾。當(dāng)然，這需要進(jìn)行人體試驗才能確定。

腸道細(xì)菌有助于抗癌

現(xiàn)在，研究人員還發(fā)現(xiàn)，人體腸道中的細(xì)菌也有助于抗癌，但是，這種抗癌作用不是直接的，而是間接的，因為腸道菌群有助于抗癌藥物發(fā)揮更好的療效。法國和美國研究人員從不同角度發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌幫助抗癌藥物發(fā)揮作用的機(jī)理。

環(huán)磷酰胺是一種常用的抗癌化療藥物，法國巴斯德研究所的研究人員對小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺能夠破壞腸道黏液層，讓腸道細(xì)菌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，其中一些細(xì)菌能夠到達(dá)脾和淋巴結(jié)，促成這些部位產(chǎn)生和形成免疫細(xì)胞，如免疫T細(xì)胞和免疫系統(tǒng)中的其他成分，它們會攻擊癌細(xì)胞。但是，當(dāng)研究人員用抗生素殺死試驗鼠的腸道細(xì)菌后，環(huán)磷酰胺間接促進(jìn)免疫細(xì)胞和其他免疫因子生長的能力就會大大降低。也就是說，腸道細(xì)菌和化療藥物共同合作增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的功能，從而能有效殺死癌細(xì)胞。

美國國家癌癥研究所的研究人員則從另一個角度發(fā)現(xiàn)細(xì)菌能幫助化療藥物治療癌癥。研究人員對正在接受化療并且估計存活率約有70%的患癌小鼠進(jìn)行試驗，用抗生素殺死小鼠腸道內(nèi)的細(xì)菌。結(jié)果，小鼠按正常劑量和服藥時間服用化療藥物后不再起作用，在化療藥物對癌癥無效后，小鼠的存活率在兩個月后下降到20%。

美國研究人員試用的一種比較有效的化療藥物奧沙利鉑，對治療結(jié)腸癌有較好的效果。當(dāng)小鼠的腸道菌群正常時，奧沙利鉑治療小鼠結(jié)腸癌的效果最好。但是，在對小鼠服用抗生素殺死很多腸道細(xì)菌后，奧沙利鉑的藥效就大打折扣。

美國研究人員的這項研究雖然沒有揭示為何腸道細(xì)菌有助于化療藥物發(fā)揮作用，但是，他們認(rèn)為，正常的腸道菌群是和化療藥物共同作用，讓免疫系統(tǒng)的功能得到增強(qiáng)，從而能抑制或殺死癌細(xì)胞。當(dāng)然，這一機(jī)理還需要更多的研究才能進(jìn)一步證實。而且，由于不同的細(xì)菌對特定的抗癌藥才有促進(jìn)藥效的作用，因此，還需要深入研究特定的抗癌藥是由哪一種腸道細(xì)菌助它們一臂之力的。

上述研究結(jié)果提示人們，人體內(nèi)還有更多的微生物的功能沒有發(fā)現(xiàn)和挖掘，假以時日，人體的微生物都有可能得到利用，它們既可能是人類藥物的天然寶庫，還可能具有更多的對人的健康有益的作用。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>