• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    GRB7家族蛋白的功能及研究進(jìn)展

    2015-04-08 15:31:52熊燊源李良遠(yuǎn)楊菊鳳萬鵬程石國慶
    生物學(xué)雜志 2015年5期
    關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)域胚胎調(diào)控

    鞏 斌, 熊燊源, 李良遠(yuǎn), 代 蓉, 楊菊鳳, 萬鵬程, 石國慶

    (1. 石河子大學(xué) 動物科技學(xué)院, 石河子 832000; 2.新疆農(nóng)墾科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所,石河子 832000; 3. 山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院, 濰坊 261061)

    GRB7家族蛋白的功能及研究進(jìn)展

    鞏 斌1, 2, 熊燊源1, 2, 李良遠(yuǎn)1, 代 蓉2, 楊菊鳳3, 萬鵬程2, 石國慶2

    (1. 石河子大學(xué) 動物科技學(xué)院, 石河子 832000; 2.新疆農(nóng)墾科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所,石河子 832000; 3. 山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院, 濰坊 261061)

    GRB7及其家族成員GRB10和GRB14都是重要的銜接蛋白,含有3種結(jié)構(gòu)區(qū)域:N端的富含脯氨酸區(qū)、中間的GM區(qū)和C端的SH2結(jié)構(gòu)域。GRB7家族蛋白通過與不同酪氨酸激酶受體及其他含磷氨基酸蛋白相互作用調(diào)控許多細(xì)胞的功能,如細(xì)胞遷移、腫瘤發(fā)生、基因表達(dá)、血管形成、胚胎發(fā)育和代謝調(diào)控等。描述了grb7、grb10和grb14的生物學(xué)功能和涉及的表達(dá)調(diào)控機(jī)制。

    銜接蛋白; GRB7; GRB10; GRB14

    生長因子受體結(jié)合蛋白7(GRB7)家族是由GRB7、GRB10和GRB14 3個成員組成,它們每一個成員都存在許多個剪接變體。這些銜接蛋白發(fā)現(xiàn)于哺乳動物細(xì)胞,能識別結(jié)合多個細(xì)胞表面受體及下游信號,從而與其他蛋白產(chǎn)生相互作用。GRB7家族蛋白在不同組織中差異表達(dá),它們的激酶反應(yīng)尚未被完全證實,但它們的磷酸化位點(diǎn)在絲氨酸、蘇氨酸和絡(luò)氨酸。GRB7家族蛋白主要定位于胞漿,在質(zhì)膜、灶性接觸和部分線粒體中也有發(fā)現(xiàn),主要通過SH2結(jié)構(gòu)域與許多受體酪氨酸激酶和其他信號分子連接。GRB7主要調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移和哺乳動物胚胎遷移[1-2],GRB10主要調(diào)控哺乳動物生長發(fā)育、原腸運(yùn)動和血糖調(diào)節(jié)等,GRB14主要在胰島素信號和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)信號調(diào)節(jié)上有重要作用[3]。

    1 GRB7家族蛋白概況

    GRB7家族蛋白由GRB7、GRB10和GRB14 3個成員構(gòu)成。該家族成員包含了保守的RA(Ras Associating)、PH(Pleckstrin Homology)、BPS(Between Pleckstrin and Src)和SH2(Src Homology 2)結(jié)構(gòu)域,其中RA、PH、BPS結(jié)構(gòu)域與MIG-10(mitogen inducible gene-10)具有同源性也稱為GM結(jié)構(gòu)域[4],故結(jié)構(gòu)上具有3個保守區(qū)域[5]:氨基端的富含脯氨酸區(qū)、中間的GM區(qū)和羧基端的SH2結(jié)構(gòu)域。該蛋白家族的成員與許多信號通路有關(guān)[6],包括:胰島素、成纖維細(xì)胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)、局部黏著斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)、血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)和表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)等。作用機(jī)制是被稱為銜接(adaptor)蛋白的GRB7/10/14通過SH2結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合磷酸化的受體酪氨酸激酶位點(diǎn)。

    2 GRB7家族蛋白的功能與機(jī)理

    2.1 GRB7蛋白

    GRB7蛋白是一個含535個氨基酸殘基的蛋白,結(jié)構(gòu)中SH2結(jié)構(gòu)域是識別胞膜酪氨酸激酶受體參與級聯(lián)酶促反應(yīng)的位點(diǎn)。GRB7的分布具有明顯的組織特異性,人體內(nèi)在胰腺表達(dá)較高,腎、胎盤、前列腺及小腸表達(dá)適中,結(jié)腸、肝臟、肺及睪丸表達(dá)較低。GRB7是重要的銜接蛋白,主要調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移和哺乳動物胚胎遷移[2-3]。

    2.1.1 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 人體上GRB7定位17號染色體17q12~21區(qū),研究表明在許多乳腺癌細(xì)胞grb7與her2表現(xiàn)共同高表達(dá)[7]。關(guān)于GRB7腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面的研究,證實GRB7高表達(dá)病例的侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著強(qiáng)于低表達(dá)病例。有研究表明,GRB7、ERK和FOXM1的異常上調(diào)和激活與人類腫瘤細(xì)胞的攻擊性有密切聯(lián)系[8],主要依靠羧基端的SH2結(jié)構(gòu)域,GRB7參與介導(dǎo)FAK受體和EPHB1受體的信號通路,調(diào)控腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。在人胃癌和食管癌細(xì)胞系,包括原發(fā)性胃癌和食道癌,尤其在食道下段,grb7和erbb2共同擴(kuò)增或過表達(dá)。部分食道癌患者中,檢測不到grb7擴(kuò)增,但其mRNA同erbb2或egfr一起過表達(dá)或共表達(dá)[9]。已知ERBB2陽性的腫瘤細(xì)胞,細(xì)胞增殖能力強(qiáng),惡性程度高,GRB7和ERBB2共高表達(dá)的乳腺癌患者易發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn),外周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N1期胰腺癌細(xì)胞在非磷酸化肽段作用下可以抑制GRB7與FAK結(jié)合,癌細(xì)胞在纖黏蛋白中的轉(zhuǎn)移能力明顯下降,體外實驗證實了GRB7可以抑制癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移,但不影響癌細(xì)胞的增殖。腫瘤領(lǐng)域研究證實,GRB7高表達(dá)會引起其侵襲與轉(zhuǎn)移的活性改善。

    2.1.2 哺乳動物胚胎遷移 GRB7通過其PH結(jié)構(gòu)域與磷脂如磷酸肌醇相互作用,可能涉及哺乳動物早期胚胎的運(yùn)動。GRB7還可以通過其RA結(jié)構(gòu)域與RAS蛋白產(chǎn)生相互作用,影響細(xì)胞的生長、分化和蛋白的分泌、運(yùn)輸。體外實驗發(fā)現(xiàn)GRB7通過與FAK或EPHB1受體的直接相互作用,參與整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞遷移[12]。研究發(fā)現(xiàn),GRB7的GM區(qū)跟胚胎發(fā)育中參與神經(jīng)細(xì)胞遷移的MIG-10蛋白具有高度同源性[4],推測GRB7可能涉及動物胚胎發(fā)育遷移。GRB7對細(xì)胞遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移具有調(diào)控作用[13],早期胚胎附植與腫瘤侵襲過程具有極大的相似性。湯軍等[2]在早孕小鼠的研究表明,經(jīng)熒光定量PCR分別檢測未孕(d0)和懷孕早期(d1-7)小鼠子宮內(nèi)膜組織發(fā)現(xiàn)均有GRB7 mRNA表達(dá),且懷孕第5天達(dá)到峰值,免疫組化和蛋白印跡顯示GRB7蛋白表達(dá)規(guī)律與熒光定量PCR基本一致,提示它可能涉及子宮內(nèi)膜細(xì)胞分化、蛻膜化和維持妊娠等相關(guān)內(nèi)容。前期預(yù)實驗,經(jīng)組織表達(dá)譜檢測綿羊胚胎附植期grb7表達(dá)具有組織特異性,GRB7的mRNA在脾臟、垂體、腎臟、輸卵管、卵巢、膀胱及子宮體等組織出現(xiàn)表達(dá),且子宮體、輸卵管及腎臟呈現(xiàn)較高含量。利用熒光定量PCR檢測GRB7的mRNA在綿羊胚胎附植期子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)mRNA表達(dá)呈動態(tài)變化,推測GRB7可能在綿羊胚胎附植中發(fā)揮一定作用。

    2.2 GRB10蛋白

    GRB10含有600個氨基酸殘基,廣泛存在哺乳動物各組織中,但表達(dá)不均勻。GRB10在小鼠上是在11號染色體,人和黑猩猩上定位7號染色體。目前,GRB10蛋白主要與胰島素/胰島素樣信號通路相關(guān)聯(lián),主要參與配體誘導(dǎo)的受體泛素化和內(nèi)吞過程。grb10轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)生長障礙,而小鼠grb10的敲除實驗發(fā)現(xiàn)胚胎和胎盤大量增生,表明GRB10可能參與胚胎細(xì)胞生長調(diào)控和胰島素信號通路調(diào)節(jié)[14-15]。

    GRB7、GRB10、GRB14家族蛋白與許多信號通路相關(guān)聯(lián),GRB10主要與胰島素信號調(diào)控的細(xì)胞生長有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),小鼠胚胎e14.5,GRB10在響應(yīng)胰島素的組織如肌肉和肝臟廣泛表達(dá)。有報道稱,GRB10在小鼠胚胎前期和中期表達(dá)量較高[14]。張凌波等[16]研究顯示,晚神經(jīng)胚和尾芽時期的爪蟾胚胎中,GRB10廣泛表達(dá)于肌肉和肝臟,原腸胚時期表達(dá)于中胚層和內(nèi)胚層。

    2.2.1 哺乳動物生長發(fā)育調(diào)控 GRB10蛋白是一種強(qiáng)效的生長抑制劑,涉及配體誘導(dǎo)的受體泛素化和內(nèi)吞過程。細(xì)胞中不能被NEDD4泛素化,而是以GRB10/ NEDD4復(fù)合物的形式在NEDD4與IGF-IR之間發(fā)揮橋梁作用,調(diào)控泛素化和IGF-IR。GRB10蛋白能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,與NEDD4結(jié)合后負(fù)調(diào)控IGF-IR依賴性細(xì)胞增殖,增強(qiáng)IGF-I內(nèi)源化、泛素化和IGF-IR的降解以及信號長期衰減。反之,利用NEDD4促進(jìn)泛素化和內(nèi)源化的作用與GRB10共同負(fù)調(diào)控IGF-I型依賴性細(xì)胞增殖[17]。利用GRB10對IGF-I的特異抑制性可以調(diào)控細(xì)胞信號和DNA合成。GRB10是重要的銜接蛋白,體外實驗證實MEG1/GRB10是IR和IGF1R信號通路的接頭蛋白。有報道,體內(nèi)MEG1/GRB10同胰島素和IGF-IR共同作用負(fù)調(diào)控IGFs[18]。出生3~4周斷奶的MEG1、GRB10轉(zhuǎn)基因小鼠生長遲緩,表示MEG1、GRB10異位表達(dá)對產(chǎn)后IGF-I的抑制是通過IGF1R介導(dǎo)實現(xiàn)的[19]。grb10轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)生長障礙,而基因敲除處理后會引起過度生長和骨骼肌肥大等不良發(fā)育,說明GRBl0與生長發(fā)育異常有關(guān)。最新報道發(fā)現(xiàn)GRB10是一種促進(jìn)有絲分裂的銜接蛋白[20]。

    2.2.2 原腸運(yùn)動的調(diào)控 張凌波等[16]通過過表達(dá)和敲減實驗證實GRB10涉及調(diào)節(jié)原腸運(yùn)動中細(xì)胞運(yùn)動。目前,WNT/PCP信號通路主要調(diào)節(jié)原腸運(yùn)動,主要靶點(diǎn)是細(xì)胞骨架[21],利用Frizzled-Dishevelled復(fù)合物向下游呈遞信號,激活JNK和小G蛋白RHO。細(xì)胞骨架重組能夠構(gòu)建細(xì)胞極性和調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動。作為中心分子的Dishevelled是激活JNK和小G蛋白RHO的必要條件。張凌波等[16]研究顯示,GRB10的過表達(dá)能夠激活JNK,而且GRB10還是WNT11、FZ7和DSH激活JNK的必要條件。以上結(jié)果說明GRB10通過影響DSH或DSH下游組分參與傳導(dǎo)了WNT、PCP信號。

    原腸運(yùn)動時期的細(xì)胞遷移和細(xì)胞運(yùn)動均涉及細(xì)胞骨架重排和偽足形成。有研究發(fā)現(xiàn)IGF信號通路通過抑制XBRA的表達(dá),可以間接調(diào)節(jié)原腸運(yùn)動。有文獻(xiàn)報道GRB10沒有直接參與原腸運(yùn)動中細(xì)胞遷移,但GRB10與EPHB1可以產(chǎn)生相互作用[22],通過EPHRIN/EPH受體調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動。此外,有報道稱GRB10能夠與許多受體酪氨酸激酶(RTKs)相互作用參與調(diào)節(jié)原腸運(yùn)動,比如ERB和ROR激酶[23-24]。綜上所述,GRB10通過其包含的不同結(jié)構(gòu)域與多種蛋白相互作用可能作為一種由受體向下游組分呈遞信號的銜接蛋白。

    2.2.3 血糖調(diào)控 GRB10與GRB14是聯(lián)系密切的效應(yīng)蛋白,能直接與胰島素受體結(jié)合,調(diào)控胰島素受體磷酸化,并向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號,最終引起血糖調(diào)控。grb10或grb14單一基因缺陷的小鼠均可隨胰島素信號上調(diào)呈現(xiàn)改善的血糖平衡,引起對應(yīng)身體組成變化。小鼠基因敲除試驗證實,敲除兩個基因的復(fù)合體與缺失grb10相比呈現(xiàn)瘦肉量增加;其中某個基因缺失仍可使IRS-1的磷酸化水平和AKT活性水平上調(diào),但兩個基因同時缺失時胰島素信號停止增強(qiáng)[18],grb10的敲除提高了胰島素信號和敏感性,GRB10過表達(dá)則涉及與胰島素調(diào)控有關(guān)聯(lián)的血糖運(yùn)輸[25],以上說明GRB10和GRB14通過參與胰島素信號調(diào)控共同調(diào)節(jié)糖代謝的同時還存在相對獨(dú)立性調(diào)控。糖耐量的受損可能是II型糖尿病患者的病因??挂葝u素的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)高胰島素水平,說明MEG1、GRB10與胰島素存在級聯(lián)負(fù)調(diào)節(jié)[19],胰腺腺泡細(xì)胞表現(xiàn)嚴(yán)重萎縮可能與胰腺中MEG1/GRB10信號高表達(dá)有關(guān)。這種結(jié)果同樣出現(xiàn)在if和igflr雙敲除的小鼠,表示MEG1/GRB10對胰島素和IGF-I受體的活性具有抑制作用。體內(nèi)MEG1、GRB10信號與胰島素和IGF-IR相互作用對IGFs增長途徑負(fù)調(diào)控[18]。此外,GRB10構(gòu)筑了自胚胎期至成體階段葡萄糖代謝調(diào)控系統(tǒng)。

    2.3 GRB14蛋白

    人體上GRB14定位2號染色體2q22-24區(qū)[26],含540個氨基酸殘基,其mRNA表達(dá)具有組織特異性,心臟、肝臟、腎臟、胰臟、骨骼肌、卵巢和睪丸高表達(dá),腎胚胎細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞系以及乳癌細(xì)胞中也大量存在。研究發(fā)現(xiàn),GRB14主要在胰島素信號和FGF信號調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要功能[3]。

    2.3.1 胰島素信號調(diào)節(jié) GRB10和GRB14是功能密切相關(guān)的效應(yīng)蛋白,可以直接跟胰島素受體作用,調(diào)控胰島素受體磷酸化,grb10或grb14單一基因缺陷的小鼠均可隨胰島素信號上調(diào)呈現(xiàn)改善的血糖平衡,引起對應(yīng)身體組成的改變。GRB14蛋白對胰島素受體的功能活性具有抑制作用,在小鼠肝臟與胰島素受體作用引起胰島素受體催化活性改變和胰島素強(qiáng)烈興奮[27]。關(guān)于酪氨酸激酶的體外分析實驗證實,GRB14通過影響受體的自磷酸化直接抑制胰島素受體對底物的催化活性。有研究發(fā)現(xiàn)GRB14中PIR結(jié)構(gòu)域涉及抑制胰島素受體的催化活性。GRB14蛋白能調(diào)控胞內(nèi)胰島素活性,胰島素與受體完成結(jié)合,胞內(nèi)胰島素活性首先呈現(xiàn)誘導(dǎo)其受體酪氨酸殘基自磷酸化。這些殘基位于胰島素受體家族或含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白,可以傳遞胰島素信號,是細(xì)胞內(nèi)特異性效應(yīng)器的結(jié)合位點(diǎn)。

    2.3.2 FGF信號調(diào)節(jié) 成纖維細(xì)胞生長因子家族(FGFs)總共由20多個生長因子組成, 是哺乳動物生長發(fā)育的決定性調(diào)節(jié)器。Grose等[28]認(rèn)為FGFs的突變、表達(dá)和活性的失調(diào)都可能引起發(fā)育異常和腫瘤發(fā)生。趙志超等[29]利用組織表達(dá)譜對grb14進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn),mRNA在肝臟、腎臟、輸卵管、卵巢、黃體、垂體等組織高表達(dá),經(jīng)熒光定量PCR檢測分析發(fā)現(xiàn)grb14在各級卵泡杜洛克豬和梅山豬表達(dá)量差異顯著,由此推測GRB14可能與哺乳動物產(chǎn)仔數(shù)和胚胎生長發(fā)育有關(guān)。Cariou等[3]指出, FGFR是一種受體酪氨酸激酶,同胰島素受體一樣可以跟GRB14產(chǎn)生相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)GRB14的mRNA在許多人乳腺和前列腺癌患者中高表達(dá),表明GRB14可能正向調(diào)控細(xì)胞增生。有研究表明GRB14能夠與活化的FGF受體結(jié)合,而在小鼠胚胎的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),敲除grb14處理使FGF誘導(dǎo)的AKT磷酸化水平增強(qiáng)[30]。

    3 展望

    目前對人、豬、小鼠、爪蟾、綿羊等研究發(fā)現(xiàn),GRB7主要調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移和哺乳動物胚胎遷移[1-2],GRB10主要調(diào)控哺乳動物生長發(fā)育、原腸運(yùn)動和血糖調(diào)節(jié)等,GRB14主要在胰島素信號和FGF信號調(diào)節(jié)上有重要作用[3]。故認(rèn)為GRB7家族蛋白成員可能在哺乳動物胚胎期和個體生長發(fā)育過程中發(fā)揮一定作用,也可能在反芻動物生長發(fā)育發(fā)揮重要影響,經(jīng)前期預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)GRB7家族基因?qū)d羊胚胎附植可能產(chǎn)生一定影響,但未見此類報道,后期計劃開展GRB7家族基因?qū)Ψ雌c動物生長發(fā)育的基礎(chǔ)研究。

    反芻動物養(yǎng)殖是新疆畜牧業(yè)的支柱,對人民生活水平提高和社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展意義重大。隨著人口持續(xù)增長,當(dāng)今社會的人地矛盾和糧食危機(jī)越來越嚴(yán)峻,大舉發(fā)展反芻動物養(yǎng)殖成為養(yǎng)殖新方向,具有廣闊的前景。因此,我們可以把grb7、grb10、grb14作為候選基因,對反芻動物生長發(fā)育調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究,通過實時熒光定量RT-PCR、免疫組化和Western blot等方法研究基因在胚胎生長發(fā)育過程的時空表達(dá)調(diào)控機(jī)制,利用相應(yīng)分子遺傳標(biāo)記研究基因的突變性對家畜經(jīng)濟(jì)性狀的影響和在動物繁育的作用,以便為反芻動物后續(xù)品種改良和選育工作提供理論基礎(chǔ)。

    [1]Nencioni A, Cea M, Garuti A, et al. Grb7 upregulation is a molecular adaptation to HER2 signaling inhibition due to removal of Akt-mediated gene repression [J]. PLoS One, 2010, 5(2):1-10.

    [2]湯 軍,李 榮,耿艷清,等.GRB7基因在早孕小鼠子宮內(nèi)膜中的表達(dá)[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2013,38(10):1149-1153.

    [3]Cariou B, Bereziat V, Moncoq K, et al. Regulation and functional roles of GRB14[J]. Front Biosci, 2004, 9: 1626-1636.

    [4]Sharareh S R, Tabitha A P, Andrew M B, et al. Grb7 binds to Hax-1 and undergoes an intramolecular domain association that offers a model for Grb7 regulation[J]. J Mol Recognit, 2011, 24(2): 314-321.

    [5]張 丹,高友鶴.生長因子受體結(jié)合蛋白7(Grb7)研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2011,31(4):467-470.

    [6]Zhang D, Shao C, Hu S, et al. Novel nonphosphorylated peptides with conserved sequences selectively bind to Grb7 SH2 domain with affinity comparable to its phosphorylated ligand[J]. PLoS One, 2012, 7(11):1-8.

    [7]Glynn R W, Miller N, Kerin M J.17q12-21-the pursuit of targeted therapy in breast cancer[J].Cancer Treat Rev, 2010, 36(3): 224-229.

    [8]David W C, Winnie W Y, Patty C H, et al. Targeting GRB7/ERK/FOXM1 signaling pathway impairs aggressiveness of ovarian cancer cells[J]. PLoS One, 2012, 7(12): 1-10.

    [9]Dahlberg P S, Jacobson B A, Dahal G, et al. ERBB2 amplifications in esophageal adenocarcinoma[J]. Ann Thoracic Surg. 2004, 78(5):1790-1800.

    [10]Staaf J, Jensson G, Ringner M, et al. High-resolution genomic and expression analyses of copy number alterations in HER2-amplified breast cancer[J].Breast Cancer Res, 2010, 12(3): R25.doi: 10.1186/bcr2568.

    [11]Bai T, Luoh S W. GRB-7 facilitates HER-2/Neu-mediated signal transduction and tumor formation[J]. Carcinogenesis, 2008, 29(3):473-479.

    [12]Shen T L. Guan J L. Grb7 in intracellular signaling and its role in cell regulation[J]. Front Biosci, 2004, 9: 192-200.

    [13]Sally C P, Tabitha A P, Dennis L J, et al. The intertwining of structure and function: proposed helix swapping of the SH2 domain of Grb7, A regulatory protein implicated in cancer progression and inflammation[J]. Crit Rev Immunol, 2010, 30(3):299-304.

    [14]Charalambous M, Smith F M, Bennett W R, et al. Disruption of the imprinted Grb10 gene leads to disproportionate overgrowth by an Igf2-independent mechanism[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100: 8292-8297.

    [15]Wang L, Balas B, Christ-Roberts C Y, et al. Peripheral disruption of the Grb10 gene enhances insulin signaling and sensitivity in vivo[J].Mol Cell Biol, 2007, 27: 6497-6505.

    [16]張凌波.GRB10在爪蟾早期胚胎發(fā)育中的功能研究[D]. 北京:清華大學(xué), 2008.

    [17]Monami G, Emiliozzi V, Morrione A, et al. Grb10/Nedd4-mediated multiubiquitination of the insulin-like growth factor receptor regulates receptor internalization[J]. J Cell Physiol, 2008, 216: 426-437.

    [18]劉 齊. Grb10基因在小鼠胚胎及胎盤的表達(dá)譜分析[D]. 哈爾濱:哈爾濱工業(yè)大學(xué), 2010.

    [19]Shiura H, Miyoshi N, Konishi A, et al. Meg1/Grb10 overexpression causes postnatal growth retardation and insulin resistance via negative modulation of the IGF1R and IR cascades[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 329: 909-916.

    [20]Deng Y, Zhang M, Riedel H. Mitogenic roles of Gab1 and Grb10 as direct cellular partners in the regulation of MAP kinase signaling[J]. J Cell Biochem, 2008, 105: 1172-1182.

    [21]曾照輝. WNT6在骨肉瘤組織中的表達(dá)及臨床意義及其對骨肉瘤細(xì)胞增殖侵襲的影響[D]. 西安:第四軍醫(yī)大學(xué), 2013.

    [22]Stein E, Cerretti D P, Daniel T O. Ligand activation of ELK receptor tyrosine kinase promotes its association with Grb10 and Grb2 in vascular endothelial cells[J]. J Biol Chem, 1996, 271: 23588-23593.

    [23]Nie S, Chang C. Regulation ofXenopusgastrulation by ErbB signaling[J]. Dev Biol, 2007, 303: 93-107.

    [24]Schambony A, Wedlich D. Wnt-5A/Ror2 regulate expression of XPAPC through an alternative noncanonical signaling pathway[J]. Dev Cell, 2007, 12:779-792.

    [25]Ishizaki Y Y, Kayashima T, Mapendano C K, et al. Role of DNA methylation and histone H3 lysine 27 methylation in tissue-specific imprinting of mouseGrb10[J]. Mol Cell Biol, 2007(1): 732-742.

    [26]Fernandez E L, Palmero I G, Villalobo A. Genomic, organization and control of the Grb7 gene family[J]. Current Genomics, 2008(9):60-68.

    [27]高曉猛,張春雷,房興堂,等.grbl4基因的功能及其研究進(jìn)展[J].中國牛業(yè)科學(xué),2012, 38(2):36-39.

    [28]Grose R, Dickson C. Fibroblast growth factor signaling in tumorigenesis[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2005, 16:179-186.

    [29]趙志超,孫敬禮,黃 濤,等.杜洛克與梅山豬卵泡中Grb14、eIF4E和SNRPE基因的差異表達(dá)研究[J]. 石河子大學(xué)學(xué)報,2012, 30(6):704-708.

    [30]Browaeys-Poly E, Blanquart C, Perdereau D, et al. Grb14 inhibits FGF receptor signal through the regulation of PLCγ recruitment and activation[J]. FEBS Letters, 2010, 584:4383-4388.

    Progress in research on GRB7 protein family gene

    GONG Bin1, 2, XIONG Shen-yuan1, 2, LI Liang-yuan1, DAI Rong2,YANG Ju-feng3, WAN Peng-cheng2, SHI Guo-qing2

    (1. College of Animal Science and Technology, Shihezi University,Shihezi 832000; 2. Animal Husbandry and Veterinary Institute, Xinjiang Academy of Agricultural and Reclamation Science, Shihezi 832000;3. Shandong Animal Husbandry and Veterinary College, Weifang 261061, China)

    The growth factor receptor bound 7(GRB7), 10(GRB10) and 14(GRB14) are very important adaptors. They have three distinct functional regions such as a lot of proline in their N terminal, the GM domain in the mesial district and a SH2 domain in their C terminal. The GRB7 protein family regulates multiple cellular functions such as cell migration, tumorigenesis, gene expression, angiogenesis, embryonic development and metabolism regulation, etc, by interacting with different tyrosine kinase receptors and other phosphor-tyrosine proteins. This article summarized the biological functions and the genetic variation of the gene of the growth factor receptor bound 7(GRB7), the growth factor receptor bound 10(GRB10) and the growth factor receptor bound 14(GRB14).

    adaptor; GRB7; GRB10; GRB14

    2014-11-24;

    2015-01-13

    國家自然科學(xué)基金(31160460);國家科技支撐計劃(2011BAD28B05-1-1);863計劃(2011AA100307);新疆兵團(tuán)綿羊繁育生物技術(shù)重點(diǎn)實驗室開放課題(2013KLS02)

    鞏斌,碩士研究生,研究方向為動物遺傳育種與繁殖,E-mail:1156199957@qq.com;

    萬鵬程,副研究員,碩士生導(dǎo)師,研究方向為綿羊繁育與家畜胚胎生物技術(shù)研究,E-mail:pengcheng.wan@gmail.com;石國慶,研究員, 博士生導(dǎo)師,研究方向為綿羊繁育與家畜胚胎生物技術(shù)研究,E-mail:nkkxyxms@163.com。

    Q75

    A

    2095-1736(2015)05-0080-04

    doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2015.05.080

    猜你喜歡
    結(jié)構(gòu)域胚胎調(diào)控
    母親肥胖竟然能導(dǎo)致胚胎缺陷
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    中國外匯(2019年15期)2019-10-14 01:00:34
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    母親肥胖竟然能導(dǎo)致胚胎缺陷
    順勢而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    DiI 在已固定人胚胎周圍神經(jīng)的示蹤研究
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    tube8黄色片| 免费观看a级毛片全部| 日本-黄色视频高清免费观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产在线视频一区二区| av在线观看视频网站免费| 99热国产这里只有精品6| 有码 亚洲区| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 成人手机av| 一区二区av电影网| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲综合精品二区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 69精品国产乱码久久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 成年av动漫网址| 尾随美女入室| 午夜日本视频在线| 91久久精品国产一区二区三区| a级毛片黄视频| 精品亚洲成国产av| 久久久久久久久久久免费av| 最新的欧美精品一区二区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久 成人 亚洲| 久久精品久久久久久久性| 免费少妇av软件| 久久国产精品大桥未久av| 久久精品国产自在天天线| 久久久精品94久久精品| 国产精品久久久久久精品电影小说| 成年av动漫网址| 久久久久久久久久成人| av在线观看视频网站免费| 国国产精品蜜臀av免费| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费黄频网站在线观看国产| 久久99一区二区三区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 美女福利国产在线| 91成人精品电影| videosex国产| 七月丁香在线播放| 丰满少妇做爰视频| tube8黄色片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲综合色网址| 日韩免费高清中文字幕av| 99久久人妻综合| www.av在线官网国产| 日本午夜av视频| xxxhd国产人妻xxx| 久热久热在线精品观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 最黄视频免费看| 日本av手机在线免费观看| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美最新免费一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 少妇的逼水好多| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 2018国产大陆天天弄谢| 在线免费观看不下载黄p国产| 午夜免费观看性视频| 大话2 男鬼变身卡| √禁漫天堂资源中文www| 国产精品久久久久久精品电影小说| 精品一品国产午夜福利视频| 街头女战士在线观看网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 美女视频免费永久观看网站| 黄色配什么色好看| av免费在线看不卡| 国产精品一区www在线观看| 午夜免费观看性视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日本爱情动作片www.在线观看| 久热久热在线精品观看| 国产高清不卡午夜福利| 十分钟在线观看高清视频www| 精品久久久精品久久久| 亚洲国产看品久久| 国产极品天堂在线| 国产成人av激情在线播放| 国产精品一二三区在线看| 深夜精品福利| 日本wwww免费看| 99九九在线精品视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品福利永久在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 最近2019中文字幕mv第一页| 赤兔流量卡办理| 美女大奶头黄色视频| 有码 亚洲区| 免费黄色在线免费观看| 亚洲中文av在线| 99热国产这里只有精品6| 热re99久久国产66热| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产精品久久久久成人av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 曰老女人黄片| 免费人成在线观看视频色| 99视频精品全部免费 在线| 各种免费的搞黄视频| 久久久久网色| 久久久久久久久久成人| 我的女老师完整版在线观看| 午夜激情av网站| 国产精品 国内视频| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 看十八女毛片水多多多| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 午夜视频国产福利| 成人黄色视频免费在线看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲伊人色综图| 免费av不卡在线播放| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 老司机亚洲免费影院| 精品人妻在线不人妻| 男女啪啪激烈高潮av片| av天堂久久9| 丝袜在线中文字幕| 99国产综合亚洲精品| 国产成人精品婷婷| 青春草国产在线视频| 日本黄色日本黄色录像| 十分钟在线观看高清视频www| 曰老女人黄片| 亚洲性久久影院| 看非洲黑人一级黄片| 午夜老司机福利剧场| 国产xxxxx性猛交| 18在线观看网站| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲国产看品久久| 久久久久精品久久久久真实原创| 成年人午夜在线观看视频| 久久久欧美国产精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久韩国三级中文字幕| h视频一区二区三区| 国产黄频视频在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 高清av免费在线| 桃花免费在线播放| av福利片在线| 亚洲综合色惰| 国产精品国产三级专区第一集| 午夜激情久久久久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费观看无遮挡的男女| 日本av手机在线免费观看| 五月天丁香电影| tube8黄色片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产一区二区在线观看av| 久久 成人 亚洲| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜免费观看性视频| 久久99一区二区三区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久久久久大尺度免费视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 九九在线视频观看精品| 亚洲国产精品一区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久免费观看电影| 嫩草影院入口| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 另类精品久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产免费福利视频在线观看| 久久ye,这里只有精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 男女边摸边吃奶| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 青春草视频在线免费观看| 久久99蜜桃精品久久| 久久午夜福利片| 秋霞伦理黄片| av片东京热男人的天堂| 啦啦啦啦在线视频资源| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产又爽黄色视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 久久亚洲国产成人精品v| 大香蕉久久成人网| 日本欧美国产在线视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 黑人猛操日本美女一级片| 国产精品蜜桃在线观看| 22中文网久久字幕| 丝袜美足系列| 亚洲性久久影院| 日本vs欧美在线观看视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 99国产综合亚洲精品| 国产高清国产精品国产三级| 乱人伦中国视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| av不卡在线播放| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 欧美精品av麻豆av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本av免费视频播放| 一本大道久久a久久精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产精品免费大片| 亚洲图色成人| 日本av免费视频播放| 免费日韩欧美在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲国产欧美在线一区| 三上悠亚av全集在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 性色avwww在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 一级毛片 在线播放| 国产日韩欧美视频二区| 色网站视频免费| 国产精品女同一区二区软件| 久久这里有精品视频免费| 免费观看a级毛片全部| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品.久久久| 一级毛片电影观看| 日本91视频免费播放| 最新的欧美精品一区二区| 国产在视频线精品| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产探花极品一区二区| 国产高清国产精品国产三级| 一个人免费看片子| 最新中文字幕久久久久| 超碰97精品在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产成人av激情在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 搡女人真爽免费视频火全软件| 精品一区二区免费观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品久久久久久久电影| 久久国产亚洲av麻豆专区| 18+在线观看网站| 欧美bdsm另类| 丝袜在线中文字幕| 人成视频在线观看免费观看| 久久 成人 亚洲| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲国产欧美在线一区| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美bdsm另类| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美精品一区二区大全| 午夜91福利影院| 人妻一区二区av| 在线观看三级黄色| 99久久人妻综合| 亚洲美女黄色视频免费看| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久久久久久久免费av| 高清不卡的av网站| 免费人成在线观看视频色| 少妇人妻 视频| 久久久精品区二区三区| 最新的欧美精品一区二区| 咕卡用的链子| 亚洲国产日韩一区二区| 精品少妇久久久久久888优播| tube8黄色片| 观看av在线不卡| 国产亚洲精品久久久com| www.av在线官网国产| 制服人妻中文乱码| 男女无遮挡免费网站观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 一级黄片播放器| 国产成人精品久久久久久| 亚洲高清免费不卡视频| 久久久久国产网址| av在线播放精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产激情久久老熟女| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲国产av新网站| 久久久久久久国产电影| 观看av在线不卡| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 交换朋友夫妻互换小说| 成年人午夜在线观看视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲,欧美精品.| 男女边吃奶边做爰视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 妹子高潮喷水视频| 日本av免费视频播放| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 精品亚洲成a人片在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| a级毛色黄片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产 精品1| 在线看a的网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 看十八女毛片水多多多| 热re99久久国产66热| 国产欧美亚洲国产| 久久久久久久精品精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲性久久影院| 在线观看国产h片| 亚洲人成网站在线观看播放| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久久欧美国产精品| 色哟哟·www| 一个人免费看片子| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 99久久人妻综合| 69精品国产乱码久久久| 成人二区视频| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久精品性色| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久久人妻精品一区果冻| 人妻一区二区av| 亚洲国产精品一区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲高清免费不卡视频| 最近中文字幕2019免费版| av卡一久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 好男人视频免费观看在线| 国产精品.久久久| 日本爱情动作片www.在线观看| 深夜精品福利| 亚洲,一卡二卡三卡| 成年人免费黄色播放视频| 天堂8中文在线网| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 秋霞伦理黄片| 精品熟女少妇av免费看| 黑人高潮一二区| 国产在视频线精品| 国产又色又爽无遮挡免| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品av麻豆狂野| 在线观看一区二区三区激情| av在线观看视频网站免费| av电影中文网址| 深夜精品福利| 亚洲av福利一区| 九九爱精品视频在线观看| 国产黄色免费在线视频| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久人人爽人人爽人人片va| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 在线观看免费高清a一片| 考比视频在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 天堂中文最新版在线下载| 久久久久久久精品精品| 亚洲国产日韩一区二区| videossex国产| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| av不卡在线播放| 国产成人精品无人区| 国产精品熟女久久久久浪| 在线看a的网站| 免费日韩欧美在线观看| 男女边摸边吃奶| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 身体一侧抽搐| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲综合色网址| 一a级毛片在线观看| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲精品一二三| 9色porny在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 91精品国产国语对白视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 精品久久久精品久久久| 欧美日韩乱码在线| 9热在线视频观看99| 午夜福利在线观看吧| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲熟女精品中文字幕| 自线自在国产av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 啦啦啦免费观看视频1| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 男男h啪啪无遮挡| 香蕉丝袜av| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 悠悠久久av| 国产成人av教育| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲综合色网址| 一进一出好大好爽视频| 免费观看精品视频网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 咕卡用的链子| 老鸭窝网址在线观看| 天天添夜夜摸| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲av熟女| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 在线观看日韩欧美| 亚洲成人免费av在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产免费av片在线观看野外av| 91老司机精品| 色94色欧美一区二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 母亲3免费完整高清在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品久久久av美女十八| 免费av中文字幕在线| 99re6热这里在线精品视频| 在线国产一区二区在线| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产麻豆69| 无遮挡黄片免费观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 黄色a级毛片大全视频| 午夜福利一区二区在线看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 超碰成人久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 男人舔女人的私密视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 日韩欧美三级三区| 99国产精品99久久久久| 久久久久久久精品吃奶| 美女视频免费永久观看网站| 国产亚洲欧美98| 两个人免费观看高清视频| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品一区二区在线观看99| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 这个男人来自地球电影免费观看| 自线自在国产av| 亚洲综合色网址| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 悠悠久久av| 久久这里只有精品19| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 精品第一国产精品| 99国产综合亚洲精品| 一二三四在线观看免费中文在| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 男人舔女人的私密视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 深夜精品福利| 又黄又粗又硬又大视频| 成人手机av| videos熟女内射| 伦理电影免费视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲全国av大片| 亚洲精品乱久久久久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品午夜福利视频在线观看一区| 天堂动漫精品| 欧美性长视频在线观看| tocl精华| 在线视频色国产色| 国产成人av激情在线播放| 日韩欧美免费精品| 久热爱精品视频在线9| 无人区码免费观看不卡| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 51午夜福利影视在线观看| 久久久精品区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲第一青青草原| 国产在视频线精品| 久久性视频一级片| 亚洲国产精品sss在线观看 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一a级毛片在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲欧美激情在线| 操美女的视频在线观看| 精品人妻在线不人妻| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精华国产精华精| 18禁观看日本| 午夜久久久在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 欧美黄色片欧美黄色片| 久久精品国产综合久久久| 18在线观看网站| 男女午夜视频在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 成人特级黄色片久久久久久久| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美午夜高清在线| 美国免费a级毛片| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产野战对白在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 免费高清在线观看日韩| 日本黄色视频三级网站网址 | 久久久久久人人人人人| 高清av免费在线| 久久久久久久午夜电影 | a级片在线免费高清观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 1024视频免费在线观看| videos熟女内射| 91老司机精品| 久久久久久久精品吃奶| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品免费大片| 亚洲av电影在线进入| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产亚洲欧美98| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲一区中文字幕在线| 一进一出抽搐动态| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久99一区二区三区| 午夜精品国产一区二区电影| 在线播放国产精品三级| 免费观看人在逋| 久久婷婷成人综合色麻豆| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 午夜福利免费观看在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 少妇的丰满在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 少妇 在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久水蜜桃国产精品网| 九色亚洲精品在线播放| 最新在线观看一区二区三区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 色老头精品视频在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲国产精品合色在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲第一青青草原| 757午夜福利合集在线观看| a级毛片在线看网站| 嫩草影视91久久| 国产男女内射视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品久久久久久精品古装| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 在线免费观看的www视频| 美国免费a级毛片| 久久午夜亚洲精品久久| 久热这里只有精品99| 咕卡用的链子| 99精品久久久久人妻精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 久久久水蜜桃国产精品网| 麻豆成人av在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产99白浆流出|