GVAX腫瘤疫苗研究進(jìn)展*

宋來 彭小東 楊小紅△

(1．川北醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)教研室，四川 南充 637000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000；3. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生部時(shí)間生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

GVAX腫瘤疫苗研究進(jìn)展*

宋來1彭小東2，3△楊小紅1△

(1．川北醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)教研室，四川 南充 637000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000；3. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生部時(shí)間生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

腫瘤免疫治療是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療手段，有望成為繼手術(shù)、放療、化療之后第四種抗腫瘤治療方法。根據(jù)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制的不同，腫瘤免疫治療可分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類。GVAX腫瘤疫苗是一種典型的腫瘤主動免疫治療，近年來在腫瘤免疫治療研究中已成為新的熱點(diǎn)，并取得了不少進(jìn)展。本文就GVAX 瘤苗的原理，在實(shí)驗(yàn)動物模型及臨床試驗(yàn)研究中的療效、安全性、臨床應(yīng)用前景等內(nèi)容作一綜述。

粒-巨細(xì)胞集落刺激因子；腫瘤疫苗；腫瘤治療；臨床試驗(yàn)

據(jù)全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)，我國惡性腫瘤死亡率從2002年的119.71/10萬上升到2010年的162.87/10萬，上漲了36.05%(年均增長速度為5.13%，P = 0.001)；標(biāo)化死亡率從2002年的95.20/10萬上升到2010年的169.22/10萬，上漲了77.75%(年均增長速度為9.09%，P = 0.011)[1]。腫瘤已經(jīng)成為一個巨大的健康威脅，而現(xiàn)有腫瘤治療手段很多副作用較大，效果常常也不盡如人意，因此開發(fā)新的治療手段仍是臨床腫瘤治療迫切的需求。近年來，腫瘤的免疫療法引起了中外學(xué)者的興趣，這一類療法主要通過使用各種辦法誘導(dǎo)或制備具有抗腫瘤作用的免疫效應(yīng)細(xì)胞，取得了令人振奮的抗腫瘤效果，且與手術(shù)、放化療相比產(chǎn)生的副作用極少。GVAX腫瘤疫苗治療是一種典型的腫瘤主動免疫治療，近年來在腫瘤免疫治療研究中已成為新的熱點(diǎn)，并取得了不少進(jìn)展。本文對GVAX腫瘤疫苗的目前研究進(jìn)展作一綜述。

1 GVAX腫瘤疫苗定義和原理

GVAX腫瘤疫苗基于一個簡單的設(shè)想，即由于人類機(jī)體本身具有識別腫瘤細(xì)胞上特殊抗原并藉此啟動免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，那么如果使用某些方法刺激腫瘤抗原呈遞的過程，就有可能啟動或者增強(qiáng)機(jī)體本身的抗腫瘤效應(yīng)[2]。GVAX疫苗選用了細(xì)胞因子中最能刺激抗腫瘤活性的粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte macro phage colony stimulating factor，GM-CSF)作為治療的突破點(diǎn)[3]。通過使用腺病毒載體將GM-CSF基因?qū)氡恢委熌[瘤相對應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，再將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行射線照射使其喪失分裂能力后，這些腫瘤細(xì)胞就成為了僅能分泌GM-CSF而無法侵襲人體的腫瘤瘤苗，國際上稱之為GVAX 腫瘤疫苗。將瘤苗注射入病人皮下或者淋巴結(jié)區(qū)后，大量分泌的GM-CSF將刺激人體免疫系統(tǒng)對自體腫瘤產(chǎn)生殺滅作用[4]，從而產(chǎn)生顯著的抗腫瘤功效。

2 GVAX疫苗臨床前抗腫瘤動物實(shí)驗(yàn)研究

GVAX疫苗不僅可以單獨(dú)使用，而且可以與其它方法如Ipilimumab(一種增強(qiáng)腫瘤免疫的藥用抗體)[5]、CRS-207(一種經(jīng)過基因修飾的減毒李斯特菌，Live-attenuated listeria monocytogenes)[6]等進(jìn)行聯(lián)合治療。由于Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)的激活劑可以加強(qiáng)機(jī)體免疫效應(yīng)，Davis等[7]使用細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS，一種TLR4激活劑)與GVAX瘤苗混合后來治療CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠，結(jié)果聯(lián)合治療組效果好于GVAX單獨(dú)治療組，且相關(guān)免疫細(xì)胞如CD4+、CD8+T細(xì)胞、CD86+樹突狀細(xì)胞數(shù)目也有明顯差異(P < 0.01)。Narusawa等[8]則使用咪喹莫特(Imiquimod，一種TRL7激活劑)與GVAX瘤苗混合后來治療LLC肺癌及CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組與單用GVAX組相比不僅腫瘤體積較小(LLC，P< 0.05；CT26，P<0.01)，且可以正調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和Ⅰ型干擾素也上升明顯(LLC，P<0.01；CT26，P<0.01)。此外，人們也在嘗試阻斷體內(nèi)對免疫效應(yīng)有抑制作用的細(xì)胞或通路來增強(qiáng)GVAX瘤苗的治療效果。Duraiswamy等[9]使用GVAX疫苗聯(lián)合使用抗體來阻斷對CD8+T細(xì)胞有抑制作用的程序性死亡受體1(Programmed death 1，PD-1)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)以治療CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠及ID8-VEGF卵巢癌荷瘤小鼠，結(jié)果相較于單用GVAX組，聯(lián)合組中CT26抑制率達(dá)100%(P<0.05)，ID8-VEGF抑制率達(dá)75%(P<0.01)。Liang等[10]則嘗試在使用GVAX治療B16F10黑色素瘤荷瘤小鼠的同時(shí)應(yīng)用葉酸受體4(Folate receptor 4，F(xiàn)R4)抗體來減少對免疫反應(yīng)有抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于單用GVAX組，抗FR4聯(lián)合GVAX組小鼠的中位生存期為55天(P=0.002)，而接下來同時(shí)聯(lián)合使用抗FR4抗體、抗CTLA-4抗體(Ipilimumab)及GVAX疫苗的抗腫瘤實(shí)驗(yàn)效果比抗FR4聯(lián)合GVAX組更好(P<0.02)。以上研究提示GVAX疫苗聯(lián)合某些增強(qiáng)免疫應(yīng)答的藥物后可能比單用GVAX疫苗治療腫瘤更為有效，但目前實(shí)驗(yàn)僅限于動物，應(yīng)用于人還需要進(jìn)一步研究。

3 GVAX疫苗對于各類腫瘤治療的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

3.1 胰腺癌

胰腺癌以胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA)為主，約占90%，可謂最為致命的腫瘤之一。即便是在美國，胰腺癌診斷后一年內(nèi)死亡率也在85%以上。GVAX瘤苗的研究給胰腺癌的治療帶來了一些新的希望。Lutz等[11]對60名行PDA切除術(shù)后的患者使用GVAX進(jìn)行了一次單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在行PDA切除術(shù)后8～10周開始以每人每次5×108個GVAX瘤苗細(xì)胞的治療量對患者淋巴結(jié)區(qū)進(jìn)行第一次注射，繼而行以5-Fu為基礎(chǔ)的放化療。放化療結(jié)束后依然為無病生存者繼續(xù)接受每月一次的GVAX治療，第六次GVAX注射后結(jié)束臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明患者對GVAX瘤苗聯(lián)合放化療耐受良好，中位無病生存期為17.3個月(95%CI，14.6-22.8)，中位生存期為24.8個月(95%CI，21.2-31.6)，且在組織相容性抗原HLA-A1及HLA-A2陽性的接受GVAX治療的病人中發(fā)現(xiàn)間皮素特異性T細(xì)胞數(shù)目越高，無病生存期也就越長(P=0.0002)。Le等[12]則嘗試使用GVAX聯(lián)合抗CTLA-4的Ipilimumab抗體來治療PDA。30名病人被隨機(jī)分為兩組，第一組使用10 mg·kg-1Ipilimumab，第二組使用GVAX+10 mg·kg-1Ipilimumab來治療。結(jié)果一組二組相比較中位生存時(shí)間為3.6個月vs. 5.7個月(HR：0.51，P=0.072)，一年生存率分別為7% vs. 27%，且在生存時(shí)間大于4.3個月的患者中出現(xiàn)了一個明顯的間皮素特異性T細(xì)胞增長高峰(P=0.014)，T細(xì)胞總量也有明顯上升(P=0.031)。Schueneman等[13]則在一個回顧性研究中對使用了GVAX聯(lián)合放化療的PDA病人血清進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Total lymphocyte counts，TLC)<1500個·(mm3)-1的病人與TLC>1500個·(mm3)-1的病人相比預(yù)后明顯不佳(無病生存期，P=0.09；總生存率，P=0.039)，當(dāng)TLC<500個·(mm3)-1時(shí)更加明顯(無病生存期，P=0.026；總生存率，P=0.0001)。以上研究似乎表明T細(xì)胞尤其是間皮素特異性T細(xì)胞數(shù)目與GVAX抗腫瘤治療效果有一定聯(lián)系。此外，GVAX也能聯(lián)合其它的腫瘤疫苗一起使用。CRS-207疫苗是一種經(jīng)改造的李斯特菌，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗間皮素免疫應(yīng)答，而PDA細(xì)胞高表達(dá)間皮素蛋白，故CRS-207對PDA有一定治療效果[14]?；贕VAX和CRS-207疫苗抗腫瘤機(jī)理的不同，近來的一項(xiàng)研究評估了聯(lián)合GVAX和CRS-207對PDA的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用GVAX治療組中位生存期為3.9個月，而GVAX聯(lián)合CRS-207組中位生存期為6.1個月(HR 0.54；P=0.011)，顯示了聯(lián)合治療有顯著的生存獲益[15]。因此，在胰腺癌治療方面GVAX不僅可以單獨(dú)使用，亦可聯(lián)合放化療或其他腫瘤疫苗共同使用，從而達(dá)到更好的治療效果。

3.2 前列腺癌

激素敏感性前列腺癌經(jīng)過阻斷雄激素的去勢治療之后可能發(fā)展為雄激素抵抗性前列腺癌(Hormone-refractory prostate cancer，HRPC)，又稱去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)，現(xiàn)今治療CRPC的手段很有限，單純常規(guī)治療如放化療效果常常不佳[16]。GVAX同樣可以用于CRPC的治療。Higano等[17]對80名轉(zhuǎn)移性CRPC病人進(jìn)行了不同劑量GVAX治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有接受治療的病人對GVAX耐受良好，其中低劑量組23人中有10人產(chǎn)生了相應(yīng)的抗體反應(yīng)(占43%)，中等劑量組18人中有13人(占72%)，而高劑量組18人中則有16個(占89%，P=0.002)。Small等的研究[18]也得出了類似的結(jié)論。此外，有研究者也嘗試GVAX聯(lián)用常規(guī)治療手段來治療CRPC。Vuky 等[19]給予使用多西他賽術(shù)前化療的前列腺癌患者GVAX治療，前列腺癌根治術(shù)后又繼續(xù)使用GVAX。研究結(jié)果表明患者對GVAX耐受良好，對根治術(shù)的術(shù)中出血情況沒有影響，術(shù)后PSA等指標(biāo)也相對穩(wěn)定。Van den Eertwegh等[20]為了評價(jià)GVAX聯(lián)合Ipilimumab療法的安全性，對12名轉(zhuǎn)移性CRPC病人進(jìn)行了以GVAX為基礎(chǔ)，同時(shí)又分組給予0.3，1.0，3.0，5.0 mg·kg-1Ipilimumab的治療，最終認(rèn)為對于轉(zhuǎn)移性CRPC而言，GVAX聯(lián)合3.0 mg·kg-1的Ipilimumab耐受性和安全性最好。Santegoets等[21]則將研究注意力放在了GVAX聯(lián)合Ipilimumab療法的預(yù)后指標(biāo)檢測上，根據(jù)28名接受聯(lián)合治療的前列腺癌病人治療前與治療后外周血樣本的分析，發(fā)現(xiàn)治療前各種T細(xì)胞群如CD4+CTLA-4+T細(xì)胞頻率高低與治療效果高度相關(guān)。綜上，GVAX對于前列腺癌治療的人體耐受性較好，且聯(lián)合用藥也有一定效果。

3.3 肺癌

肺癌作為世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，自然也是GVAX疫苗的治療對象之一。GVAX主要靠刺激樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)等抗原遞呈細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，曹杉等[22]對74名肺癌患者進(jìn)行了GVAX治療并搜集分析了治療前后外周血DC亞群比例、血清標(biāo)志物及免疫細(xì)胞的關(guān)系。DC分為DC1和DC2兩個亞群，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受GVAX治療后DC1和DC2無明顯變化(P1=0.786；P2=0.779)，治療后DC2比例與治療前Treg呈負(fù)相關(guān)。對于早期肺癌患者，治療后DC2低于均值者比高于均值者生存時(shí)間明顯延長(P<0.05)，而對于晚期肺癌患者則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。杜春娟等[23]使用GVAX治療85例肺癌患者并分析治療前后Treg比例變化與肺癌臨床特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后患者Treg比例明顯下降(P<0.05)，且治療時(shí)間長者降低更為明顯(P<0.05)，而Treg比例下降者的中位生存期也明顯長于Treg比例增高者(21個月vs. 10個月，P<0.05)。馮慧晶等[24]則著眼于GVAX的制備及應(yīng)用于晚期肺癌患者的臨床安全性。他們在GMP實(shí)驗(yàn)室條件下腺病毒規(guī)?；a(chǎn)GVAX后對10例常規(guī)治療無效或失去手術(shù)機(jī)會的晚期非小細(xì)胞肺癌病人進(jìn)行治療，治療結(jié)束后有4名患者生活質(zhì)量評分較之前有所上升，同時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)患者生活質(zhì)量下降。在安全性方面，治療期間患者未見心肝腎等重要器官功能損害，主要不良反應(yīng)僅是輕至中度的流感樣癥狀(乏力、疲勞、輕度發(fā)熱、全身肌肉酸痛)和注射局部輕度不適(瘙癢、紅腫硬結(jié))，整個治療過程中患者均能夠良好耐受。這與Nemunaitis[25]、Lutz等[26]研究者所做的臨床試驗(yàn)結(jié)論一致。不過這些研究結(jié)果并非代表GVAX與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)不會帶來一些比較嚴(yán)重的副作用，Le[27]、van den Eertwegh等[28]在使用GVAX聯(lián)合Ipilimumab治療胰腺癌和前列腺癌的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人會出現(xiàn)結(jié)腸炎、格林巴利綜合癥、垂體炎或嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性肺泡炎，不得不給予大劑量強(qiáng)的松才將癥狀緩解。

4 結(jié)論和展望

總的來說，近年來GVAX腫瘤疫苗的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，GVAX對于胰腺癌、前列腺癌、早期肺癌等惡性腫瘤確實(shí)擁有良好的效果，且副作用相對傳統(tǒng)抗癌藥物而言可謂輕微。但值得注意的是，即使單用GVAX治療未見明顯的副作用，GVAX與某些藥物聯(lián)合使用時(shí)卻出現(xiàn)了一些嚴(yán)重并發(fā)癥，因此在這方面可能需要更多的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)來改進(jìn)治療方案使之更加安全可靠。

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Advances in GVAX cancer vaccine*

Song Lai1, Peng Xiao-Dong2, 3,△, Yang Xiao-Hong1△

(1.Department of Microbiology and Immunology, North Sichuan Medical College,Sichuan Nanchong 637000;2.The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Sichuan Nanchong 637000; 3.Key Laboratory of Chronobiology of Health Ministry, Basic and Forensic School, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：81101898)；四川省青年科技基金項(xiàng)目(編號：2012JQ0051)；中國博士后基金面上項(xiàng)目(編號：2013M542282)；四川省博士后基金特別資助項(xiàng)目(編號：2013年)；川北醫(yī)學(xué)院校級科研基金(編號：MP-09A-23)。

宋來，男，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤疾病的防治與早期診斷研究工作，Email：1561104239@qq.com。

△通訊作者：楊小紅，男，教授，主要從事腫瘤疾病的治療與研究工作，Email：xiao2004yang@ 163.com；

2015-1-19)

彭小東，男，副教授，主要從事腫瘤疾病的治療與研究工作，Email：pxdlhy_1976@163.com。