植物甾醇的抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

曹 玫，歐陽露,2*

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植物甾醇的抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

曹 玫1，歐陽露1,2*

植物甾醇是植物中的一種活性成分，近年來國外對(duì)其抗腫瘤作用及其機(jī)制研究頗多。植物甾醇對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌都有預(yù)防和治療作用。其作用機(jī)制主要為抑制癌癥物質(zhì)產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖；還可以改變腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，刺激產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答。

植物甾醇；抗腫瘤作用；機(jī)制

0 引言

植物甾醇(Phytosterols 或 plant sterol)是植物中的一種活性成分，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與動(dòng)物型甾醇膽固醇相似，在C3位上有個(gè)甾核和羥基。不同之處在于在側(cè)鏈上C22位和C23位之間或者增加了雙鍵或者在C24位上增加了甲基或乙基團(tuán)［1］。常見的食用植物甾醇為谷甾醇、豆甾醇及油菜甾醇。研究顯示，攝食植物甾醇可以降低血漿中的膽固醇水平，從而可預(yù)防心血管疾?。?］。最新的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)表明，攝食植物甾醇對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌的預(yù)防有一定的作用［3-4］。本文主要從植物甾醇抗腫瘤作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步開發(fā)抗癌藥物的藥源提供理論依據(jù)。

1 植物甾醇的抗腫瘤作用

1.1 抗結(jié)腸癌 Cilla等［5］發(fā)現(xiàn)，用植物甾醇處理人結(jié)腸Caco-2腫瘤細(xì)胞24 h后，腫瘤細(xì)胞繁殖減少。Cery等［6］發(fā)現(xiàn)，從沙棘提取出的植物甾醇對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2有抑制作用和細(xì)胞脫噬作用，用乙酸乙酯提取對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)。

1.2 抗乳腺癌 谷甾醇可以作為一種有效的細(xì)胞脫噬劑。Llaverias等［7］研究發(fā)現(xiàn)，植物甾醇能夠抑制遺傳型乳腺癌中的腫瘤增長(zhǎng)。Chai等［8］通過MTT分析也發(fā)現(xiàn)，谷甾醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7有生長(zhǎng)抑制作用，主要是因?yàn)镃aspases-8活性增加。

1.3 抗前列腺癌 植物甾醇能夠抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。每只建有2×106腫瘤模型的SCID老鼠飼喂混有植物甾醇和膽固醇的飼料。8周后，植物甾醇組老鼠的腫瘤細(xì)胞比膽固醇老鼠減少了40%～43%，腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴腺和肺部的老鼠數(shù)目比膽固醇飼料的減少50%［9］。

肝X受體(Liver X receptors,LXRs)激動(dòng)劑可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。T0901317能夠通過減少Skp2的表達(dá)和誘導(dǎo)p27Kip蛋白的聚集引起細(xì)胞G1周期停滯；誘導(dǎo)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)的表達(dá)及阻礙人前列腺癌細(xì)胞對(duì)雄激素的依賴過程。研究發(fā)現(xiàn)，植物甾醇是肝X受體的激動(dòng)劑，谷甾醇和油菜甾醇由于LXR信號(hào)作用，對(duì)前列腺癌和乳腺癌的細(xì)胞增殖有抑制作用［10］。

2 植物甾醇的抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 植物甾醇抑制致癌物質(zhì)的產(chǎn)生 氧化應(yīng)激細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧簇能破壞DNA，產(chǎn)生致癌物質(zhì)。Alappat等［11］報(bào)道，谷甾醇能夠增加佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(Phorbol 12-myristate 13-acetate)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的巨噬細(xì)胞的抗氧化酶、超氧化物酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，表明植物甾醇可以保護(hù)細(xì)胞被活性氧簇破壞。Valerio等［12］分別用8、16 μm的谷甾醇和油菜甾醇處理脂多糖活化的巨噬細(xì)胞，結(jié)果前列腺素E和前列腺素E1分別減少了68%和67%(谷甾醇)、55%和52%(油菜甾醇)，表明植物甾醇能夠通過減少致癌物質(zhì)的產(chǎn)生來延遲癌癥的發(fā)展。

2.2 植物甾醇抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖 植物甾醇對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖的抑制主要從對(duì)周期的影響和細(xì)胞凋亡作用兩個(gè)方面來體現(xiàn)。Shenbagamoorthy等［13］報(bào)道，從阿拉伯金合歡中提取出的谷甾醇對(duì)于人MCF-7和A549腫瘤細(xì)胞IC50值為(493.3±15.2)、(696.6±11.5)μg/mL。Carl等［7］報(bào)道，8、16 μm的谷甾醇處理前列腺和乳腺癌細(xì)胞株，分別能夠抑制細(xì)胞生長(zhǎng)9%和50%。

2.2.1 植物甾醇對(duì)細(xì)胞周期的影響 癌癥的發(fā)生通常是對(duì)非正常的細(xì)胞周期缺乏識(shí)別作用。正常的細(xì)胞分化在DNA復(fù)制之前能夠檢測(cè)出DNA被破壞的地方并且修補(bǔ)，促使不正常細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞凋亡。植物甾醇能夠誘導(dǎo)非正常細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞周期停滯，促使癌細(xì)胞脫噬，發(fā)揮抗癌的作用。谷甾醇能誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞周期在G2期到M期停滯。在補(bǔ)充谷甾醇后，癌細(xì)胞的數(shù)量從43%下降到12%。腺癌細(xì)胞PC3也有類似情況，癌細(xì)胞數(shù)量從32%下降到16%［14］。

2.2.2 植物甾醇的細(xì)胞凋亡作用 細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞程序性死亡。胞質(zhì)門冬氨酸特異性蛋白酶系(Caspases)參與細(xì)胞凋亡。Park等［13］報(bào)道，用不同濃度的谷甾醇處理人白血病細(xì)胞時(shí)，Caspase-3的活性呈劑量型的增加。Bcl-2基因過量表達(dá)減少了谷甾醇對(duì)Caspase-3活性增加的誘導(dǎo)，表明谷甾醇是通過下調(diào)Bcl-2基因來增加Caspase-3的活性。Godwin等［15］發(fā)現(xiàn)，植物甾醇有抗細(xì)胞凋亡和增殖作用，能夠通過調(diào)節(jié)窖蛋白1和N-myc下游調(diào)節(jié)基因(N-myc downstream regulated gene1，NDRG1，一種刺激腫瘤生長(zhǎng)的雄激素)來抑制前列腺癌細(xì)胞的增生。

Katarzyna［16］發(fā)現(xiàn)，用谷甾醇處理人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞時(shí)，谷甾醇在細(xì)胞膜的濃度大約增加了50 μg/mg，F(xiàn)as蛋白含量和Caspase-3活性也增加，表明谷甾醇能夠和腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合，從而改變腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，影響信號(hào)傳導(dǎo)，刺激細(xì)胞凋亡。

植物甾醇刺激細(xì)胞凋亡的另一個(gè)重要機(jī)制是可以降低血漿中的膽固醇水平。研究表明，血漿中的膽固醇增加，會(huì)引起膽固醇在腫瘤細(xì)胞膜的聚集。Grey等［17］發(fā)現(xiàn)，植物甾醇能夠降低血漿中膽固醇的水平，從而影響肝癌細(xì)胞的基因表達(dá)。Hea等［18］報(bào)道，植物甾醇能夠消除膽固醇在細(xì)胞膜的聚集，從而減少細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶Akt和ERK的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)增加Caspase-3的活性，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。植物甾醇通過減少細(xì)胞膜上脂筏(Lipid rafts)膽固醇的含量，減少抗腫瘤細(xì)胞凋亡酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.3 抑制血管生成作用 惡性腫瘤的一大特性，就是無限制地侵襲性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這一特性依賴于腫瘤血管生成，所以抑制血管生成能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Choi等［19］證實(shí)，油菜甾醇對(duì)從人臍帶細(xì)胞分離出的上皮細(xì)胞的血管纖維生長(zhǎng)有抑制作用。Awad等［9］也證實(shí)，谷甾醇能夠分別減少乳腺癌細(xì)胞的粘著和侵入15%和78%。這個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)也報(bào)道了植入前列腺癌細(xì)胞的老鼠在喂食植物甾醇后，癌細(xì)胞向肺部和淋巴腺部位的轉(zhuǎn)移分別減少了62%和33%。

2.4 植物甾醇對(duì)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 腫瘤的發(fā)生與神經(jīng)磷脂的代謝作用有關(guān)。神經(jīng)磷脂的代謝產(chǎn)物-神經(jīng)酰胺是細(xì)胞周期停滯和脫噬作用的誘導(dǎo)劑。植物甾醇能夠增加神經(jīng)磷脂釋放神經(jīng)酰胺［20-21］。

2.5 植物甾醇對(duì)腫瘤免疫的作用 自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)是免疫細(xì)胞的一種，主要參與機(jī)體免疫反應(yīng)。Sabeva等［22］報(bào)道，豆甾醇能夠刺激血液中的淋巴細(xì)胞增殖。增殖伴隨著第一類輔助型T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素γ(INF-γ)，增強(qiáng)NK細(xì)胞的溶解作用，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。植物甾醇也影響巨噬細(xì)胞的功能。谷甾醇能夠減少佛波脂誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中一氧化氮的釋放［23］。

3 小結(jié)

植物甾醇能夠抑制致癌物質(zhì)的產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)非正常細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞周期停滯，刺激腫瘤細(xì)胞脫噬來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖。植物甾醇還能夠結(jié)合到細(xì)胞膜中，具有改變膜流動(dòng)性和膜結(jié)合酶的能力。能夠改變引起腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。植物甾醇還能夠增強(qiáng)人外周血液淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞增殖，刺激免疫功能，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。植物甾醇的抗腫瘤機(jī)制還可以應(yīng)用到除外結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌的其他癌癥的資料研究中。Yazana等［24］發(fā)現(xiàn)，紅麻籽油提取物中含有大量的植物甾醇，對(duì)卵巢CaOV3腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用。這對(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大植物甾醇的抗癌作用范圍研究有重大的意義。

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Study on development of anti-tumor effect of phytosterols

CAO Mei1,OUYANG Lu1,2*

(1.Renmin Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China;2.College of Pharmacy,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China)

Phytosterols are the active constitutents in plant,which have been researched by anti-tumor effect mechanism abroad recently.Phytosterols have prevention and therapeutical effect on colon cancer,breast cancer and prostate cancer.Its mainly mechanism of action includes the inhibition production of cancer substance,depression of growth and breeding of tumor cell,and it can also affect the signal transduction of tumor cell,depression metastasis of tumor cell and stimulate immune response.

Phytosterols;Anti-tumor effect;Mechanism

2015-01-04

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，湖北 十堰 442000

十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(ZD2011023)；湖北省教育廳項(xiàng)目(B20082412)；湖北省2011協(xié)同創(chuàng)新中心基金(4)

10.14053/j.cnki.ppcr.201509026

*通信作者