膦甲酸鈉在抗病毒治療中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

?

綜述

膦甲酸鈉在抗病毒治療中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

唐偉偉

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 疼痛科, 重慶, 400037)

關(guān)鍵詞:膦甲酸鈉; 皰疹病毒; 乙肝病毒; 人乳頭瘤病毒; 人類免疫缺陷病毒; 應(yīng)用現(xiàn)狀

膦甲酸鈉作為非核苷類抗病毒藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為無(wú)機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物，主要通過(guò)人工合成[1]。膦甲酸鈉最初是Astra(阿斯特拉)公司(阿斯利康公司的前身)開(kāi)發(fā)的一種有效的抗病毒藥物，1989年在瑞典上市。最初發(fā)現(xiàn)它能抑制單純皰疹病毒(HSV)的復(fù)制，后來(lái)研究表明它還能抑制水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、慢性乙肝病毒(HBV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染后并發(fā)感染病毒的復(fù)制[2-3]。在30余年的臨床應(yīng)用研究中取得良好療效，逐漸成為臨床上較為常用的一種廣譜抗病毒藥物?，F(xiàn)將有關(guān)現(xiàn)狀作一綜述。

1膦甲酸鈉抗病毒藥理機(jī)制

膦甲酸鈉可以非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結(jié)合部位，防止焦磷酸鹽從三膦酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。它在細(xì)胞內(nèi)不依靠病毒的胸腺嘧啶激酶而激活，停用后病毒仍可恢復(fù)復(fù)制。研究表明膦甲酸鈉可抑制所有皰疹病毒的復(fù)制，包括HSV-1及HSV-2、VZV、人皰疹病毒-6(HHV-6)、HPV及CMV等。另外還可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶[3]。

2膦甲酸鈉抗病毒的臨床應(yīng)用

臨床上主要應(yīng)用劑型為膦甲酸鈉注射液，給藥方式通常為靜脈輸液。膦甲酸鈉靶向病毒均是DNA病毒，主要包括各型HHV，臨床常見(jiàn)的HHV1-2型(HSV)、HHV-3型(VZV)、HHV-4型(EBV)、HHV-5型(CMV)、HHV-6、HBV、人乳頭瘤病毒(HPV)和HIV感染后并發(fā)感染。應(yīng)用現(xiàn)狀如下：

2.1　抗HSV作用

HSV系DNA類病毒，根據(jù)其抗原性質(zhì)的不同分為兩個(gè)亞型：即HSV-1和HSV-2。HSV-1主要侵犯面、腦及腰以上部位，HSV-2主要侵犯生殖器及腰以下部位。臨床上主要表現(xiàn)為皮膚皰疹、口腔皰疹、眼皰疹、生殖器皰疹、皰疹性瘰疽、皰疹性濕疹、新生兒皰疹、播散性單純皰疹等。

文獻(xiàn)報(bào)道表明，膦甲酸鈉對(duì)此類病毒的近、中期療效均顯著優(yōu)于阿昔洛韋；近期療效與更昔洛韋(伐昔洛韋)相近，但中期復(fù)發(fā)率優(yōu)于更昔洛韋(伐昔洛韋)[4]。另外膦甲酸鈉為非核苷焦磷酸鹽類似物，可選擇性抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故對(duì)阿昔洛韋耐藥的HSV有效[5]。李月慶等[6]研究發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉聯(lián)合萬(wàn)乃洛韋治療HSV引起的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者的有效率和1年復(fù)發(fā)率分別為100%和62.07%。

2.2　抗VZV作用

VZV感染所致水痘是兒童常見(jiàn)疾病，好發(fā)于2～6歲，具有高度傳染性。VZV感染所致帶狀皰疹是成人、老年人或有免疫缺陷和免疫抑制患者常見(jiàn)的一種疾病，引起帶狀皰疹，可進(jìn)展成帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[7]。

VZV通常會(huì)對(duì)依賴胸苷激酶的抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥，而膦甲酸鈉不依賴病毒胸腺嘧啶核苷激酶激活，因此在此類病例中應(yīng)優(yōu)先使用。魏文國(guó)等研究發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉治療帶狀皰疹，尤其是重癥帶狀皰疹，可于較短時(shí)間內(nèi)(最短2 d)止皰、止痛，病程顯著縮短，痊愈天數(shù)最長(zhǎng)7 d，取得顯著療效。林于超等[5]的研究表明，膦甲酸鈉對(duì)該病毒的近、中期療效明顯優(yōu)于阿昔洛韋；在近、中期療效與噴昔洛韋相近，但早期聯(lián)合膦甲酸鈉治療的后遺神經(jīng)痛發(fā)生率(3.06%)低于單純應(yīng)用噴昔洛韋、阿昔洛韋(12.73%)。另外，黃志強(qiáng)等[9]研究顯示，膦甲酸鈉對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的一定影響，可以提高患者抗病毒免疫力，促進(jìn)早期皰疹(結(jié)痂、止泡、止痛)愈合，其治愈率和總有效率分別為83.33%和98.33%。

2.3　CMV

CMV亦稱細(xì)胞包涵體病毒，感染的細(xì)胞具有巨大的核內(nèi)包涵體。病毒可侵入肺、肝、腎、唾液腺、乳腺等腺體，以及多核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，通常經(jīng)口腔、生殖道、胎盤(pán)、輸血或器官移植等多途徑傳播[10-11]。腎移植術(shù)后的CMV感染可誘發(fā)排斥反應(yīng)，并可由于其所致腦炎、肺炎、肝炎等危及移植腎及患者的存活。

任忠志等[12]的研究表明，膦甲酸鈉能有效抑制CMV復(fù)制，能快速控制CMV感染(活動(dòng)期)，療效確切而顯著，對(duì)感染靜止期患者仍有顯著療效。另外，Mori等[13]的研究表明膦甲酸鈉對(duì)腎移植后CMV感染效果良好，且對(duì)移植腎功能無(wú)明顯損害作用，不干擾血鈣及環(huán)孢素A的代謝。因此膦甲酸鈉是一安全而有效的抗CMV藥物。

2.4　抗HHV-6作用

HHV-6抗原性有A和B兩個(gè)型別之分，即HHV-6A和HHV-6B。HHV-6A的致病性尚不十分清楚，而HHV-6 B是引起兒童皰疹主要因素。隨著器官移植的發(fā)展和艾滋病患者的增多，淋巴增殖性疾病、自身免疫病和免疫缺陷患者成為HHV-6的易感宿主[14]。

迄今為止尚未證實(shí)有針對(duì)HHV-6感染具有顯著療效的藥物，但Lautenschlager等認(rèn)為，更昔洛韋和膦甲酸鈉對(duì)HHV-6感染具有療效，特別對(duì)HHV-6 B型感染效果較好，可改善患兒的病情及預(yù)后。Ishiyama等[15]研究表明，臍血細(xì)胞移植后發(fā)生HHV-6 DNA感染，在高危患者未出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，使用膦甲酸鈉[90 mg/(kg·day)]可降低血漿中HHV-6 DNA含量(從5×102個(gè)/mL降至1×102個(gè)/mL), 防止腦炎發(fā)生。

2.5　HBV

HBV是一種嗜肝DNA病毒，引發(fā)乙型病毒性肝炎疾病。由于HBV較其他DNA病毒易于變異。近年由于核酸分子雜交技術(shù)的發(fā)展，在肝外器官細(xì)胞內(nèi)不斷檢出HBV DNA, 證實(shí)HBV還可以感染人體肝臟以外的一些組織，這些組織包括胰腺、膽管上皮細(xì)胞、腎臟、血管壁內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、皮膚、白細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞[16]。

聶紅明等研究表明，膦甲酸鈉通過(guò)抑制人肝癌細(xì)胞系HepG2.2.15細(xì)胞的衍生，當(dāng)濃度為1.2×102mg/mL時(shí)，減少其分泌乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝E抗原(HBeAg)和HBV DNA數(shù)量，從而對(duì)病毒有較強(qiáng)的抑制作用[17]，臨床研究發(fā)現(xiàn)在有活躍病毒復(fù)制的乙肝患者中，膦甲酸具有顯著和快速的抑制乙肝病毒復(fù)制、降低病毒量的作用，且不良反應(yīng)輕微[18]。膦甲酸鈉聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎有較好療效[19]。由此可見(jiàn)膦甲酸鈉可作為抗病毒習(xí)慣療法的首程用藥或聯(lián)合用藥的選擇之一。涂鳴漢等[20]研究發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮彼此的優(yōu)勢(shì)，快速降低HBV-DNA的復(fù)制，患者治療4周后的轉(zhuǎn)陰率高達(dá)51.5%, 為干細(xì)胞再生提供了重要時(shí)間。

2.6　HPV

HPV是一種球形DNA病毒，屬于乳多空病毒科乳頭瘤空泡病毒A屬，能引起人體皮膚、黏膜的鱗狀上皮增殖。

文獻(xiàn)報(bào)道，膦甲酸鈉聯(lián)合CO2激光方案可增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，平衡血清Th1/Th2細(xì)胞因子，促進(jìn)HPV的清除，對(duì)于防止復(fù)發(fā)性尖銳濕疣復(fù)發(fā)有重要價(jià)值[21]。采用膦甲酸鈉與干擾素聯(lián)合治療宮頸炎持續(xù)HPV感染患者，能夠有效抑制HPV感染，減輕患者的炎癥反應(yīng)，改善宮頸糜爛程度[22]。然而，陳君霞等[23]認(rèn)為，派特靈組治療宮頸高危HPV感染患者的HPV轉(zhuǎn)陰率為78.7%，顯著高于膦甲酸鈉組的57.5%，說(shuō)明派特靈治療高危型HPV感染比膦甲酸鈉更有效，且研究認(rèn)為膦甲酸鈉對(duì)高危型HPV無(wú)顯著療效，這與Perter等的研究結(jié)果不同，需進(jìn)一步證實(shí)。

2.7　HIV感染后并發(fā)感染

HIV是RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒[24]主要攻擊人體免疫細(xì)胞，導(dǎo)致感染者的免疫系統(tǒng)功能進(jìn)行性下降，發(fā)生細(xì)菌、病毒等機(jī)會(huì)性感染。

膦甲酸鈉對(duì)該HIV復(fù)制的抑制作用相對(duì)較弱，但是文獻(xiàn)報(bào)道，膦甲酸鈉可應(yīng)用于HIV感染患者出現(xiàn)的多種并發(fā)病毒感染疾病，如AIDS合并巨細(xì)胞病毒腦炎等[25]。目前美、歐、日等國(guó)已批準(zhǔn)膦甲酸鈉治療HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎以及免疫功能受損患者的阿昔洛韋不應(yīng)性黏膜與皮膚單純皰疹病毒感染。

3膦甲酸鈉主要不良反應(yīng)及預(yù)防措施

李丹丹等人[26]臨床研究文獻(xiàn)報(bào)道，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腎功能損害，表現(xiàn)為血清肌酐值升高、肌酐清除率降低、急性腎功能衰竭、尿毒癥、多尿、代謝性酸中毒。但一旦出現(xiàn)后立即停藥，1～10周內(nèi)血清肌酐值能恢復(fù)至治療前水平或正常。急性腎功能衰竭病理改變表現(xiàn)為腎小球新月體形成、腎小管性間質(zhì)性腎炎、腎小管性酸中毒、腎小管性尿崩癥。所以在臨床應(yīng)用前患者應(yīng)完善腎功檢查，發(fā)現(xiàn)肌酐清除率低于0.4 mL/(min·kg)則禁用。重視給藥個(gè)體化，用藥期間患者應(yīng)攝取充足水分，必要時(shí)對(duì)患者進(jìn)行水化，靜脈輸液(0.5%葡萄糖或生理鹽水)量為2.5 L/d，可適當(dāng)使用噻嗪類利尿藥。另外，必須定期監(jiān)測(cè)患者腎功情況，若出現(xiàn)腎功異常應(yīng)及時(shí)停藥，查清原因。

4總結(jié)

通過(guò)回顧性分析膦甲酸鈉三十余年來(lái)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，可以清晰認(rèn)識(shí)到該藥作為一種廣譜抗病毒藥物，具有較好的臨床療效，逐漸受到臨床醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)可。膦甲酸鈉能抑制多種類型HHV、HBV及HPV等，其主要的不良反應(yīng)就是其腎臟毒性，在臨床應(yīng)用中，通過(guò)“監(jiān)測(cè)腎功、充分水化、重視個(gè)體、適當(dāng)利尿”等措施，能避免腎毒性的損害。此外，膦甲酸鈉是否能直接作用于RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV，目前尚存在分歧，值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]徐偉剛. 膦甲酸鈉的合成研究[J]. 天津化工, 2004, 18(6): 38.

[2]Mlynarczyk B B, Majewska A, Malejczyk M, et al. Antiviral medication in sexually transmitted diseases. Part I: HSV, HPV[J]. Mini Rev Med Chem. 2013, 13(13): 1837.

[3]于靜, 張明昌. 膦甲酸鈉滴眼液治療上皮型單純皰疹病毒性角膜炎[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2012, 12(5): 899.

[4]任小麗, 陳晉廣. 膦甲酸鈉治療帶狀皰疹療效觀察[J]. 海峽藥業(yè), 2010, 22( 4): 137.

[5]林于超, 吳實(shí), 鄧列華. 無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(阿昔洛韋)聯(lián)合膦甲酸鈉治療帶狀皰疹的臨床觀察[J]. 臨床合理用藥雜志, 2012, 5(11B): 16.

[6]李月慶, 李曉旭. 萬(wàn)乃洛韋結(jié)合膦甲酸鈉注射液治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的臨床效果觀察[J]. 中國(guó)性科學(xué), 2014, 23(11): 59.

[7]丁艷. 膦甲酸鈉治療帶狀皰疹臨床療效[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程, 2012, 19(11): 1909.

[8]魏文國(guó), 曾三武, 紀(jì)黎明. 可耐治療帶狀皰疹療效觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2007, 11(2): 75.

[9]黃志強(qiáng). 膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹的治療作用及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012, 39(15): 4040.

[10]Tong J, Sun Z, Liu H, et al. Risk factors of CMV infection in patients after umbilical cord blood transplantation: a multicenter study in China[J]. Chin J Cancer Res, 2013, 25(6): 695.

[11]Marcelin J R, Beam E, Razonable R R. Cytomegalovirus infection in liver transplant recipients: updates on clinical management[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(31): 10658.

[12]任吉忠, 閔志廉, 朱有華. 膦甲酸鈉用于巨細(xì)胞病毒感染靜止期與活動(dòng)期的效果對(duì)比[J].中華器官移植雜志, 1999, 20(1): 37.

[13]Mori T, Kato J. Cytomegalovirus infection/disease after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Int J Hematol, 2010, 91(4): 588.

[14]Lautenschlager I, Razonable R R. Human herpesvirus-6 infections in kidney, liver, lung, and heart transplantation: review[J]. Transpl Int. 2012, 25(5): 493.

[15]Ishiyama K, Katagiri T, Hoshino T, et al. Preemptive therapy of human herpesvirus-6 encephalitis with foscarnet sodium for high-risk patients after hematopoietic SCT[J]. Bone Marrow Transplantation, 2010, 46(6): 863.

[16]Wei Q, Xu X, Ling Q, et al. Perioperative antiviral therapy for chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013, 12(3): 251.

[17]聶紅明, 汪蓉, 胡錦輝, 等. 膦甲酸鈉對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA的抑制作用[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2007, 23(5): 357.

[18]趙文麗. 膦甲酸治療乙型肝炎臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2002, 19(7): 113.

[19]甄秀梅, 羅光漢, 吳泰相, 等. 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 Meta 分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志: 電子版, 2011, 5(4): 449.

[20]涂鳴漢,李濤. 膦甲酸鈉聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎近期療效觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué), 2009, 10(6): 38.

[21]吳歐江. CO2激光聯(lián)合磷甲酸鈉對(duì)復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子的影響[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2007, 23(18): 2752.

[22]Perter M, stransky N, Couturier J,et al. Frequent genomicstructural alterations at HPV insertion sites in cervical carcinoma [J]. J Pathol, 2010, 221(3): 320.

[23]陳君霞, 陶萍萍, 王運(yùn)根, 等. 派特靈與膦甲酸鈉治療宮頸人乳頭瘤病毒感染的療效比較[J]. 國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2014, 41(2): 98.

[24]Boutolleau D, Canestri A, Burrel S, et al. Emergence of cytomegalovirus resistance to foscarnet in a patient receiving foscarnet salvage therapy for multidrug-resistant HIV infection[J]. J Clin Virol, 2012, 54(2): 194.

[25]向攀, 王芳, 郜桂菊, 等. AIDS合并巨細(xì)胞病毒腦炎臨床分析[J]. 中國(guó)艾滋病性病, 2013, 19(8): 551.

[26]李丹丹, 解倩, 王悅膦, 等. 甲酸鈉相關(guān)急性腎衰竭[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2012, 14(5): 317.

收稿日期:2015-04-20

中圖分類號(hào):R 978.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)17-200-03

DOI:10.7619/jcmp.201517077