胰高血糖素樣肽1受體激動劑作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳誠，蔣艷敏，卜瑞芳

(無錫市人民醫(yī)院，江蘇無錫214000)

以腹部內(nèi)臟脂肪堆積為主的腹型肥胖與胰島素抵抗有關(guān)，是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一個重要的危險因素。目前超重或肥胖的2型糖尿病患者所占的比例越來越高，但傳統(tǒng)的口服降糖藥物和胰島素有增加體質(zhì)量的風(fēng)險，從而導(dǎo)致血壓、血脂等出現(xiàn)異常，進(jìn)一步加重胰島素抵抗，降低外周組織對胰島素的敏感性，使血糖更加難以控制。研究表明，超重或肥胖的2型糖尿病患者體質(zhì)量下降4.6 kg即可明顯改善血糖和有效控制血壓［1］。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸促胰素的一種，由腸道上皮L細(xì)胞分泌，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、抑制食欲的作用［3］。天然的 GLP-1在人體內(nèi)不能長時間存在，GLP-1分泌釋放入血后僅1～2 min就被二肽基肽酶4(DPP-4)降解失去活性，因此其臨床應(yīng)用受限。GLP-1受體激動劑是GLP-1類似物，不易被DPP-4降解，可以額外增加外源性GLP-1濃度，使體內(nèi)總GLP-1濃度達(dá)到藥理學(xué)水平，具有與GLP-1相似的生物學(xué)活性，是一種新型的降糖藥物。目前應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動劑主要有利拉魯肽、艾塞那肽等。本研究就GLP-1受體激動劑的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GLP-1受體激動劑的作用機(jī)制

腸促胰素主要包括兩大類，一類是由腸道上皮L細(xì)胞分泌的GLP-1，另一類是由腸道上皮K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。在人體主要起調(diào)節(jié)血糖作用的是GLP-1。GLP-1可以通過與存在于胰腺、胃腸道、大腦和心臟的GLP-1受體相結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。GLP-1受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體亞家族，當(dāng)GLP-1與GLP-1受體相結(jié)合后，引發(fā)一系列的生物學(xué)效應(yīng)［2］。

1.1 調(diào)節(jié)血糖 有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，即當(dāng)人體內(nèi)血糖濃度升高時，GLP-1刺激胰島細(xì)胞，增加胰島素分泌，降低血糖;當(dāng)人體內(nèi)血糖濃度低于4.5 mmol/L時，GLP-1停止對胰島細(xì)胞的刺激作用［3］。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1對胰島的α細(xì)胞同樣具有效應(yīng)，即在人體內(nèi)血糖升高時減少胰高糖素的分泌，血糖較低時增加胰高糖素的分泌，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血糖平衡的目的［3］。然而，天然的GLP-1分泌釋放入血后僅1～2 min就被降解，失去活性?；诖?，研究者一方面通過改變GLP-1分子結(jié)構(gòu)，研制GLP-1的類似物，即GLP-1受體激動劑，使其不易被DPP-4降解，達(dá)到延長其生物學(xué)活性的目的，如利拉魯肽、艾塞那肽等;另一方面研制DPP-4抑制劑，如西格列汀、沙格列汀等，使其抑制DPP-4的酶活性，以延緩體內(nèi)天然GLP-1的降解速度。GLP-1受體激動劑的優(yōu)勢在于其可以額外增加外源性GLP-1濃度，使體內(nèi)總體GLP-1濃度達(dá)到藥理學(xué)濃度;而DPP-4抑制劑不能額外增加體內(nèi)GLP-1濃度，只能使體內(nèi)的GLP-1濃度保留在生理學(xué)濃度，故GLP-1受體激動劑的降糖作用更強(qiáng)。

1.2 減輕體質(zhì)量 GLP-1可作用于中樞神經(jīng)，增加飽腹感，延緩胃排空，減輕體質(zhì)量。GLP-1是一種厭食信號肽，可以抑制食物攝取，增加能量消耗，減輕體質(zhì)量［4］。研究顯示，GLP-1可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，其受體在大腦內(nèi)廣泛分布，說明GLP-1可能也是一種腦神經(jīng)肽。梁少雙等［5］研究表明，在下丘腦室旁核區(qū)注射GLP-1可抑制糖尿病大鼠早期胃排空加速。Vrang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可使肥胖大鼠下丘腦弓狀核的可卡因與安非他命調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換肽mRNA水平升高，阻止體質(zhì)量減輕誘導(dǎo)的弓狀核神經(jīng)肽Y和刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白mRNA水平升高。Jelsing等［7］比較利拉魯肽和艾塞那肽對SD大鼠胃排空和體質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示兩藥對體質(zhì)量均有明顯的減輕作用，前者抑制胃排空的效果優(yōu)于后者;利拉魯肽誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕主要與大腦中調(diào)節(jié)食欲的信號有關(guān)，與胃排空無關(guān)。Flint等［8］發(fā)現(xiàn)，健康受試者輸注GLP-1較輸注生理鹽水能顯著增強(qiáng)飽腹感，日常能量攝入減少約12%;因此推測，當(dāng)人體攝入脂肪、碳水化合物等營養(yǎng)物質(zhì)后，體內(nèi)GLP-1水平升高，可抑制攝食行為，抑制胰高血糖素和胃酸分泌，減緩胃排空［9］。

此外，GLP-1可減少脂肪堆積。GLP-1可以通過作用于穩(wěn)定型自然殺傷T細(xì)胞，增加白色脂肪棕色化和產(chǎn)熱，還能增加脂肪組織FGF-21表達(dá)及產(chǎn)熱，從而達(dá)到減少內(nèi)臟脂肪，縮減腰圍，降低體質(zhì)量的目的。Inoue等［10］發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可使2型糖尿病患者腰圍縮小，內(nèi)臟脂肪面積減少，說明其可減少內(nèi)臟脂肪組織沉積，改善內(nèi)臟脂肪含量。但Suzuki等［11］報道，59例2型糖尿病患者在逐步加量應(yīng)用利拉魯肽6個月后體質(zhì)量、BMI、腹圍均降低，但肝腎CT比值顯著升高，提示利拉魯肽降低皮下脂肪而不是內(nèi)臟脂肪。GLP-1的減脂作用具體是減少內(nèi)臟脂肪還是皮下脂肪或兩者兼有，有待進(jìn)一步研究。

2 GLP-1受體激動劑的臨床應(yīng)用

2.1 用于肥胖的2型糖尿病患者 ①GLP-1受體激動劑單獨應(yīng)用。GLP-1受體激動劑可以降低2型糖尿病患者的血糖水平并降低其食欲，通過減少食物攝取達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的［12］;對于肥胖的腹型2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑減輕體質(zhì)量作用更加明顯。李春君等［13］報道，30例血糖控制不佳的2型糖尿病腹型肥胖患者應(yīng)用利拉魯肽1周后空腹血糖(FBG)和餐后血糖開始下降，前4周血糖下降明顯，12周時FBG和餐后血糖分別較治療前下降(2.7 ±0.8)mmol/L 和(5.4 ±1.0)mmol/L;1 周后體質(zhì)量開始下降，以用藥前4周下降明顯，8周后無明顯持續(xù)下降，12周時體質(zhì)量下降(7.0±3.0)kg、腰圍下降(5.9 ±2.6)cm、腰臀比從 1.016 ±0.080降至 0.975 ±0.031、BMI較基線下降(2.4 ±0.9)kg/m2、攝食量及饑餓感評分均下降。②GLP-1受體激動劑與降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。a.聯(lián)合胰島素:胰島素作為傳統(tǒng)降糖藥物，雖然降糖效果好，但具有增加體質(zhì)量和發(fā)生低血糖的風(fēng)險。胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑不僅可以抑制體質(zhì)量增加，而且可以減少胰島素的使用劑量，同時可減少低血糖事件的發(fā)生。de Wit等［14］在50例應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者中隨機(jī)抽取24例加用利拉魯肽(1.8 mg/d)，26周后加用利拉魯肽組體質(zhì)量平均下降4.5 kg，而原胰島素組體質(zhì)量增加0.9 kg;利拉魯肽組糖化血紅蛋白(HbA1C)較治療前下降0.77% ±0.11%，而原胰島素組HbA1C較治療前增加0.12%±0.01%。劉紅麗等［15］對40例肥胖或超重的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽和胰島素治療，治療12周時聯(lián)合組體質(zhì)量及每日胰島素注射劑量均明顯低于單純胰島素組。王鋒等［16］報道，2型糖尿病患者利拉魯肽聯(lián)合甘精胰島素治療12周后平均腰圍減小、體質(zhì)量減輕、BMI減小，同時FBG、餐后2 h血糖(2 h PBG)、HbA1C、胰島素抵抗指數(shù)較治療前均顯著降低。b.聯(lián)合二甲雙胍:二甲雙胍為降糖治療的一線用藥，多用于初發(fā)或病程較短的糖尿病患者。若其血糖和體質(zhì)量控制不理想，加用GLP-1受體激動劑能取得更好的治療效果。Jendle等［17］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，在改善HbA1C的同時明顯降低體質(zhì)量，并且86%的患者體質(zhì)量下降歸因于脂肪組織的減少，尤其是腹部內(nèi)臟脂肪。Kaur等［18］對196例經(jīng)口服降糖藥和胰島素注射治療后血糖和體質(zhì)量仍控制不佳的2型糖尿病肥胖患者加用利拉魯肽，結(jié)果HbA1C水平、體質(zhì)量均顯著下降。

2.2 用于單純肥胖患者 GLP-1受體激動劑的減輕體質(zhì)量作用并不局限于2型糖尿病患者，對于沒有糖尿病的單純肥胖患者，GLP-1受體激動劑也可以通過增加飽腹感、延緩胃排空而減輕體質(zhì)量。Dushay等［19］通過一項由41例肥胖非糖尿病女性患者參加的為期35周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，與給予安慰劑的對照組比較，治療16周后艾塞那肽(10 μg、2 次/天)組體質(zhì)量下降(2.49 ±0.66)kg、腰圍明顯減小。Lean 等［20］對 564 例肥胖或超重者在飲食運動控制的前提下分別給予利拉魯肽(3.0 mg、1 次/天)、安慰劑或奧利司他(常用減肥藥)120 mg、3次/天，用藥12個月后利拉魯肽組體質(zhì)量平均減少9.2 kg，減輕體質(zhì)量的效果優(yōu)于安慰劑和奧利司他。Moreno等［21］通過對最近的五項研究匯總分析后指出，艾塞那肽對單純肥胖或超重的非糖尿病患者具有顯著減輕體質(zhì)量的效果。

2.3 不良反應(yīng) GLP-1受體激動劑雖具有良好的降糖和減輕體質(zhì)量效果，但同時也不可避免地引起一些不良反應(yīng)，以惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)最為常見。Lu等［22］對臺灣50例應(yīng)用二甲雙胍或磺脲類藥物后血糖控制不佳的患者加用艾塞那肽，結(jié)果顯示血糖得到良好的控制，但15.4%的患者出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心。Onishi等［23］對經(jīng)藥物控制血糖仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療52周，結(jié)果治療之初的26周高達(dá)78%的患者出現(xiàn)了一種或一種以上不良反應(yīng)，治療之后26周68%的患者出現(xiàn)不良事件，最常見的是鼻咽炎(14%)和嘔吐(6%)，其次為腹瀉、便秘等，但低血糖事件發(fā)生率較低。上述不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥早期或劑量增加時，隨著用藥時間的延長，胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸遞減，患者也相應(yīng)耐受。

總之，GLP-1受體激動劑對于肥胖的2型糖尿病患者具有明確地調(diào)節(jié)血糖及降低體質(zhì)量的作用，對于非糖尿病肥胖或超重患者具有明顯地降低體質(zhì)量作用，但用藥過程中會出現(xiàn)一系列胃腸道不良反應(yīng);研制可減輕或消除胃腸道不良反應(yīng)的GLP-1受體激動劑復(fù)合制劑，是未來發(fā)展的方向。

［1］Redmon JB，Reck KP，Raatz SK，et al.Two-year outcome of a combination of weight loss therapies for type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28(6):1311-1315.

［2］Williams DL.Minireview:finding the sweet spot:peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis［J］.Endocrinology，2009，150(7):2997-3001.

［3］Barnett AH.New treatments in type 2 diabetes:a focus on the incretin-based therapies［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70(3):343-353.

［4］Cummings DE，Overduin J.Gastrointestinal regulation of food intake［J］.J Clin Invest，2007，117(1):13-23.

［5］梁少雙，魏良洲，田字彬，等.下丘腦室旁核注射GLP-1對糖尿病大鼠中樞GLP-1受體表達(dá)與胃排空的影響［J］.現(xiàn)代生物學(xué)進(jìn)展，2012，8(12):1452-1456.

［6］Vrang N，Jelsing J，Raun K，et al.Liraglutide regulates key hypothalamic appetite-related signals in diet-induced obese rats［J］.Diabetes，2010，59(Suppl 1):583.

［7］ Jelsing J，Vrang N，Hansen G，et al.Liraglutide:short-lived effect on gastric emptying--long lasting effects on body weight［J］.Diabetes Obes Metab，2012，14(6):531-538.

［8］Flint A，Raben A，Astrup A，et al.Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans［J］.J Clin Invest，1998，101(3):515-520.

［9］Blase E，Taylor K，Gao HY，et al.Pharmacokinetics of an oral drug(acetaminophen)administered at various times in relation to subcutaneous injection of exenatide(exendin-4)in healthy subjects［J］.J Clin Pharmacol，2005，45(5):570-577.

［10］Inoue K，Maeda N，Kashine S，et al.Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity，appetite，and food preference:a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetol，2011，(10):109.

［11］Suzuki D，Toyoda M，Kimura M，et al.Effects of liraglutide，a human glucagon-like peptide-1 analogue，on body weight，body fat area and body fat-related markers in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Intern Med，2013，52(10):1029-1034.

［12］Flint A，Kapitza C，Zdravkovic M.The once-daily human GLP-1 analogue liraglutide impacts appetite and energy intake in patients with type 2 diabetes after short-term treatment［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15(10):958-962.

［13］李春君，于德民，于佩，等.利拉魯肽對血糖控制不佳的腹型肥胖2型糖尿病患者的療效［J］.中華糖尿病雜志，2012，4(12):747-749.

［14］de Wit HM，Vervoort GM，Jansen HJ，et al.Liraglutide reverses pronounced insulin-associated weight gain，improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes:a 26 week，randomised clinical trial(ELEGANT)［J］.Diabetologia，2014，57(9):1812-1819.

［15］劉麗紅，王葉菊，郝建寧，等.利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療肥胖或超重的2型糖尿病患者療效觀察［J］.中國基層醫(yī)藥，2012，19(18):2727-2728.

［16］王鋒，陳剛，李雪俠.利拉魯肽治療2型糖尿病療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2014，54(4):44-46.

［17］Jendle J，Nauck MA，Matthews DR，et al.Weight loss with liraglutide，a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin，is primarily as a result of a reduction in fat tissue［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11(12):1163-1172.

［18］Kaur P，Mishra SK，Mithal A，et al.Clinical experience with liraglutide in 196 patients with type 2 diabetes from a tertiary care center in India［J］.Indian J Endocrinol Metab，2014，18(1):77-82.

［19］Dushay J，Gao C，Gopalakrishnan GS，et al.Short-term exenatide treatment leads to significant weight loss in a subset of obese women without diabetes［J］.Diabetes Care，2012，35(1):4-11.

［20］Lean ME，Carraro R，F(xiàn)iner N，et al.Tolerability of nausea and vomiting and associations with weight loss in a randomized trial of liraglutide in obese，non-diabetic adults［J］.Int J Obes(Lond)，2014，38(5):689-697.

［21］Moreno JL，Willett KC，Desilets AR.Exenatide as a novel weight loss modality in patients without diabetes［J］.Ann Pharmacother，2012，46(12):1700-1706.

［22］Lu CH，Wu TJ，Shih KC，et al.Safety and efficacy of twice-daily exenatide in Taiwanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus［J］.J Formos Med Assoc，2013，112(3):144-150.

［23］Onishi Y，Koshiyama H，Imaoka T，et al.Safety of exenatide once weekly for 52 weeks in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Invest，2013，4(2):182-189.