前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

祁佳，陳倫，張宇鋒( 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海0009;南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院)

前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

祁佳1，陳倫1，張宇鋒2
( 1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海200092;2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院)

摘要:目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病( DN)的臨床療效。方法檢索中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫關(guān)于前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索年限從建庫到2015年1月30日。治療措施以為常規(guī)降糖等治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾、氯沙坦為治療組，以常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用前列地爾或氯沙坦為對(duì)照組。應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，Jadad評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。如果納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只進(jìn)行描述性定性分析;如果能進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析;評(píng)價(jià)兩組臨床療效。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究共8項(xiàng)，DN患者584例。治療組總有效率、24 h尿蛋白定量、24 h尿β2微球蛋白定量、尿白蛋白排泄率均優(yōu)于對(duì)照組( P均＜0.05)。兩組肌酐、尿素氮、血肌酐清除率、收縮壓、空腹血糖比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P均＞0.05) ;均無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。結(jié)論前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN臨床療效確切，可減少尿蛋白，且安全性較好。

關(guān)鍵詞:糖尿病腎病;前列地爾;氯沙坦;尿蛋白; Meta分析

Systematic review on efficacy of alprostadil combined with losartan in treatment of diabetic nephropathy

QI Jia1，CHEN Lun，ZHANG Yu-feng
( 1 Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China)

Abstract:Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of alprostadil combined with losartan in the treatment of diabetic nephropathy ( DN).Methods Major Chinese database and foreign language database from the inception of each database up to 30th January 2015 were electronically searched for the randomized clinical trials of alprostadil combined with losartan in the treatment of DN.Conventional hypoglycemic therapy combined with alprostadil and losartan was considered as the treatment group，conventional treatment combined with alprostadil or losartan was taken as the control group.The Cochrane risk of bias tool was used to assess the risk of bias.We assessed the quality of included studies using the Jadad rating scale.If the data included could not be used in the meta-analysis，then we used descriptive analysis; if the data included could be used in the meta-analysis，then the Cochrane Collaboration's RevMan5.3 software was used for meta-analysis.Results Eight studies were included and they contained 584 DN patients.The total effective rate，24-hour urinary albumin，24-hour urinary β2microglobulin and urinary albumin excretion rate of the treatment group were better than those of the control group ( all P＜0.05).No significant difference was found in the creatinine，urea nitrogen，creatinine clearance rate，systolic blood pressure and fasting blood glucose between these two groups ( all P＞0.05).All studies included did not report any adverse reactions.Conclusion Alprostadil combined with losartan in the treatment of diabetic nephropathy can significantly improve the clinical curative effect，reduce urinary protein and has good safety.

Key words:diabetic nephropathy; alprostadil; losartan; urine protein; meta-analysis

糖尿病腎病( DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，控制血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是其主要治療方法［1］。研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾能改善尿蛋白，對(duì)DN有一定療效［2，3］。聯(lián)合用藥在DN治療中

發(fā)揮的作用越來越受到關(guān)注。張力等［4，5］報(bào)道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN療效顯著。但是，目前尚無針對(duì)前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN的臨床療效。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源及入選標(biāo)準(zhǔn)檢索數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫到2015年1月30日。中文文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫( CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫( VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫。外文文獻(xiàn)檢索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane。中文檢索詞為前列地爾、氯沙坦、糖尿病腎病。英文檢索詞為alprostadil、losartan、diabetic nephropathy。手工檢索所有文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案;②研究對(duì)象均為DN患者;③年齡、性別、種族不限;④治療措施均為常規(guī)降糖等治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾、氯沙坦(治療組) ;⑤對(duì)照組均給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用前列地爾或氯沙坦。排除采用半隨機(jī)分組、對(duì)照措施為相互對(duì)照。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):顯效:癥狀、體征消失，24 h尿蛋白水平較治療前減少＞50%;有效:癥狀、體征好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白水平較治療前減少10%～49%;無效:癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或加重，24 h尿蛋白水平較治療前減少＜10%。

1.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格，由兩位研究者獨(dú)立對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。對(duì)試驗(yàn)報(bào)告中資料不明之處通過致電原文獻(xiàn)作者獲取相關(guān)信息。采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果等。同時(shí)采用Jadad質(zhì)量記分法評(píng)價(jià)研究方法學(xué)質(zhì)量［6］，總分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究、3～5分為高質(zhì)量研究。

1.3分析方法如果納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只進(jìn)行描述性定性分析;如果能進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析［7，8］。計(jì)數(shù)資料用比值比( OR)、95% CI表示，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差( MD)、95% CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)性( P ＜0.1，I2≥50%)，尋找異質(zhì)性原因，并采用亞組分析;若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性( P＞0.1，I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型。

2　結(jié)果

共檢出前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN的相關(guān)研究67項(xiàng)，最終8項(xiàng)研究(均為中文文獻(xiàn))、584例DN患者被納入本評(píng)價(jià)系統(tǒng)［4，5，9～14］，均符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，均明確療程。1項(xiàng)研究［12］采用3組對(duì)照; 1項(xiàng)研究［11］按隨機(jī)排列法分組，其余7項(xiàng)［4，9，11～14］未介紹隨機(jī)方法; 8項(xiàng)研究均未進(jìn)行分配隱藏，均未提及盲法，均無選擇性報(bào)告結(jié)果; 3項(xiàng)研究［4，19，10］結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。8項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分均＜3分。1項(xiàng)研究［10］報(bào)告治療組治療期間出現(xiàn)靜脈擴(kuò)張發(fā)紅1例。1項(xiàng)研究［12］報(bào)告治療組治療期間出現(xiàn)血管刺激癥狀1例，頭昏不適、血壓偏低3例;對(duì)照組頭昏不適、血壓偏低4例。納入研究均無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。

2.1治療總有效率2項(xiàng)研究涉及治療總有效率，共納入DN患者160例，治療組71例、對(duì)照組89例。采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值OR =5.79 ( 95% CI為2.09～16.08，Z =3.37，P =0.00)，提示治療組治療總有效率高于對(duì)照組。

2.2空腹血糖2項(xiàng)研究涉及空腹血糖，共納入DN患者132例，治療組67例、對(duì)照組65例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－0.35( 95% CI為－0.84～0.14，Z =1.39，P =0.17)，提示治療組和對(duì)照組的空腹血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3腎功能①肌酐: 5項(xiàng)研究涉及肌酐，共納入DN患者367例，治療組186例、對(duì)照組181例。采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－0.54 ( 95% CI為－2.95～1.86，Z = 0.44，P = 0.66)，提示治療組和對(duì)照組的肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②尿素氮: 2項(xiàng)研究涉及尿素氮，共納入DN患者174例，治療組88例、對(duì)照組86例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－0.55( 95% CI為－1.60～0.50，Z = 1.03，P = 0.30)，提示治療組和對(duì)照組的尿素氮差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③血肌酐清除率: 2項(xiàng)研究涉及血肌酐清除率，共納入DN患者112例，治療組58例、對(duì)照組56例。采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =1.51( 95% CI為－6.31～9.33，Z =0.38，P = 0.70)，提示治療組和對(duì)照組的血肌酐清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④尿蛋白: ( 1) 24 h尿蛋白定量: 5項(xiàng)研究涉及24 h尿蛋白定量，共納入DN患者354例，治療組179例、對(duì)照組175例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－0.40 ( 95% CI為－0.73～－0.07，Z = 2.35，P = 0.02)，提示治療組改善24 h尿蛋白定量的效果優(yōu)于對(duì)照組。( 2) 24 h尿β2微球蛋白定量: 2項(xiàng)研究涉及24 h尿β2微球蛋白定量，共納入DN患者112例，治療

組57例、對(duì)照組55例。采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－31.54 ( 95% CI為－46.24～－16.85，Z =4.21，P =0.00)，提示治療組改善24 h 尿β2微球蛋白定量的效果優(yōu)于對(duì)照組。( 3)尿白蛋白排泄率:3項(xiàng)研究涉及尿白蛋白排泄率，共納入DN患者188例，治療組95例、對(duì)照組93例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－16.70( 95% CI為－31.76～－1.64，Z =2.17，P =0.03)，提示治療組改善尿白蛋白排泄率的效果優(yōu)于對(duì)照組。

2.4血壓3項(xiàng)研究涉及血壓，共納入DN患者212例，治療組108例、對(duì)照組104例。收縮壓采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－2.44( 95% CI為－4.94～0.07，Z =1.90，P =0.06)，提示治療組和對(duì)照組收縮壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。舒張壓采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值MD =－4.04 ( 95% CI為－6.16～－1.93，Z = 3.74，P = 0.00)，提示兩組舒張壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

DN多有典型糖尿病腎小球病變，即使血糖和血壓控制良好，也難以控制其腎功能衰竭惡化;對(duì)DN進(jìn)行有效干預(yù)治療，保護(hù)腎功能，減少尿蛋白，可控制和延緩其進(jìn)一步發(fā)展［15］。腎臟有獨(dú)立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS)，血管緊張素Ⅱ在腎病進(jìn)展過程中發(fā)揮極其重要的作用，大量循證醫(yī)學(xué)已證明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可降低糖尿病患者的尿蛋白水平，延緩DN進(jìn)展［16］。氯沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑代表藥物之一，主要通過降低血壓及腎內(nèi)灌注壓、消除蛋白尿、保護(hù)腎功能、防止腎硬化或延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展等幾方面來保護(hù)腎臟，延緩腎臟疾病進(jìn)展［17］。前列地爾的主要成分為前列腺素E，其通過增加腎臟血流量，抑制RAS活性，降低動(dòng)脈阻力和腎小球內(nèi)壓，使DN高灌注、高濾過的狀態(tài)得以改善;同時(shí)抑制血栓素A的合成，減少免疫復(fù)合物的沉積，防止腎小球內(nèi)血栓的形成，抑制細(xì)胞因子的炎性作用，抑制血小板凝集，改善微循環(huán)，從而達(dá)到減少尿蛋白的目的［18］。

本研究納入8項(xiàng)原始研究，分析結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組，24 h尿蛋白定量、24 h 尿β2微球蛋白定量、尿白蛋白排泄率均低于對(duì)照組，說明前列地爾聯(lián)合氯沙坦治療DN臨床療效確切;治療組改善舒張壓的效果優(yōu)于對(duì)照組，治療組和對(duì)照組收縮壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示前列地爾聯(lián)合氯沙坦能更好的降低血壓及腎內(nèi)灌注壓。兩組空腹血糖、肌酐、尿素氮排泄率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明聯(lián)合用藥對(duì)血糖、腎功能無影響，且兩組均無重大不良反應(yīng)報(bào)告，提示聯(lián)合用藥治療安全性較好。但是，本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量少，且質(zhì)量較低，如7項(xiàng)研究隨機(jī)方法不明確，8項(xiàng)研究均未述及隨機(jī)分組方案隱藏、未采用盲法、未介紹研究者及患者依從性情況、隨訪時(shí)間不明確、未進(jìn)行樣本數(shù)估算、統(tǒng)計(jì)分析未進(jìn)行可信區(qū)間估計(jì)等。上述情況均可能引起結(jié)果偏倚，一定程度上影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。今后尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

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收稿日期:( 2015-03-02)

通信作者簡介:張宇鋒( 1984-)，男，主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合呼吸內(nèi)科及循證醫(yī)學(xué)。E-mail: zyfjytcm@163.com

作者簡介:第一祁佳( 1985-)，男，藥師，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合基礎(chǔ)和中藥單體藥理。E-mail: qjshxhyy@163.com

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( 81302768)。

文章編號(hào):1002-266X( 2015) 28-0012-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R587.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.28.004