單克隆抗體治療腫瘤的研究進展

詹珺斯 張媛媛

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)五年制；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

單克隆抗體治療腫瘤的研究進展

詹珺斯1張媛媛2△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)五年制；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

單克隆抗體抗腫瘤藥物有獨特的靶向抗腫瘤作用，在當(dāng)前臨床治療中已發(fā)揮重要作用，并顯示出良好的應(yīng)用前景?？鼓[瘤抗體藥物可分為抗腫瘤抗體和抗腫瘤抗體偶聯(lián)物，具體可根據(jù)作用靶點不同而分類。本文將就目前在臨床上使用的單克隆抗體治療腫瘤的研究作相應(yīng)的綜述。

單克隆抗體；抗腫瘤藥

1975年Kohler和Milstein在《Nature》雜志上發(fā)表了“分泌預(yù)定特異性抗體融合細(xì)胞的持續(xù)培養(yǎng)”這一劃時代意義的著名論文[1]，他們成功地將骨髓瘤細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞融合為雜交瘤細(xì)胞，這種合成的雜交瘤細(xì)胞穩(wěn)定、有致瘤性、能產(chǎn)生抗體，其分泌的抗體是由識別一種抗原決定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體，故稱之為單克隆抗體。單抗從此進入了生物制藥的研究范圍，在免疫和抗體技術(shù)的研究中開辟了一個新時代。尤其是近幾年來由于基因工程抗體技術(shù)、鼠抗體人源化改造技術(shù)及人源性抗體制備技術(shù)的出現(xiàn)的迅速發(fā)展，為抗體治療腫瘤帶來了新的希望[2]。

目前，獲得美國食品與藥品管理局(U.S. Food And Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)應(yīng)用于抗腫瘤的單克隆抗藥物有10余種，占已批準(zhǔn)抗體藥物中的42.5%。單抗靶向藥物是利用單抗對腫瘤表面相關(guān)抗原或特定受體特異性識別。從而把藥物直接導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，提高藥物的療效，降低藥物對循環(huán)系統(tǒng)及其它部位的毒性?？鼓[瘤抗體藥物一般包括兩類:一類是抗腫瘤抗體，這些抗體所針對的靶點通常為腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原或特定的受體；另一類是抗腫瘤抗體偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugate，ADC)，或稱免疫偶聯(lián)物(Immunoconjugate)，免疫偶聯(lián)物由抗體與抗腫瘤物質(zhì)(放射性核素、毒素和藥物)兩部分構(gòu)成，其中與放射性核素連接者稱放射免疫偶聯(lián)物，與毒素連接者稱免疫毒素，與藥物連接者稱化學(xué)免疫偶聯(lián)物。此外，酶結(jié)合抗體偶聯(lián)物、光敏劑結(jié)合抗體偶聯(lián)物也已進入腫瘤治療的研究范疇[3-4]。本文就目前在臨床上使用的單克隆抗體治療腫瘤的研究作相應(yīng)的綜述。

1 作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的抗腫瘤單克隆抗體

細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原(CD20、CD22、CD33、CD52、CDll7等)是前B細(xì)胞向成熟淋巴細(xì)胞分化過程中表達(dá)的，與細(xì)胞的生長和分化有關(guān)。

1.1 利妥昔單抗(Rituximab)

CD20是一種磷酸化蛋白質(zhì)分子，為B淋巴細(xì)胞表面特有的分化抗原，推測其可能參與B細(xì)胞的增殖、分化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和鈣離子的跨膜傳遞。它表達(dá)于90%以上的B淋巴瘤細(xì)胞和正常B淋巴細(xì)胞，而在造血干細(xì)胞、原始B淋巴細(xì)胞、正常血細(xì)胞以及其他組織上不表達(dá)。CD20分子具有不易脫落、與抗體結(jié)合后不內(nèi)化、在人體血清中無游離形式存在等特征，因此作為治療B細(xì)胞淋巴瘤的理想作用靶點受到了人們的關(guān)注[5]。

利妥昔單抗是一種針對CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，進入人體后可與CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞凋亡，但不影響原始B細(xì)胞。它能通過介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性(Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、補體依賴的細(xì)胞毒性(Complement mediated cytotoxicity，CDC)作用和抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng)，抑制細(xì)胞生長、改變細(xì)胞周期及以凋亡等方式殺死淋巴瘤細(xì)胞。1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于治療CD20陽性的惰性及侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，是第一個被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的單抗。

1.2 奧伐木單抗(Ofatumumab)

奧伐木單抗(Arzerra)是新一代且唯一一種全人源抗CD20的單克隆抗體。與利妥昔單抗相似，它能夠與正常和惡性B淋巴細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，其Fab段與CD20分子結(jié)合，F(xiàn)c段通過調(diào)節(jié)免疫因子的功能而導(dǎo)致體外B細(xì)胞裂解。體外試驗表明B細(xì)胞裂解機制可能包括補體依賴抗體細(xì)胞毒性、抗體依賴以及細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[6-7]，同時奧伐木單抗又具有更高的激活補體級聯(lián)反應(yīng)和殺死瘤B細(xì)胞的能力。

2009年奧伐木單抗先后被美國及歐洲批準(zhǔn)治療對氟達(dá)拉濱和阿侖單抗耐藥的復(fù)發(fā)/難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)。2010年4月19日，歐洲醫(yī)藥管理局也批準(zhǔn)奧伐木單抗在歐盟國家有條件地銷售和使用。常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、呼吸困難、發(fā)熱和感染。臨床試驗表明奧伐木單抗還在非霍奇金淋巴瘤、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥以及其他疾病中有潛在療效[8]。

1.3 奧妥珠單抗(Obinutuzumab)

奧妥珠單抗(GA101，Gazyva)是首個糖基化的II型人源化抗CD20單克隆抗體，奧妥珠單抗的Fab段結(jié)合至CD20，該單克隆抗體通過免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)B細(xì)胞溶解，激活補體級聯(lián)反應(yīng)，和/或直接地激活細(xì)胞內(nèi)死亡信號通路(Direct cell death，DCD)。其中，免疫效應(yīng)細(xì)胞機制包括抗體-依賴細(xì)胞毒性(ADCC)和抗體-依賴細(xì)胞吞噬作用(ADCP)，該作用均需奧妥珠單抗的Fc段與自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞上的FcΓRIIIS受體相結(jié)合[9]。奧妥珠單抗與利妥昔單抗等I型抗體相比，其CDC作用較低，ADCC作用較高，DCD作用較強，治療CLL時生存期上更優(yōu)。與非糖基化的抗體相比，奧妥珠單抗的Fc糖基化，從而海藻糖殘基消失，進而增加抗體與自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的FcΓRIIIS受體親和力，增強了ADCC的作用[10]，使治療活性得以提高。2013年11月1日，奧妥珠單抗獲FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合苯丁酸氮芥(Chlorambucil)化療，用于既往未經(jīng)治療的CLL患者[11]。為獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批，奧妥珠單抗擬在中國開展I～III期臨床研究，主要用于治療復(fù)發(fā)、難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和CLL。目前已有實驗進入第III期。主要不良反應(yīng)有輸注反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、發(fā)熱、咳嗽和肌肉骨骼疾病。

1.4 狄諾單抗(Denosumab)

RANK即核因子KappaB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-kappaB，RANK)，其配體也稱為骨保護素(Osteoprotegerin)配體，是破骨細(xì)胞引起骨再吸收(骨破壞)的關(guān)鍵介質(zhì)，在骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種骨病中均有過量產(chǎn)生。Denosumab(Xgeva)是一種核因子-ΚB受體激活物配體(Receptor Activator of nuclear factor-kappaB ligand，RANKL)抑制劑，是一種全人源化的結(jié)合、中和RANKL的單克隆抗體IgG2[12]，高粘附性特異性結(jié)合RANKL，不與其它的腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)配體結(jié)合。Denosumab與RANKL結(jié)合后，阻礙其與RANK在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞表面的結(jié)合，進而抑制破骨細(xì)胞分化、激活和存活，為多發(fā)性骨髓瘤、溶骨性骨疾病以及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者提供了快速持續(xù)的骨轉(zhuǎn)換抑制[13-15]；對RANK/RANKL的抑制，也可能殺滅骨巨細(xì)胞瘤中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和相關(guān)單核細(xì)胞。

美國于2010年、歐盟于2011年先后批準(zhǔn)狄諾單抗用于預(yù)防成年人實體腫瘤的骨骼并發(fā)癥。2012年10月24日，英國國家衛(wèi)生與臨床規(guī)范研究院頒布了狄諾單抗用于預(yù)防成年人實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨骼相關(guān)事件指南[16]。常見不良反應(yīng):①實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移:最常見疲乏、低磷血癥和惡心。②骨巨細(xì)胞瘤:最常見關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、背痛、疲乏和肢體疼痛。

1.5 布妥昔單抗凡酯(Brentuximab vedotin)

布妥昔單抗凡酯(SGN-35，Adcetris)，是一種ADC，由對人CD30具有特異性的嵌合IgG1抗體Cac10和能引起微管損傷的分子甲基Auristatine E(Monomethyl Auristatin E，MMAE)通過一種蛋白酶敏感的可降解連接橋鏈以共價鍵偶聯(lián)而成。布妥昔單抗凡酯在血液中可穩(wěn)定存在，在被CD30陽性腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，可釋放出MMAE；而MMAE可通過抑制微管蛋白的聚合作用阻礙細(xì)胞分裂[17]。

美國FDA于2011年8月19日批準(zhǔn)Seattle Genetics公司的抗CD30 ADC布妥昔單抗凡酯用于治療自身干細(xì)胞移植失敗或兩次既往化療失敗且不能接受自體干細(xì)胞移植的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)以及一次既往化療失敗的全身間變性淋巴瘤(Anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)，這是自1977年來首個被FDA批準(zhǔn)用于治療該病的藥物，也是首個專門適用于治療ALCL的新藥。布妥昔單抗凡酯最常見不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、周圍感覺神經(jīng)病變、疲乏、惡心、貧血、上呼吸道感染、腹瀉、發(fā)熱、皮疹、血小板減少、咳嗽和嘔吐[18-19]。

1.6 伊匹單抗(Ipilimumab)

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)為CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞上的免疫球蛋白超家族成員，其為共刺激分子，與CD28分子結(jié)構(gòu)具有76%的同源性，兩者可競爭性結(jié)合B7-1(CD80)與B7-2(CD86)復(fù)合物。CTL-4與B7復(fù)合物相互作用后，可抑制T細(xì)胞激活、干擾IL-2的分泌及IL-2受體的表達(dá)、影響細(xì)胞周期進展[20]。

伊匹單抗(Yervoy)是由活化的T細(xì)胞和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的抗CTLA-4的全人源單克隆IgG1κ抗體，是一種新型的T細(xì)胞增強劑和免疫系統(tǒng)激活劑。其主要作用機制如下:①通過受體與CTLA-4相互作用，阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，阻止抑制信號的產(chǎn)生，去除CTLA-4的免疫抑制效應(yīng)，打破免疫系統(tǒng)對自身組織的外周免疫耐受;②促進T細(xì)胞的活化，上調(diào)免疫系統(tǒng)針對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)控活性，增強特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)[21]。伊匹單抗已深入研究于不同類型的腫瘤，如黑素瘤、前列腺癌、肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、淋巴瘤、胰腺癌和膀胱癌等。大量文獻表明，伊匹單抗主要用于黑素瘤病人的研究。

2011年3月25日，美國FDA批準(zhǔn)百時美-施貴寶公司推出的伊匹單抗用于治療晚期黑色素瘤，這是FDA批準(zhǔn)的首個能延長晚期黑素瘤患者生命的藥物伊匹單抗最常見不良反應(yīng)是疲乏、腹瀉、瘙癢、皮疹和結(jié)腸炎。

1.7 納武單抗(Nivolumab)

PD-1是屬于CD28超家族的免疫調(diào)節(jié)受體，其表達(dá)于活化T細(xì)胞、耗竭T細(xì)胞、活化B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及活化的單核細(xì)胞中[22]，其免疫抑制作用與CTLA-4類似，主要參與調(diào)控T細(xì)胞的功能。它有兩個主要的配體，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，均屬于共刺激分子B7家族。

納武單抗(Opdivo)是針對PD-1的全人IgG4抗體[23]。它能夠抑制PD-1與程序性死亡配體1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配體2(PDL2/B7-DC)的結(jié)合，使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2014年7月初，百時美施貴寶公司的PD-1抑制劑納武單抗率先在日本獲批，用于治療無法手術(shù)切除的黑色素瘤，成為全球首個批準(zhǔn)上市的抗PD-1藥物。2014年12月22日美國FDA也批準(zhǔn)百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)公司的納武單抗注射液上市，主要用于經(jīng)易普利單抗(BRAFV600突變陽性者還經(jīng)BRAF抑制藥治療)治療后疾病進展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者[24]。在2015版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive cancer network， NCCN)指南中還推薦納武單抗作為為數(shù)不多的肺鱗癌靶向治療藥物[25]。

納武單抗常見的毒副作用是皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染、水腫等。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是重癥免疫介導(dǎo)的毒性，涉及肺臟、結(jié)腸、肝臟、腎臟和激素分泌腺體等健康器官。

1.8 派姆單抗(Pembrolizumab)

MK3475(Pembrolizumab/Lambrolizumab，Keytruda)是一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4同型性抗體，可與程序性死亡因子(Programmed cell death-1，PD-1)的受體結(jié)合，阻斷其與其配體PD-L1、PD-L2的相互作用，解除經(jīng)PD-1通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(包括抗腫瘤免疫反應(yīng))抑制。在同源小鼠模型中，阻斷PD-1活性可減緩腫瘤生長。派姆單抗是FDA批準(zhǔn)的首種PD-1阻滯劑。普通患者一般需先使用免疫治療藥物伊匹單抗進行治療，然后再使用派姆單抗。但對于腫瘤發(fā)生BRAFV600基因突變的黑素瘤患者，應(yīng)先使用伊匹單抗和一種BRAF抑制劑治療后，才能使用派姆單抗。美國FDA基于腫瘤緩解率和反應(yīng)的耐久性通過了此藥的加速審批程序，同時默克公司要進行驗證性臨床試驗，因為在生存期或疾病相關(guān)癥狀方面的改善尚未確定。常見的不良反應(yīng)有疲勞、咳嗽、惡心、皮膚發(fā)癢、皮疹、胃口差、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉[26]。

2 作用于表皮生長因子受體的抗腫瘤單克隆抗體

表皮生長因子受體(Epithelial growth factor receptor，EGFR)屬受體型酪氨酸激酶，包括Erbbl(EGFR，Human epidermal growth factor receptor 1，HER-1)、Erl)B2(HER-2/Neu)、Erbb3(HER-3)和Erbb4(HER-4)等4個成員。約1/3的上皮性腫瘤中存在EGFR的過度表達(dá)。EGFR的表達(dá)與細(xì)胞惡變，腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和血管形成等相關(guān)，EGFR的高表達(dá)往往提示腫瘤患者愈后較差。因此，EGFR及其信號傳遞過程可以作為抗腫瘤治療的靶點。

2.1 曲妥珠單抗Trastuzumab

HER2是表皮生長因子受體家族(EGFR)的一個成員，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白質(zhì)。HER2/Neu基因的擴增或過表達(dá)見于20%-30%的乳腺癌患者，在侵襲性類型乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，是乳腺癌預(yù)后不良的一個指標(biāo)[27]。近年來，針對HER-2/Neu蛋白的單克隆抗體類藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)使乳腺癌患者的生活質(zhì)量和存活率大為改進和提高。曲妥珠單抗(Herceptin)即為一種針對HER-2/Neu的重組人源化IgG單克隆抗體，能與HER-2/Neu受體結(jié)合，干擾其自身磷酸化，抑制信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長。1998年就經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療HER-2/Neu過表達(dá)并對蒽環(huán)類抗生素等耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Metastatic breast carcinoma，MBC)的治療，2002年在我國上市。2006年又被批準(zhǔn)其用于術(shù)后早期乳腺癌的治療，2010年補充其用于轉(zhuǎn)移性胃癌和食管胃交界癌的治療。

2.2 曲妥珠單抗依酯(Trastuzumab emtansine)

曲妥珠單抗依酯(T-DM1，Kadcyla)是HER2靶向抗體與藥物的共軛復(fù)合物，該藥由人源化的抗-HER2IgG1曲妥珠單抗與DM1(一種美坦新衍生物，微管抑制劑)通過穩(wěn)定的一硫醚連接子(MMC，[4-(N-馬來酰亞胺甲基)環(huán)己烷-1-羧酸])共價連接，Emtansine是指MCC-DM1復(fù)合物。T-DM1不僅能與HER2受體IV域結(jié)合，還能調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解，導(dǎo)致微管釋放包含DM-1細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物。DM-1具有高活性抗有絲分裂，與微管蛋白結(jié)合中斷細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，造成細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，而在解離前T-DM1無活性，因此避免了傳統(tǒng)化療藥物對正常組織的損傷作用。另外，體外研究顯示，與曲妥珠單抗相似，T-DM1能抑制HER2過度表達(dá)的人乳腺癌的HER2受體發(fā)信號，調(diào)節(jié)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，并抑制HER2細(xì)胞外域泄出[28]。

2013年2月22日T-DM1由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療Her-2陽性同時對曲妥珠單抗和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。T-DM1作為第一個治療實體瘤的ADCs，改變了ADCs只能治療血液系統(tǒng)疾病的觀點。

T-DM1的常見不良反應(yīng)(≥1%):中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、疲乏、轉(zhuǎn)氨酶升高及發(fā)熱，嚴(yán)重不良反應(yīng)為血小板減少癥和背部疼痛[29]。

3 作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的抗腫瘤單克隆抗體

目前認(rèn)為血管的生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[30]，如果沒有血管為腫瘤細(xì)胞提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞就會因缺乏營養(yǎng)而死亡，而且新生血管還提供腫瘤細(xì)胞通過血管系統(tǒng)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的途徑。新生血管生成的整個過程都受血管生成因子和血管生成抑制因子的嚴(yán)密調(diào)控。目前認(rèn)為VEGF及VEGFR是作用最強、特異性最高的關(guān)鍵調(diào)控因子，在血管的生成過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelial growth factor ，VEGF)與其受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合激活酪氨酸激酶受體，從而誘導(dǎo)血管生成。研究表明，VEGF與其受體在腫瘤中均存在過表達(dá)。因此，阻斷VEGF功能和以VEGFR為靶點的抗腫瘤血管生成為抗腫瘤的新策略，是近幾年研究的熱點[31]。

3.1 貝伐單抗(Bevacizumab)

貝伐單抗(Avastin)是由羅氏公司研發(fā)的一種單克隆抗體。于2004年3月獲得了FDA批準(zhǔn)在美國上市，是目前世界上第一個被批準(zhǔn)用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物[32]。它是一種重組的人源化單克隆抗體，其作用機制為:以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGFR，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其他營養(yǎng)供應(yīng)，限制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。至今，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一、二線治療以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療。除此之外，貝伐單抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應(yīng)用也取得令人鼓舞的結(jié)果。2014年8月14日FDA批準(zhǔn)羅氏下屬的基因技術(shù)公司研發(fā)的貝伐單抗的擴大使用適應(yīng)癥，用于頑固型，復(fù)發(fā)型，侵犯型和后期轉(zhuǎn)移的子宮頸癌。疲勞、胃口下降、血栓栓塞、高血糖、低血鎂癥、尿路感染、頭痛和體重減輕是常見不良反應(yīng)。另外，胃腸道穿孔和異常胃腸道和引導(dǎo)瘺管也有出現(xiàn)。

3.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)

雷莫蘆單抗(Cyramza)是一種全人源化IgG1型單克隆抗體，是一種VEGFR-2拮抗劑，靶向結(jié)合于VEGFR-2的胞外域，阻斷血管內(nèi)皮生長因子配體的相互作用，并抑制受體激活，從而阻斷腫瘤血管供應(yīng)。目前，雷莫蘆單抗作為單一藥物用于胃癌二線治療已獲得FDA快速通道審評資格。2014年4月21日，該藥獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌或者食管胃結(jié)合部腺癌。雷莫盧單抗的擴大臨床適應(yīng)癥還可用于進展型發(fā)生轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。而在肝癌治療研究中有關(guān)雷莫蘆單抗[34]的Ⅱ期臨床試驗也令人鼓舞，總生存期達(dá)12.0個月；雷莫蘆單抗在肝癌一線治療的良好效果也促進其在二線治療的探究。與Ramucirumab相關(guān)的不良反應(yīng)主要與抗血管生成有關(guān)，例如，胃腸道出血、鼻出血、高血壓(25.1%)、蛋白尿，以及非常少見的胃腸穿孔、動靜脈血栓和心力衰竭等。

4 結(jié)語

單克隆抗體具有靈敏度高、特異性強、高效、低毒等特點，臨床治療效果十分突出，但也伴隨著不良反應(yīng)。由于其制作工藝(如人-鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，從而存在著過敏、心臟毒性和皮疹等副作用。另外，長期用藥給機體帶來的影響也不容忽視，如利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能，并且目前單克隆抗體抗腫瘤藥的分子量較大，不易進入實體瘤內(nèi)部從而會影響療效[35]。因此，擴大單克隆抗體抗腫瘤藥的臨床適應(yīng)證，以及解決應(yīng)用中出現(xiàn)的新問題，已成為目前應(yīng)用和研究的熱點。

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Research progress ofmonoclonal antibodies in the treatment of tumor

Zhan Jun-si1, Zhang Yuan-yuan2△

(1.Basic Medicine Undergraduate Student, West China School of Preclinical and Forensic Medicine;2. Deparment of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

詹珺斯，女，四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)五年制在讀本科生，Email：925610371@qq.com。

△通訊作者：張媛媛，女，副教授，主要從事藥理學(xué)教學(xué)與科研工作，Email：sarahyyzhang@hotmial.com。

2015-6-18)