丹參酮IIA對阿爾茲海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

朱杰君 萬莉紅(四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室,四川成都 610041)

丹參酮IIA對阿爾茲海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

朱杰君 萬莉紅△
(四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室,四川成都 610041)

摘要丹參酮IIA是中國傳統(tǒng)藥物丹參的脂溶性提取物,臨床上廣泛用于感染性疾病和腦心血管疾病的治療,在阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)體內(nèi)外模型中也顯示出了一定的治療效果。其主要是通過抑制淀粉樣蛋白(beta-amyloid protein, Aβ)的形成和沉淀,抑制Tau蛋白的過磷酸化,從而抑制老年斑(Senile plaques,SP)的形成和神經(jīng)纖維的纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFT);抑制抗氧化應(yīng)激,通過多種途徑抑制神經(jīng)元凋亡;此外,丹參酮IIA還顯示了抗膽堿酯酶的作用、神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用,從而對AD起到防治作用。

關(guān)鍵詞:丹參酮IIA;Aβ蛋白;Tau蛋白;氧化應(yīng)激;凋亡

Research progress of the mechanism of tanshinoneⅡA on alzheimer’s disease*

ZhuJie-jun,Wan Li-hong△
(Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041)

阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種常見于老年和老年前期的神經(jīng)退行性疾病,主要病理學(xué)改變?yōu)榇罅康睦夏臧?Senile plaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFT)形成以及神經(jīng)元的廣泛缺失。臨床上以進(jìn)行性記憶障礙為主要特征,對患者的生活質(zhì)量和自理能力有嚴(yán)重影響[1,2]。近年來,人口老齡化使AD患病率呈急劇升高趨勢,據(jù)推測,至2025年美國AD患者將有望達(dá)到1.38億,幾乎為2000年AD患者的3倍[3,4]。急劇增長的AD患者數(shù)目和目前臨床上有效治療手段的缺乏,給社會醫(yī)療和社會經(jīng)濟(jì)帶來巨大壓力[5]。因此針對該疾病的病理特征和疾病進(jìn)展進(jìn)行更有針對性的治療方案的探索仍然是當(dāng)今世界的熱點(diǎn)課題之一。

丹參最早記載于《神農(nóng)百草集》,為中國傳統(tǒng)藥物,用于活血祛瘀,通經(jīng)止痛,清心除煩,涼血消癰等。丹參為唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhizaBge)的干燥根及根莖,其主要化學(xué)成分可分為脂溶性的丹參酮類和水溶性的丹酚酸類,此外還有甾醇類、三萜類等其他成分[6]。其中丹參酮IIA的藥理作用廣泛,目前臨床上廣泛使用于感染性疾病、心血管疾病的治療,在體內(nèi)外AD模型中也展現(xiàn)了一定的治療效果[7]。本文關(guān)注對丹參酮IIA在AD疾病模型中作用及機(jī)制,希望給臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 抑制Aβ蛋白的形成和聚集

Aβ蛋白含39-43個(gè)氨基酸殘基,由淀粉樣前體蛋白(Amyloid protein precursor,APP)體內(nèi)代謝生成。APP在β分泌酶的作用下生成包含Aβ的C末端片段(Aβ-containing C-terminal fragment,CTFβ),CTFβ在γ分泌酶的作用下生成單體的具有可溶性的Aβ[8]。單體的Aβ聚集形成多β螺旋結(jié)構(gòu)的寡聚體,進(jìn)一步聚集則形成原纖維和淀粉樣纖維,Aβ的寡聚體及淀粉樣纖維容易沉積在基底核、海馬、新皮層等區(qū)域,且聚集后不易溶解,逐漸累積而產(chǎn)生SP[9]。Aβ寡聚體和原纖維對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用很強(qiáng),涉及到破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài),促進(jìn)自由基的形成,增強(qiáng)致炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)等分子機(jī)制,最終引起突觸障礙和神經(jīng)元死亡[10]。相反的,如果APP在α分泌酶位點(diǎn)切斷,那將生成s APPα(a secreted fragment of APP released by the action ofα-secretas)和CTFα(C-terminal fragmentreleased by the action ofα-secretas),對神經(jīng)元不產(chǎn)生毒性[11]。而且s APPα還顯示了多種神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)作用,例如增強(qiáng)長時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation,LTP)、調(diào)節(jié)突觸形成[12,13]。

Wang等人發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以阻止Aβ寡聚體的進(jìn)一步聚集以及一定的逆轉(zhuǎn)原纖維的能力。分子動(dòng)力學(xué)模擬(Atomic force microscopy,AFM)發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可與Aβ寡聚體多個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,特別是C端I31-M35、M35-V39、N端的芳香基以及U-turn結(jié)構(gòu)域,從而抑制Aβ寡聚體的進(jìn)一步聚集。除了抑制寡聚體的聚集,硫黃素T(Thioflavin-T,Th T)熒光分析和AFM結(jié)果還顯示了丹參酮IIA對成熟Aβ的解聚作用[14]。多種丹參提取物及提取物的復(fù)合物,都顯示了對Aβ形成和聚集過程的抑制作用。將pcDNA3.1/ APP595/596轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞孵育24小時(shí)的復(fù)方丹參酮后,細(xì)胞APPmRNA水平顯著低于多奈哌齊[15]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都顯示,給予丹參酮IIA的前體藥物隱丹參酮可以顯著增加sAPPα和CTFα,增強(qiáng)α分泌酶活性,進(jìn)而降低Aβ的沉積和斑塊形成,增強(qiáng)APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[16]。

2 抗Tau蛋白過度磷酸化

Tau是AD及部分神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFT)的主要組成成分[17,18]。正常情況下, Tau與細(xì)胞骨架和形態(tài)相關(guān),通過磷酸化和去磷酸化維持細(xì)胞的正常形態(tài)和胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)Tau過度磷酸化,將形成雙螺旋纖維,細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架受到破壞,進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[19-21]。

Tau蛋白的磷酸化受多種激酶調(diào)節(jié)。最早從腦中提取的Tau蛋白激酶為TPKII(Tau protein kinases-II),由細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5(Cyclin-dependentkinase 5,Cdk5)及其激活劑組成的蛋白激酶[22]。與其它Cdk相似,Cdk5的活性依賴于特定的調(diào)節(jié)亞基,包括p35及其異構(gòu)體p39[23]。研究表明Cdk5能使tau等多種細(xì)胞骨架蛋白磷酸化[25],參與阿爾茨海默病的發(fā)病和進(jìn)展[24]。近期研究發(fā)現(xiàn),丹參酮IIA可以抑制p35裂解為p25,從而抑制p25對Cdk5的結(jié)合和活化;同時(shí),丹參酮IIA還可抑制p25/Cdk5從胞核向胞質(zhì)轉(zhuǎn)移,從而抑制對p25/Cdk5 對Tau的過度磷酸化,改善細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)[26]。

Tau蛋白的磷酸化還受糖原合成激酶3(Glycogen synthasekinase 3,GSK3)調(diào)節(jié)。GSK3是一種脯氨酸導(dǎo)向的絲氨酸/蘇氨酸激酶,可通過磷酸化雙螺旋絲(Paired helical filaments,PHF)中的Tau蛋白促進(jìn)NFT的進(jìn)展[22]。此外, GSK3β為高危的癡呆基因[27],在AD患者中GSK-3β系統(tǒng)性過度表達(dá)。研究表明Aβ可以直接激活GSK3β活性[28,29],而GSK3β的增強(qiáng)既可以促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和聚集,還促進(jìn)了Tau蛋白的過磷酸化[30]。因此GSK3在AD的SP和NFT的形成過程起重要作用。而丹參酮IIA可以通過活化PI3K/Akt途徑抑制GSK3β磷酸化,對Aβ25-35誘導(dǎo)孵育的PC12起保護(hù)作用[31]。

3 抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(Reactive nitrogen species,RNS)產(chǎn)生過多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導(dǎo)致氧化產(chǎn)物堆積、還原酶活性降低,DNA/RNA、蛋白、脂質(zhì)的過氧化和組織損傷[32]。大量研究結(jié)果證明,氧化應(yīng)激參與了神經(jīng)退行性疾病的形成過程,可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和壞死[33]。

據(jù)報(bào)道,以30μM的Aβ25-35處理大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元,會引起超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)活性降低,谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathioneperoxidase,GSH-PX)活性降低,丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平增加,胞內(nèi)ROS水平增加,線粒體膜電位(Mitochondrial membranepotential,MMP)降低,細(xì)胞活性降低和細(xì)胞凋亡相關(guān)分子的改變。而不同濃度的丹參酮IIA提前孵育1h,可以降低Aβ引起的氧化產(chǎn)物形成,增加抗氧化酶的活性,提示了丹參酮IIA抑制Aβ引起的氧化應(yīng)激過程,對神經(jīng)元其保護(hù)作用[34]。

大量資料顯示,AD腦中氧化應(yīng)激和自由基產(chǎn)生與腦內(nèi)金屬離子的失衡密切相關(guān),如Cu2+和Fe+和Aβ結(jié)合后可引起自由基的形成[32]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示丹參酮IIA具有維持腦內(nèi)鐵離子穩(wěn)態(tài)的作用,從而保護(hù)氧化應(yīng)激的損傷[35]。

4 維持鈣穩(wěn)態(tài)

鈣是神經(jīng)元中重要的第二信使,生理濃度下參與神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo)、代謝活動(dòng),是神經(jīng)元維持正常功能所必需的。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載、鈣穩(wěn)態(tài)失衡,將損傷神經(jīng)元,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。一些經(jīng)典實(shí)驗(yàn)表明,胞內(nèi)鈣超載、鈣穩(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致細(xì)胞死亡和AD最終形成的“最后共同路徑”[36,37]。脂質(zhì)過氧化可以損傷線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,損傷的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或者Aβ的直接刺激使大量Ca2 +進(jìn)入胞質(zhì),引發(fā)胞內(nèi)Ca2+超載,觸發(fā)凋亡的形成和線粒體的進(jìn)一步損傷。低劑量Aβ25-35即可引起基底核(nucleus basalis of Meynert,nb M)神經(jīng)元電壓依賴性鈣流的顯著增加,丹參酮IIA可以阻斷這種鈣電流的放大[26]。多項(xiàng)研究表明丹參酮IIA通過維持胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),保護(hù)谷氨酸、Aβ對PC12的損傷[38,39,40]。

5 抗凋亡

神經(jīng)元丟失是AD的重要病理學(xué)特征,Aβ、線粒體損傷、氧自由基都與凋亡密切相關(guān)。Aβ或其他因素引起的線粒體損傷可以導(dǎo)致細(xì)胞素C(Cytochrome C,Cytc的釋放,從而激活caspase3。體外實(shí)驗(yàn)中,用4μm Aβ1-42孵育皮質(zhì)神經(jīng)元24 h,可降低皮質(zhì)神經(jīng)元存活率至57%,凋亡率增至47%,降低抑凋亡相關(guān)基因bcl-2 m RNA和BCL-2蛋白水平。而提前24 h給予丹參酮IIA,凋亡率降至15%,bcl-xl m RNA和BCL-2蛋白水平都顯著增高[41]。Liu等人的研究結(jié)果也體現(xiàn)了丹參酮II的抗凋亡作用,通過對線粒體的保護(hù)作用,降低Cytc向胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移,從而抑制了Cytc對含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)的激活,逆轉(zhuǎn)Aβ引起的BCL-2/BAX的降低[34]。

6 膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors, Ach EI)樣作用

膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors,Ach EI)是目前臨床上主要使用的治療藥物,延緩輕度到重度AD患者的疾病進(jìn)展。

丹參的多種提取物——二氫丹參酮、隱丹參酮、丹參酮I、丹參酮IIA都顯示了一定的膽堿酯酶抑制作用。

丹參酮IIA通過多種方式保護(hù)神經(jīng)元,改善小鼠認(rèn)知障礙,提示了其在AD治療上的應(yīng)用前景,但由于其較低的口服生物利用度和血腦屏障(Blood–brain barrier,BBB)的穿透率,限制了其在AD上發(fā)揮更顯著的作用[42]。因此充分利用丹參的神經(jīng)保護(hù)作用,關(guān)鍵是增加其生物相似性,增強(qiáng)其吸收分布和BBB穿透能力。Liu等人研究發(fā)現(xiàn)陽離子化牛血清白蛋白修飾聚乙二醇丹參酮ⅡA納米粒(Cationic bovine serum albumin-conjugated tanshinone IIA PEGylated nanoparticles,CBSAPEG-TIIA-NPs),與靜脈注射丹參酮ⅡA溶液相比,靜脈注射CBSA-PEG-TIIA-NPs可以顯著提高大鼠的血藥濃度和BBB穿透能力,使丹參酮IIA在腦中富集[43]。Chen等人的研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA的BBB低滲透率可能與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gP)及多藥耐藥相關(guān)蛋白(Multidrug-resistance-associated protein,Mrp1/2)相關(guān),提示其與P-gP聯(lián)合使用的可能發(fā)揮更好的藥理作用[44]。研究還發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA與其他中藥提取物聯(lián)合使用可以提高其口服生物利用度。例如丹參提取物中的二萜醌類成分能夠顯著增加丹參酮ⅡA和隱丹參酮的腸吸收[45]。丹參提取物和冰片聯(lián)合使用時(shí),可縮短丹參酮ⅡA血藥濃度達(dá)峰時(shí)間[46]。通過藥代動(dòng)力學(xué)的研究和新劑型的研發(fā)以及合理的藥物聯(lián)合使用,我們可以期待丹參酮IIA在臨床AD的治療中發(fā)揮更好的療效。

參考文獻(xiàn)

1 韓濟(jì)生,蒲慕明,饒毅,等.神經(jīng)科學(xué)第三版[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009,1095-1095.

2 Palmer AM.Pharmacotherapy for Alzheimer’s disease:progress andprospects[J].Trends PharmacolSci,2002,23(9):426-433.

3 Hebert LE,Weuve J,Scherr PA,et al.Alzheimer disease in the U-nited States(2010-2050)estimated using the 2010 census[J]. Neurology,2013,80(19):1778-1783.

4 Hebert LE,Scherr PA,Bienias JL,et al.Alzheimer disease in the US population:prevalence estimates using the 2000 census[J].Arch Neurol,2003,60(8):1119-1122.

5 Costa N,Ferlicoq L,Derumeaux-Burel H,et al.Comparison of informal care time and costs in different age-related dementias:a review[J].Biomed Res Int,2013,2013:852368-852368.

6 衛(wèi)生部藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:70-71.

7 Zhou L,Zuo Z,Chow MS.Chow.Danshen:an overview of its chemistry,pharmacology,pharmacokinetics,and clinical use[J].J Clin-Pharmacol,2005,45(12):1345-1359.

8 Yan R,Bienkowski MJ,Shuck ME,et al.Membrane-anchored aspartyl protease with Alzheimer's disease beta-secretase activity[J]. Nature,1999,402(6761):533-537.

9 Glabe CC.Amyloid accumulation and pathogensis of Alzheimer’s disease:significance of monomeric,oligomeric and fibrillar Abeta [J].Subcell Biochem,2005,38:167-177.

10 Gouras GK,Almeida CG,Takahashi RH.Intraneuronal Abeta accumulation and origin of plaques in Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2005,26(9):1235-1244.

11 Hooper NM,Turner AJ.The search for alpha-secretase and its potential as a therapeutic approach to Alzheimer s disease[J].Curr Med Chem,2002,9(11):1107-1119.

12 Morimoto T,Ohsawa I,Takamura C,et al.Novel domain-specific actions of amyloid precursor protein on developing synapses[J].J Neurosci,1998,18(22):9386-9393.

13 Taylor CJ,Ireland DR,Ballagh I,et al.Endogenous secreted amyloid precursor protein-alpha regulates hippocampal NMDA receptor function,long-term potentiation and spatial memory[J].Neurobiol Dis,2008,31(2):250-260.

14 Wang Q,Yu X,Patal K,et al.Tanshinonesinhibit amyloid aggregation by amyloid-beta peptide,disaggregate amyloid fibrils,and protect cultured cells[J].ACS Chem Neurosci.,2013,4(6):1004-1015.

15 Qin R,Zhou D,Wang J,et al.Compound Danshen tablets downregulate amyloid protein precursor m RNA expression in a transgenic cell model of Alzheimer's disease Effects and a comparison with donepezil[J].Neural Regen Res,2012,7(9):659-663.

16 Mei Z,Zhang F,Tao L,et al.Cryptotanshinone,a compound from Salvia miltiorrhiza modulates amyloid precursor protein metabolism and attenuates beta-amyloid deposition through upregulating alphasecretase in vivo and in vitro[J].NeurosciLett,2009,452(2):90-95.

17 Drubin DG,Kirschner MW.Tau protein function in living cells[J].J Cell Biol,1986:103(6):2739-2746.

18 Spillantini MG,Goedert M.Tau protein pathology in neurodegenerative diseases[J].Trends Neurosci,1998,21(10):428-433.

19 Lee VM,Goedert M,Trojanowski JQ.Neurodegenerative tauopathies[J].Annu Rev Neurosci,2001,24:1121-1159.

20 Mitchison T,Kirschner M.Cytoskeletal dynamics and nerve growth [J].Neuron,1988,1(9):761-772.

21 Buée L,Bussière T,Buée-Scherrer V,et al.Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders[J].Brain Res Brain Res Rev,2000,33(1):95-130.

22 Lovestone S,Reynolds CH.The phosphorylation of tau:a critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative processes[J]. Neuroscience,1997,78(2):309-324.

23 Tsai LH,Delalle I,Caviness VS Jr,et al.p35 is a neural-specific regulatory subunit of cyclin-dependent kinase 5[J].Nature,1994, 371(6496):419-423.

24 Pant AC,Veeranna,Pant HC,et al.Phosphorylation of human high molecular weight neurofilament protein(h NF-H)by neuronal cyclin-dependent kinase 5(cdk5)[J].Brain Res,1997,765(2):259 -266.

25 Patrick GN,Zukerberg L,Nikolic M,et al.Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration[J]. Nature,1999,402(6762):615-22.

26 Shi LL,Yang WN,Chen XL,et al.The protective effects of tanshinone IIA on neurotoxicity induced byβ-amyloid protein through calpain and the p35/Cdk5 pathway in primary cortical neurons[J]. Neurochem Int,2012,61(2):227-235.

27 Geschwind DH,Miller BL.Molecular approaches to cerebral laterality:development and neurodegeneration[J].Am J Med Genet, 2001,101(4):370-381.

28 Takashima A,Yamaguchi H,Noguchi K,et al.Amyloid beta peptide induces cytoplasmic accumulation of amyloid protein precursor via tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3 beta in rat hippocampal neurons[J].Neurosci Lett,1995,198(2):83-86.

29 Takashima A,Noguchi K,Michel G,et al.Exposure of rat hippocampal neurons to amyloid beta peptide(25-35)induces the inactivation of phosphatidyl inositol-3 kinase and the activation of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3 beta[J].Neurosci Lett, 1996,203(1):33-36.

30 Kim SI,Lee WK,Kang SS,et al.Suppression of autophagy and activation of glycogen synthase kinase 3beta facilitate the aggregate formation of tau[J].Korean J Physiol Pharmacol,2011,15(2):107 -114.

31 Dong H,Mao S,Wei J,et al.Tanshinone IIA protects PC12 cells fromβ-amyloid25–35-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling pathway[J].Mol Biol Rep,2012,39(6):6495-6503.

32 Barnham KJ,Masters CL,Bush AI.Neurodegenerative diseases and oxidative stress[J].Nat Rev Drug Discov,2004,3(3):205-214.

33 Markesbery WR.Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease [J].Free Radic Biol Med,1997,23(1):134-147.

34 Liu T,Jin H,Sun QR,et al.The neuroprotective effects of tanshinone IIA on beta-amyloid-induced toxicity in rat cortical neurons[J]. Neuropharmacology,2010,59(7-8):595-604.

35 Shen JL,Chen YS,Lin JY.Neuron regeneration and proliferation effects of danshen and tanshinoneIIA[J].Evid Based Complement Alternat Med,2011,2011:378907-378907.

36 Murgia M,Giorgi C,Pinton P,et al.Calcium-binding calmyrin forms stable covalent dimers in vitro,but in vivo is found in monomeric form[J].Acta Biochim Pol,2005,52(2):469-476.

37 Khachaturian ZS.Hypothesis on the regulation of cytosol calcium concentration and the aging brain[J].Neurobiol Aging,1987,8(4): 345-346.

38 朱淑娟,錢亦華,史麗麗,等.丹參酮IIA對Aβ25-35引起的Meynert核團(tuán)神經(jīng)元鈣電流變化的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010, 35(8):840-846.

39 Hajnóczky G,Davies E,Madesh M.Calcium signaling and apoptosis [J].Biochem Biophys Res Commun,2003,304(3):445-454.

40 Murgia M,Giorgi C,Pinton P,et al.Controlling metabolism and cell death:at the heart of mitochondrial calcium signalling[J].J Mol Cell Cardiol,2009,46(6):781-788.

41 Qian YH,Xiao Q,Xu J.The protective effects of tanshinone IIA on beta-amyloid protein(1-42)-induced cytotoxicity via activation of the Bcl-x L pathway in neuron[J].Brain Res Bull,2012,88(4):354 -358.

42 Bi HC,Law FC,Zhong GP,et al.Study of tanshinone IIA tissue distribution in rat by liquid chromatography-tandem mass spectrometry method[J].Biomed Chromatogr,2007,21(5):473-479.

43 Liu X,An C,Jin P,et al.Protective effects of cationic bovine serum albumin-conjugated PEGylated tanshinone IIA nanoparticles on cerebral ischemia[J].Biomaterials,2013,34(3):817-830.

44 Chen X,Zhou ZW,Xue CC,et al.Role of P-glycoprotein in restricting the brain penetration of tanshinone IIA,a major active constituent from the root of Salvia miltiorrhiza Bunge,across the bloodbrain barrier[J].Xenobiotica,2007,37(6):635-678.

45 Dai H,Li X,Li X,et al.Coexisted components of Salvia miltiorrhiza enhance intestinal absorption of cryptotanshinone via inhibition of the intestinal P-gp[J].Phytomedicine,2012,19(14):1256-1262.

46 Guo ZJ,Zhang Y,Tang X,et al.Pharmacokinetic interaction between tanshinones and polyphenolic extracts of salvia miltinorrhiza bunge after intravenous administration in rats[J].Biol Pharm Bull, 2008,31(8):1469-1474.

(收稿日期：2015-8-26)

通訊作者:△萬莉紅,女,副教授,主要從事神經(jīng)藥理及炎癥藥理學(xué)研究,Email:wanlihong1976@sina.com。

作者簡介:朱杰君,女,碩士研究生,主要從事神經(jīng)藥理研究,Email:jiejunzhu01@126.com。

*基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助(編號:81100989)