腎移植術(shù)后丙型肝炎病毒感染的治療

涂金鵬，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起腎移植術(shù)后肝功能損害的主要原因之一，也是腎移植術(shù)后移植物失功的獨立危險因素，對患者的長期存活具有明顯的負面影響［1］。目前，腎移植患者HCV感染率為10%～40%［2］。腎移植術(shù)后HCV感染與蛋白尿、排斥反應、移植腎小球腎炎、移植后糖尿病等密切相關(guān)［1-3］。

腎移植術(shù)后HCV感染的治療方案多年來一直存在爭論。目前抗HCV藥物種類仍相對有限，除經(jīng)典的干擾素聯(lián)合利巴韋林外，新式藥物如蛋白酶抑制劑多還處于臨床試驗階段，尚無針對腎移植患者的臨床研究。目前認為，對于HCV感染的尿毒癥患者，移植術(shù)前抗病毒治療是十分必要及有效的［4］。由于患者移植術(shù)后須長期使用的免疫抑制藥物可加重抗病毒藥物的不良反應，移植后抗病毒治療的必要性及治療方案尚存在爭議。本文對腎移植術(shù)后HCV感染者的預后、并發(fā)癥及治療方案進行概述。

1 腎移植術(shù)后HCV感染的預后

多數(shù)文獻認為，HCV并不影響術(shù)后短期生存率，但對比10年生存率，腎移植術(shù)后HCV感染患者生存率較未感染者低。Pereira等［5］的報道顯示，腎移植患者HCV感染后的死亡風險要比HCV陰性患者高出1.41倍，HCV是影響患者10年存活率的獨立危險因素。而Maluf等［6］報道的包含43例腎移植患者的前瞻性研究表明，HCV感染的患者術(shù)后1年及3年生存率顯著低于無HCV感染組（HCV感染組為81.4%及68.5%，無HCV感染組為97.1%及92.9%，P＝0.01）。降低術(shù)后生存率的因素為肝病、心血管疾病、膿毒癥、蛋白尿、移植器官衰竭等。

2 并發(fā)癥

2.1 移植后肝病：移植后肝病是腎移植術(shù)后HCV感染的首要死亡原因。HCV引起肝細胞損傷機制主要是細胞介異的免疫性損傷，術(shù)后免疫抑制劑的應用，使機體對病毒抗原的識別、清除能力下降，致使HCV病毒復制增加。但此時肝臟依靠自身的代償能力維持著在病毒損傷和自身代償之間的平衡，因此移植術(shù)后早期的患者/腎存活率與正常人群無明顯差異。一旦超過機體的代償極限，在誘發(fā)因素（如感染、藥物中毒）出現(xiàn)時，肝臟細胞大量壞死，迅速進入肝功能衰竭狀態(tài)。Seth等［7］報道了6例腎移植術(shù)后因HCV感染而出現(xiàn)快速進行性肝衰竭并導致死亡的病例。這些患者從腎移植術(shù)后到出現(xiàn)肝衰竭的平均時間為11.8個月，而從移植術(shù)后到死亡的平均時間為27個月。

2.2 排斥反應：HCV感染與移植腎排異的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一認識，F(xiàn)orman等［8］研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后HCV感染患者抗體介導的急性排斥反應發(fā)生率為19%，而未感染患者發(fā)生率為6%。陳旭春等［9］對54例腎移植受者進行隨訪，其中HCV抗體陽性受者27例，結(jié)果HCV陽性組受者急性排斥反應的發(fā)生率顯著高于對照組（19.14%比6.38%，P＜0.01），HCV陽性組慢性排斥反應的發(fā)生率也明顯高于對照組（23.40%比12.76%，P＜0.01）。

3 腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病

腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿?。∟ODAT），是引起動脈粥樣硬化、心血管猝死及器官衰竭的獨立危險因素，其主要機制為HCV直接或間接誘導了胰島β細胞的免疫損傷［10］。此外，免疫抑制劑也是NODAT的重要致病原因，而免疫抑制劑是否通過促進HCV的復制而引起NODAT尚無相關(guān)研究。因此，對于腎移植術(shù)后HCV感染患者，術(shù)后免疫抑制方案應盡量避免應用他克莫司，并適當減少激素用量［11］。

4 丙肝相關(guān)性腎炎

丙肝相關(guān)性腎炎（HCV-GN），多數(shù)表現(xiàn)為鏡下血尿，可伴有腎功能受損，部分患者可出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高血壓等癥狀，約5%患者可進展為急性腎功能衰竭，其發(fā)病機制與HCV所致的免疫復合物在腎小球沉積有關(guān)。通過腎活檢能在腎小球中發(fā)現(xiàn)HCV抗原存在。常見的HCV-GN的病理類型有膜增生性腎炎（MPGN）、膜性腎病（MGN）、冷球蛋白血癥腎炎等［12］。Hammoud等［13］在 399例腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，12例為MGN，9例為MPGN；而HCV陽性患者MPGN比例最高（占78%，9例中有7例）。此外，在所有HCV陽性的患者中GN占到6%（7/117），而HCV陰性的患者中GN僅為0.7%（2/282）。

5 腎移植后的抗病毒治療

對于腎移植患者HCV感染的治療一直存在爭議。由于術(shù)后免疫抑制劑的使用，HCV病毒復制一般偏高，而對抗病毒治療的持續(xù)病毒學應答（SVR）較低，且不良反應大，同時抗病毒藥物也可增加排斥反應及移植物失功的風險。因此，對于移植后是否常規(guī)進行抗HCV治療一直存在爭議，有學者認為，在患者已明確有移植后并發(fā)癥的情況下，才考慮進行抗HCV治療［14］。

5.1 干擾素：干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復制，同時可降低肝臟的損害及肝硬化的發(fā)生率。20世紀90年代早期，腎移植術(shù)后一般采用單用標準劑量干擾素α，即3萬～10萬單位，3次/周。50%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶下降，25%患者病毒學轉(zhuǎn)陰，但急性排斥反應和移植物丟失的風險大大增加［15］。有研究報道，腎移植術(shù)后繼發(fā)HCV感染患者應用干擾素治療后，移植物排斥反應發(fā)生率為17%～73%，且一旦發(fā)生排斥反應，移植腎的功能將不會再恢復［16］。因此，多數(shù)研究認為腎移植術(shù)后只有繼發(fā)重癥肝炎才可應用干擾。

Fabrizi等［17］進行的薈萃分析共收錄了12個臨床試驗（102例病例），評估腎移植術(shù)后應用干擾素α的有效性和安全性（干擾素α單獨或聯(lián)合利巴韋林），結(jié)果SVR為18.0%〔95%可信區(qū)間（95%CI）＝7.0～29.0〕，流失率35.0%（95%CI＝20～50），終止治療最常見原因為移植物功能障礙（n＝28，71.7%）。最終結(jié)論，腎移植術(shù)后以干擾素α為基礎的治療方法缺乏安全性和耐受性。

5.2 利巴韋林：利巴韋林是人工合成的鳥嘌呤核苷類似物，可通過抑制病毒RNA聚合酶抑制病毒復制，單用利巴韋林治療可減少肝臟的免疫性損傷。2003年Kamar等［18］首次對單用利巴韋林治療腎移植術(shù)后HCV感染的安全性、有效性進行了研究。16例患者給予利巴韋林治療，初始劑量1 000 mg/d，以后根據(jù)患者血紅蛋白（Hb）水平調(diào)整劑量，32例患者作為對照組未經(jīng)治療。研究發(fā)現(xiàn)，單用利巴韋林降低轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平，并可改善蛋白尿水平，但對病毒復制無顯著影響，3例患者因嚴重貧血中途停止治療。Sharma等［19］報道8例單用利巴韋林治療腎移植術(shù)后HCV感染的研究，經(jīng)過6～24個月的治療，轉(zhuǎn)氨酶顯著降低（U/L：198.4±147.6比 104.8±66.5，P ＜ 0.05），僅一例HCV-RNA轉(zhuǎn)陰。由此可見，單用利巴韋林可改善生化指標，但對病毒血癥無顯著作用。

6 干擾素聯(lián)用利巴韋林

臨床試驗表明，干擾素聯(lián)合利巴韋林是最有效的抗HCV治療方案，干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎總的SVR為61%［20］。Pageaux等［21］報道8例應用干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝，其中4例病毒學持續(xù)應答，1例因溶血性尿毒綜合征導致移植腎失功。而Shu等［22］報道11例患者應用小劑量干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝，療程48周，其中3例患者中途終止治療，1例因急性移植物失功，2例因進展性鬧膿毒癥，僅3例患者持續(xù)病毒學應答。綜上所述，目前干擾素聯(lián)用利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙肝具有一定的臨床療效，但在治療過程中常因移植物功能障礙、腎功能損害、貧血等不良反應而不能耐受，尚需大規(guī)模、多中心的對照性臨床研究論證。

7 蛋白酶抑制劑

2011年2種直接抗病毒藥物（DAAs）蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir上市。近幾年源源不斷的DAAs新藥臨床研究結(jié)果的公布并陸續(xù)上市，為丙肝治療帶來了革命性的變化［23］?？傮w而言，DAAs適應更廣，療效更佳，不良反應更少，丙肝治療前景充滿希望。DAAs與干擾素/利巴韋林的三聯(lián)療法改寫了慢性丙型肝炎抗病毒治療的格局，2014年全球就發(fā)布的4個HCV診療指南，其中3個指南中都有涉及DAA的治療方案［24-27］。Boceprevir聯(lián)合干擾素、利巴韋林治療，可使基因1型初治患者的SVR從40%提高至70%，經(jīng)治復發(fā)患者的SVR可提高至75%，無應答患者的SVR可從40%提高至52%［28］。但目前還缺少這類藥物應用于腎移植后患者的數(shù)據(jù)，其可能的療效及不良反應尚需更深入的研究。

8 小 結(jié)

腎移植術(shù)后HCV感染的治療一直是臨床上的棘手問題。一般認為，患者手術(shù)后需要使用免疫抑制劑，標準的抗HCV方法難以取得理想效果，因此移植后的抗病毒治療存在爭議。無論單用干擾素、利巴韋林，還是干擾素/利巴韋林聯(lián)合治療，其療效及安全性均不理想。隨著新型抗病毒藥物的使用，腎移植術(shù)后HCV感染的治療前景充滿希望。但新的抗病毒方案、治療時機還需多中心、大規(guī)模的臨床和實驗研究，也需要臨床醫(yī)師在實踐中不斷探索和總結(jié)。