精神分裂癥物理治療機(jī)制及其神經(jīng)成像研究進(jìn)展

羅 程 堯德中

精神分裂癥腦成像專題

精神分裂癥物理治療機(jī)制及其神經(jīng)成像研究進(jìn)展

羅 程 堯德中

近年來(lái)，腦影像成像技術(shù)飛速發(fā)展，極大地推動(dòng)了臨床神經(jīng)精神疾病的研究進(jìn)展。多模態(tài)腦成像技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在廣泛的功能連接異常。包括電抽搐治療、經(jīng)顱磁刺激治療在內(nèi)的物理治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床，特別是對(duì)難治性精神分裂癥的治療。但是這些物理治療的作用機(jī)制尚不明確。本文就精神分裂癥物理治療機(jī)制及腦成像研究方面進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。綜合多種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)成像方法可以縱向研究物理治療對(duì)難治性精神分裂癥起效機(jī)制，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療方案的制定及療效評(píng)價(jià)均有重要的科學(xué)意義及臨床價(jià)值。

精神分裂癥;電抽搐治療;經(jīng)顱磁刺激;神經(jīng)成像

精神分裂癥腦成像專題——羅程副教授簡(jiǎn)介

羅程，工學(xué)博士，電子科技大學(xué)副教授，現(xiàn)任高場(chǎng)磁共振腦成像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(電子科技大學(xué))副主任，國(guó)際腦圖譜組織(OHBM)會(huì)員。2012－2013年在加拿大麥吉爾大學(xué)(McGill University)蒙特利爾神經(jīng)研究所做博士后。

目前主要科研方向?yàn)槎嗄B(tài)磁共振成像方法學(xué)研究，及其在臨床神經(jīng)精神疾病。已在國(guó)外重要學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI收錄論文40余篇(其中影響因子＞5的論文12篇)，參編國(guó)外英文專著1部。這些著作已被引用900余次(Google Scholar)。目前正在主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)。

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種病因未明的高致殘性重性精神障礙，患病率約占總?cè)丝诘?%，占住院精神病患者的50%左右［1］。精神分裂癥的臨床癥狀復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)，也有包括注意、記憶和執(zhí)行功能障礙等在內(nèi)的認(rèn)知功能缺陷。精神分裂癥的臨床治療首選氯氮平、利培酮等藥物治療方案。70%左右的患者經(jīng)持續(xù)正規(guī)的藥物治療后，癥狀能得到有效控制，但仍有約30%的患者由于對(duì)藥物的耐受性較差或副作用嚴(yán)重等原因，最終發(fā)展為難治性精神分裂癥［2］。如何有效治療難治性精神分裂癥是臨床精神科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。

物理治療包括電抽搐治療(electroconvulsive therapy，ECT)、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)和迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)等，也是治療精神疾病的主要方法。特別是ECT和TMS對(duì)嚴(yán)重的難治性精神分裂癥具有較好的療效，目前是臨床治療的一個(gè)重要手段。因此，這里主要針對(duì)電抽搐治療和經(jīng)顱磁刺激兩類常用的物理治療方法，從其治療難治性精神分裂癥的潛在機(jī)制和腦影像研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 ECT治療精神分裂癥的機(jī)制

ECT主要通過(guò)短暫、適量的電流刺激大腦，誘發(fā)患者大腦皮層廣泛性自發(fā)放電，引起全身性癇樣大發(fā)作，從而達(dá)到控制精神癥狀的效果［3］。為降低傳統(tǒng)ECT常見的骨折、腦損害、甚至死亡等副作用，臨床上通常使用改良型電抽搐治療(modified electroconvulsive therapy，MECT)，即在ECT的基礎(chǔ)上引入麻醉劑與肌松劑，同時(shí)確保臨床療效。MECT具有起效快、療效好等優(yōu)點(diǎn)［4－6］。國(guó)內(nèi)臨床精神科于80年代中期開始推廣MECT技術(shù)，并逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。據(jù)文獻(xiàn)估計(jì)，我國(guó)住院精神疾病患者中，約6%需接受MECT治療，每年進(jìn)行MECT的精神疾病患者約15萬(wàn);其中精神分裂癥占70%左右［7－8］。由此可見，MECT仍然是難治性精神分裂癥等嚴(yán)重精神疾病的重要治療手段［9］。

經(jīng)過(guò)近60年的臨床實(shí)踐證實(shí)，MECT對(duì)難治性精神分裂癥是一種有效的治療手段，但其起效機(jī)制至今仍未明確［3－10］。而且，MECT療效也與多種因素相關(guān)，如電刺激的部位、波形、能量、頻度、麻醉劑的選擇、是否與藥物合并治療、MECT的持續(xù)治療及維持治療等［11－12］。最近的一項(xiàng)大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行MECT治療一周后的療效評(píng)估中，雙側(cè)額葉電極刺激對(duì)臨床表現(xiàn)的改善要優(yōu)于雙側(cè)顳葉電極的刺激［13］。另外，MECT療效的個(gè)體差異較大，且可能對(duì)患者產(chǎn)生短期的認(rèn)知功能損害［14］。如何根據(jù)患者的個(gè)體特征制定最佳MECT治療方案是目前困擾臨床決策的關(guān)鍵。因此，研究MECT的作用機(jī)理，不僅有助于改善MECT的臨床治療方案，更有助于深入理解精神分裂癥的病理機(jī)制，對(duì)難治性精神分裂癥的治療及干預(yù)具有重要的臨床意義。

很多研究從電刺激直接作用的關(guān)鍵腦區(qū)、電刺激后癇樣發(fā)作及發(fā)作間期的作用以及神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)內(nèi)分泌等不同的角度對(duì)MECT的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，提出不同的理論假設(shè)。目前盛行的主要有3種理論:泛化發(fā)作理論、神經(jīng)內(nèi)分泌理論和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用理論。

泛化發(fā)作理論認(rèn)為ECT的療效主要依賴于刺激電流是否成功誘發(fā)癇樣泛化發(fā)作。癇樣放電泛化特征可通過(guò)心率和腦電(EEG)特征，如癇樣棘波的幅度、相干性、發(fā)作后抑制等參數(shù)進(jìn)行評(píng)估［15］。Ottosson［16］首先報(bào)道泛化發(fā)作對(duì)ECT的療效很關(guān)鍵，并指出沒(méi)有成功誘導(dǎo)顯著的泛化發(fā)作即亞抽搐刺激治療的抗抑郁效果很弱甚至無(wú)效，與偽治療無(wú)明顯區(qū)別。Abrams等［17］發(fā)現(xiàn)雙側(cè)比單側(cè)電極放置可誘發(fā)更明顯的癲癇泛化，其療效更好。癲癇泛化程度越大，腦干的激活越強(qiáng)。有研究采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)技術(shù)探測(cè)ECT治療期間的腦代謝情況，發(fā)現(xiàn)由治療引起的皮層－丘腦環(huán)路的激活程度與ECT的療效相關(guān)［18］。在廣泛皮層腦區(qū)間，有研究從生物物理的角度，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維上的各向異性的電導(dǎo)性影響ECT的電場(chǎng)分布，從而影響不同纖維連接的腦區(qū)，導(dǎo)致不同的臨床效果［19］。這些研究提示ECT作用于皮層－丘腦環(huán)路導(dǎo)致了癲癇樣泛化發(fā)作，而整個(gè)環(huán)路受到的影響越顯著療效越好。

神經(jīng)內(nèi)分泌理論認(rèn)為ECT通過(guò)恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)而起效。在精神分裂癥患者中皮質(zhì)醇和其他幾個(gè)激素的過(guò)量或缺乏會(huì)誘發(fā)躁狂或抑郁狀態(tài)。Abrams等［17］提出間腦刺激是ECT治療重度抑郁起效的先決條件。Fink等［20］認(rèn)為ECT導(dǎo)致下丘腦多肽類物質(zhì)的持續(xù)釋放，從而調(diào)節(jié)患者的睡眠、食欲、情緒等向正常轉(zhuǎn)換。ECT還可以誘發(fā)多種激素釋放，如催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、精氨酸抗利尿激素等。這些神經(jīng)內(nèi)分泌涉及的腦區(qū)較為廣泛。Jansson等［21］發(fā)現(xiàn)室旁核、視上核、腹內(nèi)側(cè)核等區(qū)域的神經(jīng)激活增加與內(nèi)皮細(xì)胞繁殖增加相關(guān)。室旁核和視上核的神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)肽催產(chǎn)素及精氨酸抗利尿激素，前者具有抗焦慮特性，后者與促腎上腺皮質(zhì)激素協(xié)作，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)涉及諸多腦區(qū)，闡明這些腦區(qū)之間的相互關(guān)系，尤其是癲癇樣泛化發(fā)作誘導(dǎo)的大腦內(nèi)生化改變的時(shí)間動(dòng)力學(xué)過(guò)程，對(duì)ECT作用機(jī)制的神經(jīng)生物理論極為重要。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用理論認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)的癲癇樣放電誘發(fā)類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子效應(yīng)是ECT起效的關(guān)鍵。在ECT刺激正常大鼠后，發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回表現(xiàn)出神經(jīng)再生，該效應(yīng)可以持續(xù)3個(gè)月［22］;而且在成年非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物上ECT刺激也發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果［23］。Chen等［24］發(fā)現(xiàn)大鼠在電休克之后，海馬CA1區(qū)的突觸濃度及突觸數(shù)量增加，表明電休克會(huì)導(dǎo)致海馬突觸再生。由于高濃度皮質(zhì)醇抑制海馬神經(jīng)再生，Hellstern等［25］給大鼠注入完全能達(dá)到阻止齒狀回的神經(jīng)再生的高劑量皮質(zhì)脂酮后進(jìn)行重復(fù)的ECT刺激，結(jié)果海馬神經(jīng)再生恢復(fù)至正常水平，這一現(xiàn)象也得到臨床證實(shí)。ECT刺激后，邊緣結(jié)構(gòu)(海馬、內(nèi)嗅皮層)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF的表達(dá)顯著高于其它腦區(qū)［26］。最近一項(xiàng)基于MRI的研究發(fā)現(xiàn)ECT治療后雙側(cè)海馬體積顯著增加，但是雙側(cè)前額葉皮層體積顯著降低，推測(cè)更多的腦區(qū)參與了ECT效果［27］。這些研究結(jié)果都支持ECT誘發(fā)類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子效應(yīng)，而且可能涉及到一些特定的腦結(jié)構(gòu)，如海馬等。

泛化發(fā)作假設(shè)強(qiáng)調(diào)了抽搐發(fā)作的重要性及其對(duì)廣泛腦區(qū)的功能影響。神經(jīng)內(nèi)分泌假設(shè)關(guān)注到抽搐發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)激素的釋放，通過(guò)對(duì)大量效應(yīng)腦區(qū)的影響，改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，從而調(diào)節(jié)患者的睡眠、食欲、情緒等向正常轉(zhuǎn)換。第三個(gè)假設(shè)則關(guān)注神經(jīng)再生，即新神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)的增生;ECT可使邊緣系統(tǒng)(海馬)的神經(jīng)再生能力恢復(fù)至正常水平，這可能提示ECT存在一些重要的使治療起效的效應(yīng)區(qū)。但是，這些機(jī)制假設(shè)多數(shù)是來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，而臨床數(shù)據(jù)僅有少數(shù)幾個(gè)患者組的報(bào)告，并不能有效表征精神分裂癥或重度抑郁等人類精神疾病的療效機(jī)制。在患者中進(jìn)行無(wú)創(chuàng)的機(jī)制研究對(duì)探索ECT的治療價(jià)值具有重要意義。

2 TMS的治療機(jī)制

TMS通過(guò)將弱的電流誘導(dǎo)如大腦皮層，使神經(jīng)元去極化，從而使神經(jīng)元的活動(dòng)發(fā)生改變，是一種新型的、無(wú)創(chuàng)的對(duì)腦皮質(zhì)進(jìn)行直接刺激的治療手段［28］。通常所說(shuō)的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated TMS，rTMS)就是指定位在同一腦區(qū)部位給予重復(fù)的磁刺激。rTMS可以通過(guò)興奮或一種局部神經(jīng)環(huán)路從而易化或抑制與認(rèn)知功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)［29］，因此對(duì)藥物治療效果不佳的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害可能是一種具有重要作用的治療干預(yù)措施。

早在1985年，Barke等［30］通過(guò)在人頭顱特定部位給予磁刺激，測(cè)量大腦運(yùn)動(dòng)皮層連接和興奮性。這種刺激基于電磁感應(yīng)原理，利用交變電磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)，電流作用于大腦皮層，引起突觸末端神經(jīng)活動(dòng)，從而引起一系列腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電位活動(dòng)等生理功能反應(yīng)。作為一種非藥物治療手段，rTMS已被廣泛應(yīng)用于癲癇、帕金森、抑郁癥、精神分裂癥等多種神經(jīng)精神疾病的治療或研究［31］，2008年已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)為藥物抵抗型抑郁癥的治療措施［32－33］。

目前盡管精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制并不十分明確，越來(lái)越多的研究表明，rTMS對(duì)精神分裂癥幻聽，陰性癥狀以及認(rèn)知功能均有改善作用［34］?；寐犑蔷穹至寻Y的常見癥狀之一。目前一些研究發(fā)現(xiàn)低頻(1Hz)rTMS可能降低語(yǔ)言加工環(huán)路皮層的興奮性，對(duì)精神分裂癥幻聽有較好的治療效果。早期研究發(fā)現(xiàn)，采用低頻rTMS對(duì)顳頂區(qū)域進(jìn)行刺激治療后，大部分患者的幻聽癥狀明顯減輕［35－37］。2009年，Vercammen等［38］采用低頻(1Hz)，90%MT的rTMS參數(shù)將38例患者隨機(jī)分為左側(cè)顳頂葉區(qū)刺激組、雙側(cè)顳頂葉區(qū)刺激組和假刺激組，治療時(shí)間超過(guò)6天，結(jié)果顯示只有左側(cè)rTMS治療組幻覺(jué)頻率明顯減少。雙側(cè)rTMS組及左側(cè)組陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分均降低，而假刺激組無(wú)明顯變化。2010年一項(xiàng)薈萃分析［39］對(duì)7個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，在189例患者中，105例接受rTMS治療，治療參數(shù)均為1Hz，左側(cè)顳頂區(qū)(根據(jù)腦電圖顯示:T3P3，Wer－nicke＇s area);84例患者接受假刺激作為對(duì)照。結(jié)果顯示，對(duì)假刺激組而言，rTMS的平均加權(quán)效應(yīng)值為0.54(P＜0.01)，總體治療為中度有效。以上研究分析表明，rTMS刺激部位多為左顳葉皮層，利用低頻率刺激可以減少刺激腦區(qū)血流量，降低刺激腦區(qū)皮層的興奮性，從而達(dá)到治療幻聽的目的。精神分裂癥的陰性癥狀是思維貧乏，情感淡漠，意志缺乏等。患者的具體表現(xiàn)為生活懶散，行為退縮，對(duì)任何人和任何事物都缺乏興趣愛好。目前研究結(jié)果表明高頻rTMS治療對(duì)精神分裂癥陰性癥狀有一定改善。多個(gè)研究均報(bào)道對(duì)精神分裂癥患者采用高頻rTMS治療后，治療組陰性癥狀顯著減少［40－42］。2013年，Prikryl等［43］對(duì)MEDLINE和ISI Web of science 1998－2011年的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，結(jié)果提示高頻(10Hz)刺激對(duì)精神分裂癥陰性癥狀有中度療效(d=0.43～0.68)。以上研究結(jié)果表明，rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀有一定療效，并且刺激部位多為前額葉，高頻刺激可以提高刺激部位的代謝水平，增強(qiáng)刺激腦區(qū)興奮性，從而改善陰性癥狀。認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀。長(zhǎng)久以來(lái)，大部分精神分裂癥患者在執(zhí)行功能、言語(yǔ)記憶、注意力等方面存在認(rèn)知損害。該損害可能是藥物治療的副作用，或繼發(fā)的結(jié)果。2002年Yu等［44］對(duì)長(zhǎng)期服用典型神經(jīng)阻滯劑的慢性精神分裂癥患者給予左側(cè)前額葉高頻(10Hz)rTMS連續(xù)5天治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能得到了明顯的改善。劉銳等［45］對(duì)精神分裂癥患者采用注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)驗(yàn)(Attention Network Test，ANT)和威斯康星卡片分類測(cè)試(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)評(píng)估rTMS真刺激和假刺激組的注意力和執(zhí)行能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ANT評(píng)分無(wú)明顯差異，而WCST評(píng)分有變化，真刺激對(duì)患者執(zhí)行功能有改善。然而目前就rTMS對(duì)精神分裂癥認(rèn)知損害的治療缺少大樣本分析，并且部分研究取得與之相反的結(jié)果，使得rTMS治療認(rèn)知損害存在爭(zhēng)議。但是rTMS作為一種新的技術(shù)，應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，這個(gè)問(wèn)題會(huì)隨著樣本量的增大，以而得到解決。

3 難治性精神分裂癥的神經(jīng)成像

精神分裂癥具有較為廣泛的臨床精神癥狀，腦成像研究顯示廣泛的腦區(qū)受累及，也被認(rèn)為是一種腦網(wǎng)絡(luò)疾?。?6］。難治性精神分裂癥作為一種特殊類型，也有腦成像研究嘗試探索其特征性改變，由此判斷治療是否有效［47］。下面從結(jié)構(gòu)和功能兩個(gè)方面闡述神經(jīng)成像的現(xiàn)狀。

在精神分裂癥的成像研究中，最一致的發(fā)現(xiàn)是精神分裂癥患者存在前額葉皮層區(qū)的異常［48－50］。最新研究發(fā)現(xiàn)難治性精神分裂癥還存在著包括雙側(cè)額葉、頂葉等在內(nèi)的廣泛皮層厚度的降低，對(duì)比非難治性精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層厚度顯著降低，推測(cè)這個(gè)改變可能是是否難治的一個(gè)指標(biāo)［47］。從結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上，也在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)連接異常。基于形態(tài)學(xué)分析，Zhang等［51］在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了皮層－丘腦網(wǎng)絡(luò)的失連接現(xiàn)象，而且改變涉及到的皮質(zhì)區(qū)主要位于雙側(cè)額下回左顳葉和右側(cè)頂枕葉區(qū)，推測(cè)皮層－丘腦網(wǎng)絡(luò)可能是精神分裂癥多種癥狀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并支持精神分裂癥是腦網(wǎng)絡(luò)失連接疾病。腦白質(zhì)連接的改變可以用彌散張量成像(DTI)進(jìn)行測(cè)量，在精神分裂癥中，比較一致的發(fā)現(xiàn)是額顳葉之間的白質(zhì)連接減少是顯著的結(jié)果［52］。最近有DTI研究特別關(guān)注精神分裂癥患者額葉的白質(zhì)纖維特征，發(fā)現(xiàn)額中回和額下回與紋狀體的白質(zhì)纖維束連接異常［53］。最近，Zhang等［54］利用DTI成像在首發(fā)未治療的精神分裂癥中構(gòu)建了全腦的白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)屬性有顯著的改變，且在額葉、頂葉及皮下結(jié)構(gòu)中的白質(zhì)連接降低，推測(cè)這些發(fā)現(xiàn)是精神分裂癥的早期改變。這些研究顯示精神分裂癥存在廣泛的結(jié)構(gòu)以及結(jié)構(gòu)連接的改變，也為用網(wǎng)絡(luò)分析方法研究精神分裂癥提供了證據(jù)支持。

利用功能連接分析，已經(jīng)在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)頂葉、顳葉和枕葉，包括皮層下核團(tuán)等腦區(qū)連接的改變［49，55－57］。對(duì)精神分裂癥患者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和局部效率均下降［49］，且患者腦網(wǎng)絡(luò)中的hub節(jié)點(diǎn)數(shù)目更少，這可能導(dǎo)致精神分裂癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)有更均勻的連接分布，使得患者在部分節(jié)點(diǎn)移除時(shí)仍能保持相應(yīng)的功能［58］。這些發(fā)現(xiàn)提示，精神分裂癥的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的局部信息加工拓?fù)湔闲跃陆?。Wolf等［59］在對(duì)難治性聽覺(jué)言語(yǔ)幻覺(jué)的精神分裂癥患者的靜息態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)，在言語(yǔ)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)、注意執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中存在失連接現(xiàn)象。此外，在一些精神分裂癥的任務(wù)態(tài)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，在獨(dú)立出任務(wù)因素后，患者仍表現(xiàn)出顯著的激活下降，最顯著的是額顳葉和額頂葉的激活［60］。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，在精神分裂癥患者中存在普遍的、彌散性的全腦功能改變，這可能是精神分裂癥廣泛的認(rèn)知缺陷的生理基礎(chǔ)。但這些功能的改變?cè)诟鱾€(gè)組并不一致，每種功能異?？赡苌婕盎颊叩哪撤N表現(xiàn)。功能降低可能導(dǎo)致認(rèn)知加工障礙，而功能的增加則可能反映了對(duì)內(nèi)源性刺激的關(guān)注增加。

4 物理治療前后的縱向神經(jīng)成像研究

利用神經(jīng)成像技術(shù)對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行了比較深入的研究，目前已有研究者對(duì)進(jìn)行MECT和TMS治療前后的神經(jīng)影像對(duì)比研究，以探索這些物理治療對(duì)精神疾病作用的機(jī)理。

TMS治療對(duì)精神分裂癥中的某些難治性癥狀有效［61］。從神經(jīng)成像上來(lái)說(shuō)，已有較多的研究者從腦結(jié)構(gòu)和功能上進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中進(jìn)行右側(cè)前額葉背外側(cè)的5Hz－rTMS治療導(dǎo)致前額葉－海馬網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)改變。通過(guò)神經(jīng)影像研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MECT治療能在短期內(nèi)減低患者額葉的彌散、代謝及其功能連接，部分腦區(qū)也出現(xiàn)體積的增加和神經(jīng)生化代謝產(chǎn)物增多［62］。從功能上來(lái)說(shuō)，Perrin等［63］通過(guò)fMRI的功能連接分析發(fā)現(xiàn)MECT可以對(duì)腦功能產(chǎn)生較為持久的效應(yīng)，能夠在重度抑郁癥患者中顯著改變背外側(cè)前額葉皮層的功能連接。Abbott等［64］也發(fā)現(xiàn)了MECT治療后額葉網(wǎng)絡(luò)間的功能連接顯著改變。國(guó)內(nèi)研究者Gan等［65］用磁共振波譜(MRS)分析了難治性精神分裂癥患者在MECT治療前后丘腦和前額葉的生化物質(zhì)代謝情況，發(fā)現(xiàn)丘腦和前額葉的NAA/Cr在治療后顯著增高，能夠預(yù)測(cè)MECT的療效。在腦結(jié)構(gòu)上，Dukert等［27］分析MECT治療前后腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)MECT使海馬和前額葉皮層的可塑性改變，推測(cè)更多的腦區(qū)參與了MECT治療。大量關(guān)于抑郁癥的MECT研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MECT治療會(huì)導(dǎo)致灰質(zhì)體積的增加，如海馬杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)和尾狀核等，而且體積的改變?cè)诖碳ね瑐?cè)更為顯著［66］。治療后灰質(zhì)體積增加的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，主要的假設(shè)有［67］，一是神經(jīng)可塑性:可塑性改變已經(jīng)在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)某些腦區(qū)如海馬杏仁核額葉等的神經(jīng)細(xì)胞軸突出牙、樹枝狀分支和突觸再生等而得到證實(shí)［68］;另一個(gè)假設(shè)是某些腦組織對(duì)電流的反應(yīng)出現(xiàn)了水腫［69－70］。此外，另一個(gè)特別有意思的研究還發(fā)現(xiàn)，在MECT治療前的杏仁核的體積越大，患者M(jìn)ECT治療的效果越好，建議杏仁核的體積可以作為MECT療效的預(yù)測(cè)點(diǎn)。

在物理治療的機(jī)制研究中，實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，特別是數(shù)據(jù)收集的時(shí)間節(jié)點(diǎn)也是一個(gè)重要指標(biāo)。一般來(lái)說(shuō)治療前后的對(duì)比，采集治療前和治療結(jié)束后一周內(nèi)為治療前、后時(shí)間點(diǎn)，這樣的設(shè)計(jì)能夠獲得治療的短期效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)諸如上述的影像結(jié)果和臨床指標(biāo)的改變。也有研究者把觀察期向后延伸，以觀測(cè)中長(zhǎng)期的治療效應(yīng)。Nordanskog等［71］觀察了ECT治療6個(gè)月和12個(gè)月的腦結(jié)構(gòu)特征和臨床神經(jīng)心理評(píng)估指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)海馬的體積在治療后有顯著的增高，但在6個(gè)月后顯著的下降，幾乎回到了治療前的水平，而且體積下降的趨勢(shì)持續(xù)到12個(gè)月后時(shí)間點(diǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，物理治療作為一種治療手段已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床精神疾病的治療中，特別是對(duì)難治性精神分裂癥具有較好的療效。但包括MECT、TMS在內(nèi)的物理治療機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的多模態(tài)的神經(jīng)成像技術(shù)為研究這些治療手段的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供重要的手段。融合多種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)成像方法，綜合研究難治性精神分裂癥及其物理治療的機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床治療方案的制定及療效評(píng)估均具有重要的科學(xué)意義及臨床價(jià)值。

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Review of mechanism and neuroimaging researches of physical therapy in schizophrenia

LUO Cheng1，2，YAO De－zhong1，21Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China
2Center for Information in Medicine，International Joint Research Center for neuroInformation(Ministry of Science and Technology of China)，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China

Recently，the clinical psychiatric researches have been deeply developed in accompany with the increasing neuroimaging techniques.Many of functional disconnections of brain were observed in the patients with schizophrenia.The physical therapy，including electroconvulsive therapy and transcranial magnetic stimulation，has been used in the clinical practice of psychosis，especially in the treatment of refractory schizophrenia.The mechanism of these approaches is unclear till now.In this review，the mechanism of the electroconvulsive therapy and transcranial magnetic stimulation in refractory schizophrenia，as well as their neuroimaging investigation were summarized based on the references.In conclusion，the multi－model neuroimagings provided an effective tools to investigate the longitudinal effects of the physical therapy on the refractory schizophrenia，moreover，the in－depth observation would be helpful to define the therapy protocols and evaluate the curative effect in refractory schizophrenia.

Schizophrenia;Electroconvulsive therapy;Transcranial magnetic stimulation;Neuroimaging

R749.3

B

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.001

2015－12－07)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81471638);國(guó)家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目(2013YQ490859)

610054成都，電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，神經(jīng)信息教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;610054成都，電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息國(guó)際聯(lián)合研究中心(科技部)

羅程，E－mail:chengluo@uestc.edu.cn