特殊人群肝豆狀核變性診治進展*

曹海霞　綜述，范建高　審校

特殊人群肝豆狀核變性診治進展*

曹海霞綜述，范建高審校

【摘要】肝豆狀核變性的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，早期診斷較難，容易漏診。盡管肝豆狀核變性是一種遺傳代謝性疾病，但若能早期診斷，根據(jù)患者的臨床特點制定治療方案，治療效果較佳，長期預(yù)后較好。妊娠、兒童、急性肝衰竭等特殊人群的治療仍是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題。

【關(guān)鍵詞】肝豆狀核變性；診斷；治療；急性肝衰竭

肝豆狀核變性，又稱Wilson’s病，是一種單基因常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率為1/100000～1/30000，致病基因攜帶者為1/90［1］。該病是極少數(shù)藥物治療有效的遺傳性疾病之一，其病理生理學(xué)機制為13號染色體上的ATP7B基因突變引起銅代謝障礙，導(dǎo)致銅在機體各組織沉積引起的代謝性疾病，引起肝功能受損、Kayser-Fleischer（K-F）環(huán)陽性、神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎功能損害等一系列表現(xiàn)［1，2］。肝豆狀核變性相關(guān)基因突變種類復(fù)雜多樣，臨床癥狀、體征涉及多個系統(tǒng)、器官［3～6］，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕重不一，臨床容易誤診及漏診，給臨床診斷及治療帶來很大的困難。此病呈進行性發(fā)展，如不及時治療，最終可致殘甚至死亡，如能早期診斷和治療可改善患者預(yù)后，提高治愈率。該病在任何年齡均可發(fā)病，不同臨床類型患者的治療方案是臨床關(guān)心的熱點問題。

1　特殊人群肝豆狀核變性的臨床特點及診斷

任何年齡患者均可起病，年齡不能作為排除肝豆狀核變性的依據(jù)［3，4］。肝豆狀核變性是一種可累及多系統(tǒng)的疾病，因此臨床表現(xiàn)多樣化。作為消化科及肝病科醫(yī)生，應(yīng)始終將其作為慢性肝病的鑒別診斷，尤其對于以下患者應(yīng)高度懷疑此?。?］：（1）不明原因的肝?。喝魏文挲g起病的ALT或AST升高，肝脾腫大，脂肪肝，任何病理表現(xiàn)符合慢性肝病的患者；（2）任何年齡起病的不明原因的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，行為或精神異常，伴或不伴有肝??；（3）有家族史的患者：尤其是肝豆狀核變性患者的一級親屬；（4）某些已知原因的肝病，但治療效果不佳，或出現(xiàn)不能用原發(fā)病解釋的癥狀和體征。

K-F環(huán)陰性不能除外肝豆狀核變性。K-F環(huán)是肝豆狀核變性特征性的表現(xiàn)，而非特異性的表現(xiàn)，其他慢性膽汁淤積性疾病和新生兒膽汁淤積也可有K-F環(huán)陽性［8］。不同臨床表型患者K-F環(huán)的陽性率不同［9，10］，在肝型患者為44%～62%，神經(jīng)型患者則高達95%，而在兒童肝型患者中，K-F環(huán)常常是陰性。眼的表現(xiàn)除K-F環(huán)外，還可有向日葵樣白內(nèi)障。K-F環(huán)及向日葵樣白內(nèi)障會隨著治療的改善或者肝移植而消失，但是它的消失與臨床癥狀的緩解無關(guān)。在藥物治療患者中，這些體征消失后再次出現(xiàn)提示患者的依從性不好。

通過單一的輔助檢查包括肝活檢不能明確肝豆狀核變性的診斷。肝豆狀核變性患者的肝組織學(xué)表現(xiàn)可以有各種各樣的特點［11］，包括單純性脂肪肝、慢性肝炎、大結(jié)節(jié)性肝硬化，有時可看到肝細胞氣球樣變和Mallory小體。傳統(tǒng)的組織學(xué)結(jié)果陰性也不能排除肝豆狀核變性的診斷。超微結(jié)構(gòu)改變在肝臟病理學(xué)中起著重要的作用。肝脂肪變階段的超微結(jié)構(gòu)可見特異性的線粒體異常改變［12］。最典型的改變?yōu)榫€粒體內(nèi)嵴空間增加伴嵴突頂部膨脹而呈現(xiàn)囊狀改變。在有效的藥物治療后這些改變都是可逆的。超微結(jié)構(gòu)的觀察是組織病理學(xué)診斷的輔助性方法，然而該項檢查對標本的處理要求較高，不易作為常規(guī)檢查項目開展。因此，單純依靠肝臟病理學(xué)不能確診該病。

基因診斷較昂貴，在很多機構(gòu)和醫(yī)院不能常規(guī)開展。因此需聯(lián)合評估實驗室檢查和臨床表現(xiàn)，包括患者的病史，家族史，體格檢查包括神經(jīng)系統(tǒng)的體檢，肝病相關(guān)的實驗室檢查，銅藍蛋白，尿銅，肝活檢病理學(xué)（光鏡甚至電鏡的表現(xiàn)），銅含量的測定，影像學(xué)的表現(xiàn)以及最終的基因檢測。歐洲指南提出將評分系統(tǒng)應(yīng)用于肝豆狀核變性的診斷，計分內(nèi)容［13］包括K-F環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血清銅藍蛋白、Coombs陰性的溶血性貧血、肝銅含量、24 h尿銅以及基因突變分析?？偡帧?分可以明確診斷；3分為疑似診斷，需做進一步的檢查；≤2分則基本排除診斷肝豆狀核變性。但這一評分系統(tǒng)在診斷兒童患者時存在一定的局限性，6歲以上人群的診斷率為95%，6歲以下為19%［14］。

約5%肝豆狀核變性患者會發(fā)生急性肝衰竭，在所有急性肝衰竭病因中，肝豆狀核變性約占5%，主要為女性患者［7，15］。肝豆狀核變性引起的急性肝衰竭患者具有以下臨床特點［3］：（1）Coombs陰性的溶血性貧血，常伴有急性血管內(nèi)溶血的特征；（2）對維生素K治療無效的凝血功能障礙；（3）迅速進展至腎功能衰竭；（4）血清轉(zhuǎn)氨酶中度增高（一般遠低于2000 IU/L）；（5）血清堿性磷酸酶（AKP）正?；蛎黠@降低（一般小于40IU/L）；（6）男性與女性之比為1：2。對于急性肝衰竭患者的病因判斷，堿性磷酸酶增高幅度與總膽紅素增高幅度之比（AKP/TBIL）＜4伴AST/ALT比值 ＞2.2，診斷肝豆狀核變性的敏感性及特異性均為100%［16］。對于肝衰竭患者，血清銅藍蛋白水平是不可靠的，在急性炎癥狀態(tài)下銅藍蛋白也會升高。另外，24 h尿銅的檢驗結(jié)果報告較慢，而且有50%肝豆狀核變性患者眼科檢查不能發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)［17］。因此，如果能快捷及時地獲得這些信息對疾病的診斷很有幫助。

2　特殊人群肝豆狀核變性患者的治療

肝豆狀核變性的治療原則為盡早治療，終身治療，定期隨訪［11］。即使是無癥狀的患者也應(yīng)接受治療。治療的目的是改善患者的預(yù)后，使患者像正常人一樣工作和生活。治療方案［18，19］包括忌含銅高蛋白飲食，驅(qū)銅藥物治療，對癥治療及肝移植治療。目前指南推薦青霉胺作為一線治療用藥，建議從小劑量逐步加量給藥法，起始劑量一般為250～500 mg/d，每4～7 d增加250 mg，直至最大劑量1000～1500 mg，分2～3次口服。維持劑量為750～1500 mg/d。最佳服藥時間為餐前1 h或餐后2 h。10%～50%初期服用青霉胺的患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的加重［20］。對于伴有肝臟疾病癥狀的患者，黃疸和腹水的恢復(fù)通常在治療后2～6個月，但在治療的第1年中仍可有進一步的好轉(zhuǎn)。鋅劑可作為神經(jīng)癥狀患者或者無癥狀患者的一線治療，也可用于維持治療。推薦的劑量［21］，按鋅元素計算為150 mg/d，相當(dāng)于硫酸鋅26片（25 mg/片），葡萄糖酸鋅15片（70 mg/片），分3次口服，飯前30 min。對于低于50 kg的兒童，劑量為75 mg/d。二巰基丙磺酸鈉為重金屬中毒的解毒劑，主要用于對青霉胺過敏或難以耐受青霉胺治療的癥狀型肝豆狀核變性患者［19，21］，給予5mg·kg-1·d-1，溶于5%葡萄糖溶液500ml中靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用5 d后停藥2 d，7 d為1個療程，連續(xù)應(yīng)用6～10個療程。在臨床工作中，對于肝豆狀核變性的不同臨床表型及不同年齡的患者，治療策略及首選治療方案有所不同。

2.1有癥狀的患者此類患者治療的目的是達到負銅平衡，去除肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性的銅［11］。因此，建議這些患者使用一線治療的藥物如青霉胺或曲恩汀等螯合劑。劑量可逐步增加，一般大于維持劑量的30%～50%。也有一些學(xué)者支持青霉胺和鋅劑聯(lián)合治療，以抑制銅的吸收。但是，這些藥物的使用需與進飲間隔進行，且兩個藥物本身也要間隔時間服用，往往造成患者的依從性較差［22］。需密切觀察患者有無門脈高壓、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，同時需監(jiān)測生化學(xué)指標如膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間或INR。對那些嚴重或進展期肝病的患者，需對是否進行肝移植進行評估。對于活動性神經(jīng)或精神癥狀的患者也認為是有癥狀的患者，需積極治療，但同時需仔細觀察患者的神經(jīng)精神癥狀和肝病表現(xiàn)。治療初期及聯(lián)合治療的患者，隨訪監(jiān)測的間隔應(yīng)短一些。

成功的治療會改善肝功能、臨床癥狀、體征，但是生化指標的改善可能會滯后3～12個月。在晚期肝病、門脈高壓及INR持續(xù)異常或存在明顯血小板減少者，生化指標可能會一直異常。一旦患者的指標穩(wěn)定6～12個月，可過渡到維持治療。

2.2無癥狀肝病患者及維持治療這些患者治療的目的是防止疾病的進展，螯合劑或者鋅劑均可選用。選哪一種藥物取決于醫(yī)生或者病人的喜好。近期來，來自澳大利亞和德國的隊列研究顯示［20］，以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的患者使用螯合劑治療后發(fā)生晚期失代償期肝硬化的概率較低，但是兩種藥物都可以達到成功治療的目的。隨訪的指標包括尿銅、肝功能、血常規(guī)等。在治療失敗的患者中需行重復(fù)的肝活檢，以明確疾病的診斷。

2.3無癥狀的兒童對這部分患者，鋅劑是首選藥物，可作為兒童患者的一線治療或維持治療［23］。鋅劑的副作用相對較少。無癥狀患者尤其是未發(fā)育完全的患兒，需要足夠的銅以保證骨骼發(fā)育以及體內(nèi)金屬的動態(tài)平衡，抗銅治療會影響青春期的發(fā)育。需密切監(jiān)測24 h尿銅（維持在正常上限范圍，如40～50 μg）及血常規(guī)，以避免出現(xiàn)早期過度治療及銅缺乏的現(xiàn)象如小細胞低色素性貧血和白細胞減少癥［24，25］。兒童青霉胺的用量為20 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。在鋅劑單藥治療的患者，需定期檢測肝功能。如果患者經(jīng)鋅劑治療后ALT和AST等仍較高，提示治療效果不佳，需盡快考慮換藥［26］?？紤]到兒童生長發(fā)育的特殊性問題，患兒體質(zhì)量隨著年齡的增長變化較快，建議兒科醫(yī)生加強患者的隨訪工作，及時根據(jù)患者的體質(zhì)量及實驗室檢查結(jié)果，調(diào)整藥物的劑量。同時需加強對患兒及家長的健康宣教，定期到專病門診或?qū)？漆t(yī)生門診隨訪。

2.4妊娠患者成功的治療意味著肝豆狀核變性女性患者可以懷孕。在咨詢過程中應(yīng)充分告知其下一代子女純合子的概率為0.5%，可行單倍體分析確定［3，4］。懷孕期間肝豆狀核變性患者應(yīng)繼續(xù)治療，孕期婦女的治療必須貫穿孕期始終，孕期停止用藥會導(dǎo)致急性肝衰竭。到目前為止，臨床數(shù)據(jù)提示螯合劑和鋅劑對母親和胎兒都有滿意的療效。因螯合劑具有潛在的致畸性及對產(chǎn)后傷口愈合有不良影響，建議這些藥物應(yīng)減量。最新的診治指南推薦［3，4］：妊娠前三個月致畸風(fēng)險最高，建議青霉胺減量至維持劑量以下，約10 mg·kg-1·d-1。在鋅劑治療的患者無需調(diào)整劑量。當(dāng)然，如果患者能夠耐受鋅劑的胃刺激癥狀，懷孕后也可更換為鋅劑治療。妊娠晚期青霉胺可調(diào)整為300～600 mg/d，防止胎兒銅供應(yīng)不足，或影響剖腹產(chǎn)或會陰切開術(shù)傷口的愈合［18，19］。

患病婦女在妊娠后會加重肝臟負擔(dān)，故對孕婦及胎兒應(yīng)作嚴密監(jiān)護，避免各種能誘發(fā)肝昏迷的因素。在分娩的應(yīng)激狀態(tài)下，更應(yīng)注意保護肝臟，并防止產(chǎn)后出血。血清銅的增加會引起先兆子癇、胎兒宮內(nèi)生長受限和胎兒神經(jīng)系統(tǒng)受損［27］。失代償期肝硬化患者妊娠面臨更多的并發(fā)癥如食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝衰竭、肝性腦病及脾動脈的破裂等。有學(xué)者報道［28］婦女血銅降低對于先天無腦畸形也是一個危險因素。因此，對妊娠患者的驅(qū)銅治療不能過度亦不能不足，血清銅需維持在適當(dāng)?shù)乃?。盡管有報道提示服用青霉胺的婦女進行母乳喂養(yǎng)的嬰兒與正常小孩無異，但是目前不推薦服用青霉胺的婦女哺乳，因為該藥可分泌入乳汁，可能對嬰兒造成傷害。關(guān)于鋅劑是否影響哺乳，目前尚不清楚［3，4］。

2.5急性肝衰竭患者肝豆狀核變性引起的急性肝衰竭需對肝移植進行評估，這些患者如不進行肝移植，病死率接近100%，極少數(shù)肝豆狀核變性引起的急性肝衰竭患者經(jīng)過積極的內(nèi)科藥物治療可生存。對肝豆狀核變性引起的急性肝衰竭，在各種病因引起的急性肝衰竭患者行肝移植治療方案中是首先要考慮的［29］。盡管他們可能是一出生即發(fā)現(xiàn)該病，在此基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭，但是他們同時有腦水腫，伴發(fā)多器官功能衰竭，還常常伴有溶血，會加重損傷，惡化腎功能。在此類肝衰竭患者，除了肝豆狀核變性的其他特征外，還會出現(xiàn)大量的溶血及循環(huán)銅的增加。經(jīng)過治療，這些患者循環(huán)中高水平的銅會顯著降低，有助于改善患者的預(yù)后。另外，這些患者常常存在腎功能不全，分子吸附循環(huán)系統(tǒng)優(yōu)于連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析，有助于清除循環(huán)中過多的銅。此外，白蛋白透析、換血、血漿置換都可用于治療，以減輕溶血，減慢肝臟及腎臟損傷［30］。

2.6肝移植肝移植的適應(yīng)證［31］包括：終末期肝病相關(guān)肝功能不全、藥物治療無效的失代償期肝硬化和急性肝衰竭。原位肝移植的效果非常好，一個多中心20年的研究發(fā)現(xiàn)，兒童肝豆狀核變性患者行肝移植，1 a和5 a生存率分別為90% 和89%，成人分別為88%和86%［32］。在目前器官缺乏的時代，對于僅有神經(jīng)癥狀的肝豆狀核變性患者一般不建議行肝移植，因為這些患者對藥物治療常常是有效的，但是有些失代償期肝硬化患者經(jīng)肝移植后神經(jīng)精神癥狀也有改善［33，34］。

對肝豆狀核變性患者的隨訪需常規(guī)監(jiān)測以下指標：血清銅、銅藍蛋白、24 h尿銅、肝功能、INR、全血細胞計數(shù)、腹部超聲及體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、眼科檢查等。建議對使用青霉胺治療的患者在初始治療1月內(nèi)，每周隨訪一次，之后每月隨訪1次，連續(xù)6個月，隨后可每6月隨訪一次［35］。對患者進行隨訪監(jiān)測的頻率視情況而定，但無論怎樣，每年至少需要隨訪2次。

3　小結(jié)與展望

肝豆狀核變性是目前唯一可治的遺傳代謝性疾病，?？漆t(yī)生包括消化、肝病、神經(jīng)科、眼科、兒科、產(chǎn)科醫(yī)生等均應(yīng)加強對該病的認識，重視疾病的鑒別診斷，盡可能早期診斷并早期治療。該病治療方面的進展需要基礎(chǔ)和臨床的通力合作，包括設(shè)計良好的多中心臨床試驗。臨床醫(yī)生需針對不同的人群制定特定的診療方案，患者的依從性在疾病的治療中起著重要的作用，醫(yī)生應(yīng)高度警惕患者是否用藥，同時加強與患者的家庭成員及患者的看護者或護工的溝通，并且定期隨訪實驗室指標及剩余藥片的數(shù)量，協(xié)助患者改善疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

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（收稿：2014-05-07）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：曹海霞，女，32歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病的防治研究。E-mail：caohaixia204106@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.026

*基金項目：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基金（編號：13XJ10021）；中國肝炎防治基金會資助項目（編號：cfhpc20132061）

作者單位：200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

通訊作者：范建高，E-mail：fanjiangao@gmail.com

What is special in patients with Wilson’s disease in children and pregnant women Cao Haixia，F(xiàn)an Jiangao.Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

【Abstract】The clinical manifestations of Wilson’s disease appear to be variable and it is sometimes difficult to diagnose at early stage.Althoughit is a genetic disorder of copper metabolism，if discovered early，effective treatments are available and the prognosis is good.The management of this disease in pregnant women，children and patient with acute liver failure，is highly concerned in clinical practice.

【Key words】Wilson’s disease；Diagnosis；Treatment；Acute liver failure