健康成人大腦灰質(zhì)體積年齡相關(guān)性變化的研究

彭飛 耿左軍 朱青峰 宋振虎 王亞

正常老化過程中腦萎縮逐漸發(fā)生，確定其變化的時(shí)間、空間模式有助于闡明老化的潛在機(jī)制?；隗w素的形態(tài)學(xué)測量方法(VBM)是一種在體素水平對腦MRI影像進(jìn)行分析的技術(shù)，能定量計(jì)算局部灰、白質(zhì)密度和體積的改變，從而精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化。本研究應(yīng)用VBM分析健康成年人大腦灰質(zhì)體積的改變，從而進(jìn)一步探索大腦退化的規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年6月9月招募右利手健康志愿者124例。所有志愿者簡易精神狀態(tài)檢查(minimental state examination，MMSE)評分＞27分。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)無任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀及體征;(2)無顱腦手術(shù)或外傷史，無高血壓、糖尿病、心臟病等基礎(chǔ)病或慢性病史;(3)無MRI檢查禁忌證，如體內(nèi)存在心臟起搏器、神經(jīng)刺激器、金屬動脈夾、不可摘除的假牙等金屬植入物等;(4)無酗酒、吸煙成癮、長期服用藥物、毒品依賴等;(5)無抽搐、癲癇、痙攣史，無腦炎或腦膜炎史;(6)無各種原因所致的智能障礙;(7)無腦乏氧史，無長期低血糖史;(8)頭顱MRI常規(guī)掃描未見病灶者;(9)按照上述標(biāo)準(zhǔn)及對掃描獲得的圖像評估質(zhì)量，并進(jìn)行后處理，去除偽影嚴(yán)重及后處理不理想者。所有志愿者均知情并同意接受檢查。見表1。

表1 研究對象按年齡、性別的分組

1.2 儀器與方法 采用飛利浦公司Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振設(shè)備，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭部線圈掃描。顱腦常規(guī)MRI檢查包括:軸位T1WI:TSE序列:TR/TE/TI 3056/7.6/860 ms，F(xiàn)A 90°;軸位 T2WI:TSE 序列:TR/TE 2 000/80 ms，F(xiàn)A 90°;軸位 T2FLAIR:T2FLAIR 序列:TR/TE/TI 10002/130.4/2 400 ms，F(xiàn)A 90°。以上序列層厚均為6.0 mm，層間隔為1.0 mm，矩陣:512 ×256，F(xiàn)OV:24 cm×24 cm，平均激勵(lì)次數(shù)1次;矢狀T2WI:TSE 序列:TR/TE 2 000/80 ms，層厚 6.0 mm，層間隔1.0 mm，矩陣:328 ×235，F(xiàn)OV:230 mm ×219 mm ×125 mm，平均激勵(lì)次數(shù)1次。3D T1結(jié)構(gòu)像成像:采用T1-FFE序列行矢狀面高分辨三維結(jié)構(gòu)像掃描。掃描基線與前、后聯(lián)合連線平行。掃描參數(shù):TR/TE 7.7/3.8 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，層厚1 mm，層間距為0 mm，體素大小=1×1×1 mm，矩陣為252×227，F(xiàn)OV為250 mm×250 mm×180 mm，掃面層數(shù)為180層，掃描時(shí)間為2 min 58 s。

1.3 圖像后處理 MRI圖像通過飛利浦后處理工作站獲取。運(yùn)用SPM8和VBM8對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。運(yùn)行環(huán)境為:MATLAB R2012a(the Math Works)。應(yīng)用VBM檢測腦容積具體過程如下:(1)空間標(biāo)準(zhǔn)化，選取的模板為ICBM152(international consortium for brain mapping，ICBM)。產(chǎn)生像素大小為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm的腦圖像。(2)組織分割，分別得到腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液圖像。(3)平滑處理，選擇與一個(gè)8 mm半高寬(full width at half maximization，F(xiàn)WHM)的各向同性的高斯濾波器進(jìn)行卷積，通過此處理可以提高圖像的信噪比。(4)對平滑后的灰質(zhì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)計(jì)算每一個(gè)體的GM總體積、WM總體積和CSF總體積，而顱內(nèi)總體積(total intracranial volume，TIV)為三者體積的總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用雙因素方差分析(two-way analysis of variance，two-way ANOVA)檢測每兩個(gè)年齡組間的GMV差異。將年齡(以組別分為2個(gè)水平)和性別(以性別分為男和女兩水平)作為兩因素，以TIV做為協(xié)變量，體素絕對值大于0.1者納入分析。分別比較兩兩組間灰質(zhì)體積的年齡差異(P＜0.05，F(xiàn)DR校正)。選取15個(gè)以上連續(xù)像素的高亮區(qū)(Cluster＞15)視為組間有顯著性差異的區(qū)域。

2 結(jié)果

3個(gè)年齡組間性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。每一組內(nèi)男、女之間的年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。因組間受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，故在MRI圖像統(tǒng)計(jì)分析中僅將TIV作為協(xié)變量。使用雙因素方差分析每2組間腦灰質(zhì)體積差異。兩個(gè)因素分別為年齡和性別，TIV作為協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型。

2.1 青年組與中年組之間腦灰質(zhì)體積差異 青年組與中年組存在顯著的年齡主效應(yīng)(P＜0.05，F(xiàn)DR校正)，表現(xiàn)為中年組局部灰質(zhì)體積的下降，主要位于兩側(cè)額上回、兩側(cè)額下回三角部、右側(cè)額下回眶部、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)顳中回、右側(cè)額上回眶面、右側(cè)顳中極、右側(cè)島葉、右側(cè)尾狀核及右側(cè)頂葉。見表2。

表2 青年組與中年組灰質(zhì)體積變化的VBM分析

2.2 中年組與老年組之間腦灰質(zhì)體積差異 中年組與老年組比較存在顯著的年齡主效應(yīng) (P＜0.05，F(xiàn)DR校正)，表現(xiàn)為老年組局部灰質(zhì)體積的下降，主要位于右側(cè)顳中極、杏仁核、扣帶回后部、兩側(cè)枕葉舌回、兩側(cè)海馬/海馬旁回及兩側(cè)顳下極。見表3。

表3 中年組與老年組灰質(zhì)體積變化的VBM分析

2.3 青年組與老年組之間腦灰質(zhì)體積差異 青年組與老年組比較存在顯著的年齡主效應(yīng)(P＜0.05，F(xiàn)DR校正)，表現(xiàn)為除枕葉外，老年組全腦灰質(zhì)體積的廣泛下降。見圖1。

圖1 應(yīng)用多角度透視圖及3D腦成像顯示青年組與老年組2組間灰質(zhì)體積變化的顯著區(qū)域

2.4 性別在腦老化過程中對灰質(zhì)體積的影響 每兩組間腦灰質(zhì)體積比較時(shí)，未發(fā)現(xiàn)顯著的年齡×性別交互效應(yīng)(P＜0.05，F(xiàn)DR校正)，提示性別對老化過程中灰質(zhì)體積的改變的影響不顯著。但是當(dāng)不采用多重對比校正時(shí)，可觀察到青年組與中年組之間部分腦區(qū)，如右側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回、左側(cè)角回、右側(cè)枕葉中部、左側(cè)扣帶回中部、右額下回三角部，存在年齡×性別交互效應(yīng)(P＜0.01，未采用多重對比校正)，表現(xiàn)為女性對上述腦區(qū)的保護(hù)作用。見表4。

表4 青年組與中年組灰質(zhì)體積變化中年齡×性別交互效應(yīng)的VBM分析

3 討論

雙因素方差分析的結(jié)果表明絕大部分腦區(qū)灰質(zhì)體積隨著年齡的增長而下降，其主要區(qū)域位于前額，顳葉，島葉、扣帶回和中央前溝周圍灰質(zhì)，已在文獻(xiàn)中證實(shí)［1，2］。隨著年齡的增長，萎縮范圍擴(kuò)展至右側(cè)顳中極、內(nèi)側(cè)顳葉(包括海馬結(jié)構(gòu)及部分邊緣系統(tǒng))、扣帶回后部、兩側(cè)枕葉舌回及兩側(cè)顳下極等。兩側(cè)枕葉大部分腦區(qū)未表現(xiàn)出明顯的萎縮。

當(dāng)前的研究明顯支持“后進(jìn)先出”的假說，即最后成熟或開發(fā)的腦區(qū)最先老化［3］。根據(jù)髓鞘化的規(guī)律，額葉是最后髓鞘化完成的區(qū)域，因此在老化過程中最易受損。之前的那些包括大量超過60歲老年人的研究中，觀察到初級皮層在此年齡段灰質(zhì)體積均表現(xiàn)出相同模式的明顯萎縮［4］。這與缺少60歲以上受試者的研究［5］結(jié)果形成對比;在此基礎(chǔ)上，我們可以提出假說，初級皮層灰質(zhì)體積隨著年齡的增加而下降，但在老年人群(大于60歲成年人)中，只有在覆蓋了足夠數(shù)量的此年齡段受試者的研究中才能體現(xiàn)。此外，同理可以解釋即使在無感覺或運(yùn)動的體征變化的情況下，參與構(gòu)成中央前回皮質(zhì)的輔助運(yùn)動功能區(qū)隨年齡的增長而改變［6］。MRI形態(tài)學(xué)研究長報(bào)道年齡相關(guān)性的初級皮層灰質(zhì)體積的萎縮，尤其是在感覺運(yùn)動區(qū)及視覺皮層(位于枕葉)，但本實(shí)驗(yàn)中枕葉皮質(zhì)區(qū)灰質(zhì)體積無明顯變化，其中原因之一可引用上述推理得到接受，雖然本研究中老年組年齡段為60～78歲，但中位年齡在63歲，并且樣本個(gè)數(shù)較少(為總樣本量的18.6%)，這可能不足以檢測老年期視覺皮層的顯著性萎縮。第二，此區(qū)域年齡相關(guān)性改變本身不如前額葉及中央前回等腦區(qū)強(qiáng)烈，從而可能更難以檢測［2］。

有研究報(bào)道大腦灰質(zhì)體積減少的性別差異，男性比女性灰質(zhì)體積下降程度更加明顯［7］。在相關(guān)分析及青年組與中年組方差分析中，顯示性別和年齡的交互作用(未采用多重對比校正)。此結(jié)果與上述研究相符合。

Murphy等［8］報(bào)道，在男性中額葉及顳葉更易受年齡的影響，在女性中海馬和頂葉隨年齡增長萎縮更加明顯。相比之下，健康受試者年齡在30～40歲的研究［9］和健康受試者年齡在60～80歲［10］研究的結(jié)果不同，這兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)年齡與性別之間的交互效應(yīng)。但是，這個(gè)矛盾的結(jié)果可能反映了一個(gè)這樣的事實(shí):那些包含40～50歲的受試者的研究，即包含更年期年齡受試者的研究，觀察到性別和年齡的交互作用，更年期可能是主要的原因。Sherwin等［11］認(rèn)為雌激素在海馬依賴的認(rèn)知功能有其最深刻的影響，如記憶和學(xué)習(xí)。在測量平均年齡為67歲的女性大腦體積是發(fā)現(xiàn)腦體積與激素治療(雌激素和孕激素)有關(guān)，當(dāng)應(yīng)用激素治療時(shí)，額葉、頂葉及顳葉灰質(zhì)萎縮程度得到改善，尤其是在內(nèi)側(cè)顳葉，這些區(qū)域均是易受年齡影響的腦區(qū)［12］。類似結(jié)果被另一項(xiàng) MRI研究證實(shí)，相對于過去或從不應(yīng)用雌激素的研究對象，應(yīng)用雌激素治療者擁有更大的海馬體積［13］。研究表明，在女性邊緣系統(tǒng)和大腦神經(jīng)認(rèn)知激活模式的保護(hù)時(shí)發(fā)揮了重要作用［14］。進(jìn)入老年期后，雌激素分泌減少，雌激素對灰質(zhì)的保護(hù)作用減弱直至消失，因此，在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)中年組與老年組之間明顯的年齡與性別的交互效應(yīng)。男性在整個(gè)生命過程中，缺少雌激素的保護(hù)作用，從而男性灰質(zhì)體積的年齡相關(guān)性萎縮更多的表現(xiàn)為連續(xù)的相關(guān)性更強(qiáng)的線性模式。

然而，青年組與老年組之間同樣未發(fā)現(xiàn)性別和年齡的交互作用，其中原因可能是老年組表現(xiàn)出全腦皮質(zhì)明顯的萎縮，年齡對灰質(zhì)體積的影響充分體現(xiàn)，而掩蓋了性別在其中的作用。

假設(shè)存在性別和年齡的交互作用，依目前的結(jié)果表明，性激素可能影響大腦的老化。此外，男性和女性之間社會互動的差異和動態(tài)變化，隨著年齡增長，也可以影響大腦衰老模式。在探討腦老化過程中年齡與性別的交互作用時(shí)，還要考慮和匹配受檢者健康、疾病以及社會活動的情況。

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