前列地爾聯(lián)合益腎降濁膠囊治療糖尿病腎病腎功能不全的臨床研究

史耀勛

【摘要】目的觀察前列地爾聯(lián)合益腎降濁膠囊治療糖尿病腎?。―N）腎功能不全的臨床效果和安全性。方法將90例DN腎功能不全患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各45例，對(duì)照組給予控制飲食和對(duì)癥治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，再予前列地爾注射液靜脈滴注、益腎降濁膠囊口服，兩組均以4周為1個(gè)療程。觀察治療前后兩組患者血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、胱抑素C（Cys-C）、24小時(shí)尿蛋白定量（24hUPro）等指標(biāo)的變化和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)治療1個(gè)療程后，兩組患者治療后Scr 、BUN均顯著下降，Ccr顯著升高，但治療組下降（升高）更為顯著（P<0.01），兩組患者治療后24hUPro均下降，但治療組比對(duì)照組下降更明顯（P<0.05），對(duì)照組治療后Cys-C未見(jiàn)明顯下降（P>0.05），而治療組則較治療前明顯下降（P<0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療組總有效率為95.56%，對(duì)照組總有效率為82.22%，兩組比較，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論前列地爾聯(lián)合益腎降濁膠囊治療DN腎功能不全，效果較好，可明顯改善腎功能，安全性高，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎?。荒I功能不全；前列地爾；益腎降濁膠囊；臨床研究

【中圖分類號(hào)】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最為主要的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病致死的重要原因之一，當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)DN后，其病死率是未出現(xiàn)DN患者的30倍。流行病學(xué)顯示，在美國(guó)、西歐多國(guó)和日本，DN已成為終末期腎臟病的首位原因，而在我國(guó)，隨著人們生活水平的提高和人口老齡化趨勢(shì)，DN同樣呈上升趨勢(shì)[1]。DN主要是一種以血管損害為主的腎小球病變，在疾病早期癥狀不明顯，病理表現(xiàn)為腎臟體積增大，腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，腎小球高濾過(guò)、高灌注，可有間歇性微量白蛋白尿，而當(dāng)臨床確診時(shí)患者往往已進(jìn)入臨床蛋白尿期，此時(shí)患者可出現(xiàn)水腫、血壓升高、腎小球?yàn)V過(guò)率降低等表現(xiàn)，最后發(fā)展至腎功能不全、尿毒癥[2]，嚴(yán)重危害患者的健康和生命。由于DN患者本身存在十分復(fù)雜的代謝紊亂，故發(fā)展至終末階段，在治療上比其它腎臟疾病更加棘手，且效果不佳，最終不得不選擇腎臟替代治療。因此，在DN腎功能不全代償期、失代償期即給予積極有效的治療，對(duì)于保護(hù)殘余腎功能、維持病情穩(wěn)定具有重要的作用?，F(xiàn)將筆者采用前列地爾注射液聯(lián)合益腎降濁膠囊治療本病的臨床體會(huì)總結(jié)如下。

1. 資料和方法

1.1 一般資料 共選取90例，均為2012年1月～2013年6月吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院腎病科收治的DN腎功能不全代償期、失代償期患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組兩組，每組45例，治療組45例中，男21例，女24例，年齡36～65歲，平均（44.1 ±7.9）歲，1型糖尿病2例，2型糖尿病43例，糖尿病病程11～20年，平均（11.4 ±7.3）年；對(duì)照組45例中，男19例，女26例，年齡38～65歲，平均（43.3 ±7.2）歲，1型糖尿病1例，2型糖尿病44例，糖尿病病程10～21年，平均（11.8±7.8）年。兩組患者性別、年齡、糖尿病類型及病程等一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3] ①病史：有明確的1型糖尿病或2型糖尿病及糖尿病腎病病史。②癥狀和體征：乏力，水腫，惡心，食欲不佳，血壓升高，貧血，視網(wǎng)膜病變等。③實(shí)驗(yàn)室檢查：血糖升高，血肌酐（Scr）≥133μmol/L，腎小球率過(guò)濾下降，血漿白蛋白水平低。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65歲。②符合糖尿病、糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③腎功能不全代償期、時(shí)代長(zhǎng)期的患者，即133μmol/L≤Scr<442μmol/L。④感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、血糖、血壓均得到有效控制。⑤近2周內(nèi)未使用治療腎功能不全的有效中西藥物。⑥自愿接受該方案治療，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<18歲，>65歲。②不符合糖尿病、糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③Scr<133μmol/L ，≥442μmol/L。④存在感染、嚴(yán)重酸中毒、電解質(zhì)紊亂、血糖控制不佳等情況。⑤妊娠和哺乳期女性、過(guò)敏體質(zhì)者、存在精神和行為障礙者、合并有嚴(yán)重心臟、腦血管和肝膽疾病者，以及影響生存的嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、艾滋病患者。⑥未簽署知情同意書。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組：營(yíng)養(yǎng)治療，低鹽飲食，每日食鹽量少于3g，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，每日攝入量為0.6～0.8g/kg；所有患者均給予胰島素降糖治療，將餐前血糖控制在4.5～6.1mmol/L，餐后血糖控制在4.5～9.0mmol/L，糖化血紅蛋白控制在7.0%以下；降壓治療，首選CCB，必要時(shí)配合利尿劑和β受體阻滯劑；另外，分別給予降血脂、糾正貧血、糾正酸中毒、調(diào)節(jié)酸堿平衡和電解質(zhì)平衡等治療。治療4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.5.2 治療組：在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，給予前列地爾注射液（商品名為曼新妥，規(guī)格為2ml：10μg/支，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565）10μg加入0.9%氯化鈉注射液50ml中，每日1次靜脈滴注；益腎降濁膠囊（規(guī)格為0.3g/粒，院內(nèi)制劑，我院制劑室提供）1.8g，每日3次口服。治療4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo) ①密切觀察患者癥狀、體征的變化，詳細(xì)記錄。②于治療前、治療后分別檢測(cè)血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、胱抑素C（Cys-C）、24小時(shí)尿蛋白定量（24hUPro）等療效判定指標(biāo)；并于治療前、治療后分別檢測(cè)血常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、心電圖等安全性指標(biāo)。③觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄。

2.2 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4] ①顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，Ccr增加≥20%，或Scr下降≥20%。②有效：臨床癥狀、體征明顯改善，Ccr增加≥10%，或Scr下降≥10%。③穩(wěn)定：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，Ccr無(wú)降低，或增加≥10%，而Scr未升高，或下降≥10%。④無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚至加重，Ccr下降，Scr增高。

2.3 治療結(jié)果

2.3.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化比較 （詳見(jiàn)表1）表1兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

2.3.2 兩組患者療效比較 （詳見(jiàn)表2）

2.3.3 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組僅有1例靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)靜脈輕微疼痛，經(jīng)予硫酸鎂濕敷后疼痛消失。

3. 討論

DN是在臨床中常見(jiàn)，其發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素密不可分。隨著DN的不斷發(fā)展，至后期可引起腎功能損害，其發(fā)生機(jī)制與腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，血小板聚集和粘附，形成微血栓，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高阻力、低流速、低灌注，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能不全。血糖及血壓過(guò)高、高血脂、炎癥反應(yīng)等亦是加重病情的重要原因。而近期研究表明，DN腎功能不全腎小球血液動(dòng)力學(xué)的改變與前列腺素代謝異常密切相關(guān)，即血栓素A2（TXA2）/前列腺素E1（PGE1）的比值失衡[5]。TXA2具有促使血管痙攣、血小板聚集粘附和血栓形成的作用，而PGE1則可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，如體內(nèi)PGE1下降、TXA2升高，則導(dǎo)致腎臟內(nèi)微循環(huán)出現(xiàn)障礙，腎皮質(zhì)血流量減少，腎功能惡化。

前列地爾注射液（曼新妥）是一種以脂微球?yàn)樗幬镙d體（將成分用脂微球包裹）的靜脈注射用前列地爾制劑，其主要成分是PGE1。采用前列地爾注射液治療DN腎功能不全，可補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的PGE1，既可發(fā)揮改善血液動(dòng)力學(xué)的作用，如增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張腎血管，降低外周阻力和腎小球毛細(xì)血管的壓力，改善腎血流；又可改善TXA2/ PGE1比值，抑制TXA2合成，抗血小板凝集，抑制免疫復(fù)合物形成，防止腎小球內(nèi)微血栓的形成，增加腎內(nèi)血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能。此外，本品亦有抑制免疫反應(yīng)的作用，通過(guò)抑制細(xì)胞因子的形成，降低其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟炎癥反應(yīng)；前列地爾注射液還可通過(guò)降血脂、降低血液粘稠度、溶栓、降血壓等途徑發(fā)揮改善腎功能、保護(hù)腎臟的作用[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN腎功能不全當(dāng)屬"消渴腎病"、"腎衰"、"虛勞"等病證范疇，其病因病機(jī)是消渴病日久，失治誤治，病情反復(fù)發(fā)作，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞累過(guò)度、房事過(guò)多等原因，導(dǎo)致脾腎虧虛，脾腎不足，不能運(yùn)化水液，水濕內(nèi)停，清濁不分，水濕之邪蓄積于體內(nèi)日久，可化生濕濁、濁毒、瘀濁等內(nèi)生之邪，上述邪氣泛濫于體內(nèi)而發(fā)為腎衰。故治療上應(yīng)以扶正祛邪為主。益腎降濁膠囊由黃芪、茯苓、熟地黃、大黃、草果仁、丹參等十余味中藥組成，方中以黃芪、茯苓健脾補(bǔ)氣、利水消腫，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，益腎填精，大黃、草果仁瀉下導(dǎo)滯、降濁解毒，丹參活血化瘀，全方共奏健脾補(bǔ)腎、降逆清濁之功。藥理研究表明，黃芪、茯苓具有消除蛋白尿、降低高血糖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、降血脂、降血壓、降低血小板粘附力、利水等作用；熟地黃具有降血壓、改善腎功能的作用；大黃、草果仁具有促進(jìn)排便、降血壓、降低血肌酐的作用；而丹參則可抗血栓形成、降低血液粘

2.2 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4] ①顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，Ccr增加≥20%，或Scr下降≥20%。②有效：臨床癥狀、體征明顯改善，Ccr增加≥10%，或Scr下降≥10%。③穩(wěn)定：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，Ccr無(wú)降低，或增加≥10%，而Scr未升高，或下降≥10%。④無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚至加重，Ccr下降，Scr增高。

2.3 治療結(jié)果

2.3.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化比較 （詳見(jiàn)表1）表1兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

2.3.2 兩組患者療效比較 （詳見(jiàn)表2）

2.3.3 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組僅有1例靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)靜脈輕微疼痛，經(jīng)予硫酸鎂濕敷后疼痛消失。

3. 討論

DN是在臨床中常見(jiàn)，其發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素密不可分。隨著DN的不斷發(fā)展，至后期可引起腎功能損害，其發(fā)生機(jī)制與腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，血小板聚集和粘附，形成微血栓，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高阻力、低流速、低灌注，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能不全。血糖及血壓過(guò)高、高血脂、炎癥反應(yīng)等亦是加重病情的重要原因。而近期研究表明，DN腎功能不全腎小球血液動(dòng)力學(xué)的改變與前列腺素代謝異常密切相關(guān)，即血栓素A2（TXA2）/前列腺素E1（PGE1）的比值失衡[5]。TXA2具有促使血管痙攣、血小板聚集粘附和血栓形成的作用，而PGE1則可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，如體內(nèi)PGE1下降、TXA2升高，則導(dǎo)致腎臟內(nèi)微循環(huán)出現(xiàn)障礙，腎皮質(zhì)血流量減少，腎功能惡化。

前列地爾注射液（曼新妥）是一種以脂微球?yàn)樗幬镙d體（將成分用脂微球包裹）的靜脈注射用前列地爾制劑，其主要成分是PGE1。采用前列地爾注射液治療DN腎功能不全，可補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的PGE1，既可發(fā)揮改善血液動(dòng)力學(xué)的作用，如增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張腎血管，降低外周阻力和腎小球毛細(xì)血管的壓力，改善腎血流；又可改善TXA2/ PGE1比值，抑制TXA2合成，抗血小板凝集，抑制免疫復(fù)合物形成，防止腎小球內(nèi)微血栓的形成，增加腎內(nèi)血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能。此外，本品亦有抑制免疫反應(yīng)的作用，通過(guò)抑制細(xì)胞因子的形成，降低其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟炎癥反應(yīng)；前列地爾注射液還可通過(guò)降血脂、降低血液粘稠度、溶栓、降血壓等途徑發(fā)揮改善腎功能、保護(hù)腎臟的作用[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN腎功能不全當(dāng)屬"消渴腎病"、"腎衰"、"虛勞"等病證范疇，其病因病機(jī)是消渴病日久，失治誤治，病情反復(fù)發(fā)作，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞累過(guò)度、房事過(guò)多等原因，導(dǎo)致脾腎虧虛，脾腎不足，不能運(yùn)化水液，水濕內(nèi)停，清濁不分，水濕之邪蓄積于體內(nèi)日久，可化生濕濁、濁毒、瘀濁等內(nèi)生之邪，上述邪氣泛濫于體內(nèi)而發(fā)為腎衰。故治療上應(yīng)以扶正祛邪為主。益腎降濁膠囊由黃芪、茯苓、熟地黃、大黃、草果仁、丹參等十余味中藥組成，方中以黃芪、茯苓健脾補(bǔ)氣、利水消腫，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，益腎填精，大黃、草果仁瀉下導(dǎo)滯、降濁解毒，丹參活血化瘀，全方共奏健脾補(bǔ)腎、降逆清濁之功。藥理研究表明，黃芪、茯苓具有消除蛋白尿、降低高血糖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、降血脂、降血壓、降低血小板粘附力、利水等作用；熟地黃具有降血壓、改善腎功能的作用；大黃、草果仁具有促進(jìn)排便、降血壓、降低血肌酐的作用；而丹參則可抗血栓形成、降低血液粘

2.2 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4] ①顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，Ccr增加≥20%，或Scr下降≥20%。②有效：臨床癥狀、體征明顯改善，Ccr增加≥10%，或Scr下降≥10%。③穩(wěn)定：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，Ccr無(wú)降低，或增加≥10%，而Scr未升高，或下降≥10%。④無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚至加重，Ccr下降，Scr增高。

2.3 治療結(jié)果

2.3.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化比較 （詳見(jiàn)表1）表1兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

2.3.2 兩組患者療效比較 （詳見(jiàn)表2）

2.3.3 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組僅有1例靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)靜脈輕微疼痛，經(jīng)予硫酸鎂濕敷后疼痛消失。

3. 討論

DN是在臨床中常見(jiàn)，其發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素密不可分。隨著DN的不斷發(fā)展，至后期可引起腎功能損害，其發(fā)生機(jī)制與腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，血小板聚集和粘附，形成微血栓，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高阻力、低流速、低灌注，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能不全。血糖及血壓過(guò)高、高血脂、炎癥反應(yīng)等亦是加重病情的重要原因。而近期研究表明，DN腎功能不全腎小球血液動(dòng)力學(xué)的改變與前列腺素代謝異常密切相關(guān)，即血栓素A2（TXA2）/前列腺素E1（PGE1）的比值失衡[5]。TXA2具有促使血管痙攣、血小板聚集粘附和血栓形成的作用，而PGE1則可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，如體內(nèi)PGE1下降、TXA2升高，則導(dǎo)致腎臟內(nèi)微循環(huán)出現(xiàn)障礙，腎皮質(zhì)血流量減少，腎功能惡化。

前列地爾注射液（曼新妥）是一種以脂微球?yàn)樗幬镙d體（將成分用脂微球包裹）的靜脈注射用前列地爾制劑，其主要成分是PGE1。采用前列地爾注射液治療DN腎功能不全，可補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的PGE1，既可發(fā)揮改善血液動(dòng)力學(xué)的作用，如增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張腎血管，降低外周阻力和腎小球毛細(xì)血管的壓力，改善腎血流；又可改善TXA2/ PGE1比值，抑制TXA2合成，抗血小板凝集，抑制免疫復(fù)合物形成，防止腎小球內(nèi)微血栓的形成，增加腎內(nèi)血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能。此外，本品亦有抑制免疫反應(yīng)的作用，通過(guò)抑制細(xì)胞因子的形成，降低其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟炎癥反應(yīng)；前列地爾注射液還可通過(guò)降血脂、降低血液粘稠度、溶栓、降血壓等途徑發(fā)揮改善腎功能、保護(hù)腎臟的作用[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN腎功能不全當(dāng)屬"消渴腎病"、"腎衰"、"虛勞"等病證范疇，其病因病機(jī)是消渴病日久，失治誤治，病情反復(fù)發(fā)作，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞累過(guò)度、房事過(guò)多等原因，導(dǎo)致脾腎虧虛，脾腎不足，不能運(yùn)化水液，水濕內(nèi)停，清濁不分，水濕之邪蓄積于體內(nèi)日久，可化生濕濁、濁毒、瘀濁等內(nèi)生之邪，上述邪氣泛濫于體內(nèi)而發(fā)為腎衰。故治療上應(yīng)以扶正祛邪為主。益腎降濁膠囊由黃芪、茯苓、熟地黃、大黃、草果仁、丹參等十余味中藥組成，方中以黃芪、茯苓健脾補(bǔ)氣、利水消腫，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，益腎填精，大黃、草果仁瀉下導(dǎo)滯、降濁解毒，丹參活血化瘀，全方共奏健脾補(bǔ)腎、降逆清濁之功。藥理研究表明，黃芪、茯苓具有消除蛋白尿、降低高血糖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、降血脂、降血壓、降低血小板粘附力、利水等作用；熟地黃具有降血壓、改善腎功能的作用；大黃、草果仁具有促進(jìn)排便、降血壓、降低血肌酐的作用；而丹參則可抗血栓形成、降低血液粘