孤立條件下布洛芬分子手性轉變過程的理論研究

鄒曉威, 梅澤民, 王麗萍， 佟 華， 于天榮, 王佐成，4

(1.?？诮洕鷮W院數理教研部, ?？?570100; 2.白城師范學院化學學院， 白城 137000；3.白城師范學院物理學院， 白城 137000； 4.吉林大學原子與分子物理研究所， 長春 130012)

孤立條件下布洛芬分子手性轉變過程的理論研究

鄒曉威1, 梅澤民2, 王麗萍3， 佟 華3， 于天榮3, 王佐成3，4

(1.海口經濟學院數理教研部, ?？?570100; 2.白城師范學院化學學院， 白城 137000；3.白城師范學院物理學院， 白城 137000； 4.吉林大學原子與分子物理研究所， 長春 130012)

基于密度泛函理論的B3LYP方法，采用6-31+g(d,p)基組，對孤立條件下布洛芬分子的手性轉變過程進行研究.通過尋找反應過程中包括過渡態(tài)和中間體的各極值點結構，繪制了布洛芬分子手性轉變路徑反應勢能面，分析了各極值點的幾何和電子結構特性.結果表明：布洛芬實現從S型到R型手性轉變的反應路徑有兩條.路徑1包括三個過渡態(tài)和兩個中間體，路徑2包括四個過渡態(tài)和三個中間體.反應路徑上最大的能壘是73.54 Kcal/mol，來源于手性碳上的氫向羧基上的氧轉移.這一研究為進一步實現一些有重要應用價值的點手性分子手性轉變反應調控提供了理論參考.

手性； 布洛芬； 密度泛函理論； 過渡態(tài)

1 引 言

布洛芬，分子式：C13H18O2，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用.用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經炎等.關于布洛芬的研究已有很多相關的報道.Subhash Bhatia等人對外消旋布洛芬的動力學拆分做了模擬和實驗的研究[1].肖方青等人的研究發(fā)現，布洛芬的藥理活性主要來自右旋體，右旋布洛芬在療效、安全性和藥動學特性方面都優(yōu)于外消旋布洛芬[2].林文輝報道，右旋體的活性是左旋體的160倍，外消旋體的1.6倍，在體內可以實現左旋體向右旋體的緩慢轉變[3].但目前對布洛芬的手性轉變機制卻未見報道.

一般我們得到的都是外消旋體，導致市售的產品多數為消旋體[4].因此，尋找一個更有效的從已有的布洛芬外消旋體藥物，將其中的“劣構體”轉化成有效的單一異構體“優(yōu)構體”的途徑變得尤為重要.本工作希望，通過對孤立條件下布洛芬分子手性轉變路徑及反應所要克服的能壘的研究，得到布洛芬分子手性轉變的反應機制.為布洛芬在體內緩慢轉變的理論研究做必要的準備工作，為實驗上獲得光學純的布洛芬從理論提供一條新途徑.

2 研究與計算方法

基于密度泛函理論的B3LYP[5,6]方法，采用雙分裂價基，對C、O等原子加了d 極化函數，對H原子加了p極化函數.即采用6-31+g(d,p)基組，進行單重態(tài)勢能面上的極小值、紅外振動頻率及前線分子軌道的理論計算.把S型布洛芬分子做為反應物，研究尋找到產物R型布洛芬分子的過渡態(tài)[7-9]及中間體，并對包括過渡態(tài)在內的極值點的前線分子軌道進行了分析以獲得分子的鍵特性.將反應物、過渡態(tài)、中間體、產物等各極值點連接起來確定反應路徑.

為驗證過渡態(tài)的可靠性，對過渡態(tài)進行了內稟反應坐標IRC分析[10-13].文中理論計算及分子結構等圖形由Gaussian03/GaussView3.0軟件程序完成.

3 結果與討論

3.1 布洛芬分子手性對映體的結構與分析

圖1是在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上獲得的布洛芬手性對映體的結構.已有報道，氫轉移過程對于點手性分子對映體轉變是最佳的反應途徑[14]. 從這對對映體的幾何結構可以看出，要實現這對對映體從S型到R型的手性轉變，必須實現32H從紙面外的位置遷移到12C的紙面里的位置.依據基本的分子結構理論和我們的研究經驗，推測手性轉變的過程是：33H先轉移到31O上，然后32H轉移到30O上，最后32H或33H再轉移到12C的另一側.過程中伴隨著：4C-12C-17C、11C-13C-14C-15C碳骨架的異構； 11C、14C、15C、16C等基團的旋轉異構：C環(huán)平面繞11C、1C、4C與12C所在軸的旋轉異構； 32H-12C-16C鍵角對稱改變的異構.從而完成對映體的手性轉變過程.

圖1 在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上的S型與R型布洛芬分子的幾何結構Fig.1 The geometries of S-type and R-type ibuprofen molecule in B3LYP/6-31+g(d,p) level

圖2 在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上的INT1的幾何結構(a)與前線分子軌道(b)和(c)Fig.2 The geometry (a), frontier molecular orbitals (b) and (c)of INT1 in B3LYP/6-31+g(d,p) level

圖3 在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上的INT2的幾何結構(a)與前線分子軌道(b)和(c)Fig.3 The geometry (a), frontier molecular orbitals (b) and (c) of INT2 in B3LYP/6-31+g(d,p) level

3.2 布洛芬分子手性轉變路徑中間體的計算及過渡態(tài)的探索

根據前面的分析得到布洛芬分子手性轉變過程：先是S型布洛芬經過過渡態(tài)TS1實現33H到31O上的轉移，形成中間體INT1.然后經過過渡態(tài)TS2，32H轉移到30O上，形成中間體INT2.接著是33H或32H轉移到12C的另一側.前者是INT2經過渡態(tài)TS3直接形成R型布洛芬分子.后者是INT2經過渡態(tài)TS4行成中間體INT4， INT4經過過渡態(tài)TS5實現33H遷回到30O上的過程，得到產物R型布洛芬異構體.

3.2.1 布洛芬分子手性轉變路徑的中間體結構特性

在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上對各中間體進行幾何結構優(yōu)化、計算單重態(tài)的最低單點能、紅外振動頻率及前線分子軌道.

INT1的結構如圖2無虛頻.前線分子軌道見圖2，主要來源于骨架苯環(huán)C與O原子的p電子的貢獻，骨架原子苯環(huán)C間、1C與11C間、12C與16C之間展現了π鍵效應，其它原子的p電子展現了局域特性，32H和33H與相鄰骨架原子展現的非鍵特性.

INT2的結構如圖3無虛頻.前線分子軌道見圖3，來源于除去14C與15C以外的骨架原子的p電子的貢獻，展現了一種π成鍵效應，17C原子的p電子展現了局域特性.LUMO軌道顯示32H與33H與O原子的非鍵特性.

第一種情況是INT2的33H遷移到12C生成的產物優(yōu)化得到結構如圖4.對圖1與圖4的R型布洛芬分子的鍵長、鍵角、二面角數據進行比較，數據都是一樣的(相差都在0.010到0.10之間，甚至更小).證明得到的結構確實是S型布洛芬分子的手性對映體R.

圖4 R型布洛芬分子的幾何結構Fig.4 The geometry of R-type ibuprofen molecule

圖5 INT4的幾何結構Fig.5 The geometry of INT4

第二種情形是32H遷移到12C生成中間體產物INT4，最后33H再遷回到30O形成產物R.INT4的結構如圖5，其能量與INT1相同.前線分子軌道見圖6，主要來源于除去11C、14C與15C以外的骨架原子的p電子的貢獻，并展現了一種π成鍵效應，30O原子的p電子展現了局域特性.LOMO軌道明顯顯示33H與O原子的非鍵特性.

INT4的33H經TS5再遷移回到30O的生成物優(yōu)化后構型同圖1的R型布洛芬.對鍵長、鍵角、二面角數據進行了比較，數據都是一樣的(相互差別都在0.010到0.10之間，甚至更小).各個穩(wěn)定點的能量見表1.

3.2.2 布洛芬分子手性轉變過程的過渡態(tài)結構特性

在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上，對過渡態(tài)TS1、TS2、TS3、TS4與TS5進行了的探索.得到了它們的幾何構型、前線分子軌道及虛頻下的振動模式，分別如圖7、8、9、10和圖11所示(TS2和TS4的前線分子軌道分別與TS3和TS5的雷同，這里從略).

沿著虛頻下相關原子的振動方向微調結構，進行結構優(yōu)化的結果分別為每個過渡態(tài)對應的反應物與產物，證明了諸過渡態(tài)是正確的.

這五個過渡態(tài)的前線分子軌道具有共性.篇幅所限，只給出具有代表性的TS1、TS3和TS5的前線分子軌道，見圖7、9、11.TS1的HOMO軌道是30O和31O原子的p電子與33H原子的S電子貢獻了這個具有明顯反鍵特征的軌道，而其LUMO軌道是31O原子的p電子與33H原子的S電子貢獻了這個具有成鍵特征的軌道.TS3和TS5的前線分子軌道也體現了過渡態(tài)的非鍵特性,具體的分析從略.

在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上對過渡態(tài)進行全優(yōu)化后的能量及過渡態(tài)的虛頻見表1.

圖6 在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上的INT4的前線分子軌道(a)和(b)Fig.6 The frontier molecular orbitals (a) and (b) of INT4 in B3LYP/6-31+g(d,p) level

圖7 TS1幾何結構、虛頻的振動模式(a)及前線分子軌道(b)和(c) Fig.7 The geometry,vibration modes (a) under imaginary frequency and frontier molecular orbitals (b) and (c) of TS1

圖8 TS2的幾何結構及虛頻下的振動模式Fig. 8 The geometry and vibration modes under imaginary frequency of TS2

3.3 布洛芬分子手性轉變的路徑

綜合前面的分析與研究，確認布洛芬分子從S型到R型的手性轉變有兩個路徑.路徑1為：S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R，過程局域極小點的幾何結構見圖1至圖4，過渡態(tài)的結構見圖7、8、和9.路徑2為：S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4→TS5→R，過程局域極小點的幾何結構見圖1、2、3、5，過渡態(tài)的結構見圖7、8、10和11.

為形象描述反應過程中各中間體、過渡態(tài)和反應物與產物的能量變化，每步反應的能壘，并使反應過程更加清晰.依據表1的數據，繪制了手性轉變過程的路徑1與路徑2所對應的勢能面示意圖，見圖12.

圖9 TS3幾何結構虛頻的振動模式(a)及前線分子軌道(b)和(c)Fig.9 The geometry, vibration modes (a) under imaginary frequency and frontier molecular orbitals (b) and (c) of TS3

圖10 TS4的幾何結構及虛頻下的振動Fig. 10 The geometry and vibration modes under imaginary frequency of TS4

從圖12可以看出，對于路徑1：S需跨越能壘34.53 Kcal/mol，經TS1形成INT1；INT1需跨過73.54Kcal/mol的能壘，經TS2轉變到INT2； INT2經TS3轉變到R，需跨過51.67 Kcal/mol的能壘.對于路徑2：S到到INT2的過程與路徑1的相同，而后INT2跨過50.66 Kcal/mol的能壘經TS4形成INT4， 最后INT4跨過33.65 Kcal/mol的能壘，經過TS5轉變到R型布洛芬.表2和3給出了反應路徑1和2中反應物、中間體、過渡態(tài)及產物結構的主要幾何參數.

表1 在B3LYP/6-31+g(d,p)理論水平上計算得到的反應路徑中，各穩(wěn)定點及過渡態(tài)的能量,過渡態(tài)、中間體、反應物及產物的能量差及過渡態(tài)的虛頻

圖11 TS5幾何結構、虛頻的振動模式(a)及前線分子軌道(b)和(c)Fig.11 The geometry, vibration modes (a) under imaginary frequency and frontier molecular orbitals (b) and (c) of TS5

表2 的數據顯示了，S型布洛芬分子經過過渡態(tài)TS1、TS2、TS3分別達到中間體INT1、INT2和R型布洛芬分子過程中，反應物、中間體、過渡態(tài)及產物結構的主要二面角的變化, 說明了S型布洛芬分子經路徑1完成了手性轉變，異構化為R型布洛芬分子.

表3 的數據，顯示了S型布洛芬分子經過渡態(tài)TS1、TS2、TS4、TS5分別達到中間體INT1、INT2、INT4和R型布洛芬分子過程中，反應物、中間體、過渡態(tài)及產物結構的主要二面角的變化過程，說明了S型布洛芬分子經路徑2完成了手性轉變，異構化為R型布洛芬分子.

圖12 在B3LYP/6-31+g(d,p)水平上手性轉變過程的勢能面示意圖Fig.12 The schematic of potential energy surface on chiral transition process in B3LYP/6-31+g(d,p) level

StructuresαβγδθωS-122 88-60 398-117 39126 26127 12179 46TS1-123 45-179 20-119 79126 63127 18179 21INT1-125 72-179 53-119 46126 66127 12179 49TS2-150 15-173 12-118 73126 49127 31179 72INT2-178 17-178 98-120 47126 51127 19179 89TS3150 15173 12121 11-126 49-127 32-179 72R122 8860 398117 39-126 62-127 12-179 45

表3 在B3LYP/6-31+g(d,p)理論水平上計算得到反應路徑2中各穩(wěn)定點及過渡態(tài)的主要幾何參數

3.4 布洛芬分子手性轉變過程過渡態(tài)的IRC分析

為進一步驗證過渡態(tài)的可靠性，對過渡態(tài)在B3LYP/6-31+g(d,p)理論水平上進行了IRC計算，結果如圖13、14、15、16所示，最高點對應的是過渡態(tài)，TS5與TS1的IRC基本相同，從略.

圖13 對過渡態(tài)TS1進行的IRC分析最低點:右側指向S,左側指向INT1Fig.13 IRC analysis of transitive state TS1.The lowest point: the right side points to S,the left side points to INT1

圖14 對過渡態(tài)TS2進行的IRC分析最低點:左側指向INT1,右側是指向INT2Fig.14 IRC analysis of transitive state TS2.The lowest point: the left side points to INT1,the right side points to INT2

圖15 對過渡態(tài)TS3進行的IRC分析最低點:右側指向INT2,左側指向RFig.15 IRC analysis of transitive state TS3.The lowest point: the right side points to INT2, the left side points to R

圖16 對過渡態(tài)TS4進行的IRC分析最低點:右側指向INT2,左側指向INT4Fig.16 IRC analysis of transitive state TS4.The lowest point: the right side points to INT2, the left side points to INT4

對IRC路徑兩端對應的反應物與產物進行結構優(yōu)化，驗證了諸過渡態(tài)的可靠性.在TS1的IRC路徑上取了幾個有代表性的點的結構，得到圖17，清晰地說明了S變?yōu)镮NT1的過渡態(tài)TS1的可靠性.在其它IRC路徑上分子結構的異構化過程，也同樣說明了對應的過渡態(tài)的可靠性.由于篇幅所限這里從略.

圖17 S型對映體轉變?yōu)镮NT1的簡明過程:A→B→C→D→E→F→G→HFig.17 The brief conversion from S-type enantiomer into INT1: A→B→C→D→E →F → G→H

3 結 語

使用密度泛函的B3LYP方法，采用6-31+g(d,p)基組，計算研究了布洛芬分子從S型到R型的轉變過程.結果表明，此反應的路徑有兩個：一是S →TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R.此過程要經過三個過渡態(tài)和二個中間體，需要跨過的能壘分別是34.53Kcal/mol、73.54 Kcal/mol和51.67 Kcal/mol.二是S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4→TS5→R.此路徑上，從S到INT2的過程同路徑1.而后是跨越50.66 Kcal/mol的能壘，經TS4轉變到INT4.最后再跨過33.65 Kcal/mol的能壘，經TS5轉變到R，實現手性對映體轉變.由于這兩個路徑上都有比較高的能壘，所以布洛芬的結構在通常情況下是穩(wěn)定的，其手性轉變過程需要在一定的外界條件干預下才能實現.對過渡態(tài)前線分子軌道的分析與研究和對過渡態(tài)進行的IRC計算與研究進一步表明，得到的諸過渡態(tài)是可靠的.本研究對獲得光學純的包括布洛芬在內的點手性分子對映體結構及其在生物體內的手性轉變機制等研究工作具有一定的參考意義.

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The theoretical research on the chiral transition of ibuprofen molecules under isolated conditions

ZOU Xiao-Wei1, MEI Ze-Min2, WANG Li-Ping3, TONG Hua3, YU Tian-Rong3, WANG Zuo-Cheng3,4

(1.Mathematical Research Department, Haikou Economies College, Haikou 570100, China; 2.Chemistry Department, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, China; 3.Physics Department, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, China; 4. Institute of Atomic and Molecular Physics, Jilin University, Changchun 130012, China)

In this article, we do a research on the chiral shift process of the isolated alpha alanine molecule using the basis set of 6-31+g(d,p), which is based on density functional theory B3LYP. Further more, the chiral transition path reaction potential energy surface of ibuprofen molecule is drawn by looking for the extreme value point structure including the transition state and intermediate. Finally, the geometry and electronic structure properties of extreme value point are also analyzed. The results show that there are two achieve reaction paths of ibuprofen from S-type to R-type. Path 1 consists of three transition states and two intermediate states. Path 2 includes four transition states and three intermediate states. On the reaction path, the greatest barrier which is from the transfer of hydrogen in chiral carbon to oxygen in carboxyl, is 73.54 Kcal / mol. The research provides a theoretical reference to further realize some important application value over the chiral transition reaction control of point chiral molecule.

Chiral; Ibuprofen; Density functional theory; Transition state

103969/j.issn.1000-0364.2015.02.001

2013-03-09

吉林省科技發(fā)展計劃資助項目自然科學基金(20130101131JC)；白城師范學院科技計劃重點項目(2013第A2號)

鄒曉威(1980—),女,講師，碩士，研究方向為原子與分子物理.E-mail: 330453913@qq.com

王佐成.E-mail: wangzc188@163.com

O641.12+1

A

1000-0364(2015)02-0173-08