非生物型人工肝對(duì)乙型肝炎肝衰竭干預(yù)時(shí)機(jī)的臨床研究*

徐秋仙 張振綱 聶 華 章莉莎 田德英

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科(湖北武漢，430030) 2.山東省東營(yíng)市人民醫(yī)院感染科(山東東營(yíng)，257091)

在我國(guó)，肝衰竭主要由HBV 感染引起，病情重且進(jìn)展迅速。臨床上，內(nèi)科藥物治療不夠理想。盡管有研究報(bào)道核苷類(lèi)藥物抗病毒治療可提高乙型肝炎肝衰竭患者的生存率［1］，但其死亡率仍高達(dá)60%以上［2］。肝移植為最終有效的治療方法，但由于肝源匱乏和費(fèi)用昂貴等原因而難以普及。為此，人工肝支持系統(tǒng)(artifical liver support system，ALSS，簡(jiǎn)稱(chēng)人工肝)成為治療肝衰竭的重要措施之一，目前應(yīng)用于臨床實(shí)踐的主要是非生物型人工肝。該系統(tǒng)具有快速解毒的功能特點(diǎn)，短期內(nèi)可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境得以改善，為受損肝細(xì)胞的修復(fù)和肝細(xì)胞再生創(chuàng)造適宜的條件，以利于肝病最終得以康復(fù)。我國(guó)肝衰竭的主要類(lèi)型為慢性和慢加急性，治療窗口寬，而且肝細(xì)胞的損傷具有可逆性及肝細(xì)胞具有強(qiáng)大的再生能力［3，4］，為人工肝技術(shù)的開(kāi)展提供了較大空間。但人工肝對(duì)肝衰竭的生存率有無(wú)改善一直存在較大爭(zhēng)議。因此，本研究以臨床觀察分析非生物型人工肝對(duì)乙型肝炎肝衰竭患者臨床療效和預(yù)后的影響，探討其對(duì)肝衰竭的干預(yù)時(shí)機(jī)，進(jìn)一步優(yōu)化肝衰竭的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年1 月至2011年12 月共入組華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科308 例乙型肝炎肝衰竭患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn):符合2006年《肝衰竭診療指南》［2］的肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)且INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)≥1.5，有慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化發(fā)病基礎(chǔ)。病例排除標(biāo)準(zhǔn):急性肝衰竭，其他病因(包括重疊其他嗜肝病毒感染、自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲(chóng)性)導(dǎo)致的肝衰竭，妊娠或哺乳期婦女，原發(fā)性肝癌患者，合并其他嚴(yán)重的全身疾病和精神疾病患者，抗-HIV 陽(yáng)性者。

1.2 治療方法與分組 所有肝衰竭患者均接受內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)藥物治療(standard medical therapy，SMT)，包括一般支持治療、核苷類(lèi)藥物抗病毒、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、前列地爾、免疫調(diào)節(jié)、防治并發(fā)癥等。

血漿置換術(shù)(plasma exchange，PE)和膽紅素吸附術(shù)均使用日本旭化成株式會(huì)社生產(chǎn)的Plasauto IQ 或Plasauto IQ-21 人工肝治療儀進(jìn)行血漿置換治療，采用OP-08 血漿分離器進(jìn)行血漿分離，術(shù)中共置換血漿2 000-2 500ml;膽紅素吸附術(shù)采用OP-08 血漿分離器及BR-350 膽紅素吸附器進(jìn)行血漿吸附治療，每次吸附血漿飽和量為3 800ml;血漿置換術(shù)聯(lián)合膽紅素吸附術(shù)的順序是:先予膽紅素吸附治療，使用同一血漿分離器繼續(xù)進(jìn)行血漿置換治療;依據(jù)患者病情變化狀況，每周給予1～2 次人工肝治療，平均間隔時(shí)間為5.2d。

在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行人工肝(包括血漿置換術(shù)、膽紅素吸附術(shù)或血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附術(shù))治療的患者為人工肝組(ALSS 組)，共217 例，共接受367 次人工肝治療，每例最少行1 次人工肝治療，最多達(dá)9 次;僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的患者為SMT 組，即對(duì)照組，共91 例。依據(jù)2006年《肝衰竭診療指南》兩組患者分別分為早、中、晚3 期［2］。

1.3 主要觀察指標(biāo) 患者入院時(shí)基線特征及住院期間臨床癥狀及肝功能、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化;以入院時(shí)為研究起點(diǎn)，以48 周為研究終點(diǎn)，記錄研究對(duì)象的生存時(shí)間。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者從入院時(shí)開(kāi)始治療，至第8 周時(shí)評(píng)價(jià)療效，分為臨床治愈、顯效、有效、無(wú)效和死亡5 個(gè)等級(jí)，具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下:①臨床治愈:癥狀消失或基本消失，肝功能正?；蜉p微異常［TBil ≤34μmol/L，ALT≤1.5ULN(正常值上限)］，PTA≥60%;②顯效:癥狀明顯減輕，肝功能明顯好轉(zhuǎn)(TBil 較原水平下降50%以上，ALT、AST 較最高檢測(cè)值下降50%以上)，或PTA 較原水平提高50%以上，且穩(wěn)定在兩周以上，無(wú)明顯波動(dòng)者;③有效:癥狀有所改善，肝功能有所好轉(zhuǎn)(TBil 較原水平下降25%以上，ALT、AST 較最高檢測(cè)值下降25%以上)，或PTA 較原水平提高25%以上，且穩(wěn)定在兩周以上，無(wú)明顯波動(dòng)者;④無(wú)效:治療8周后患者癥狀無(wú)改善，TBil、PTA 無(wú)恢復(fù)甚至加重，或患者病情繼續(xù)惡化，包括自動(dòng)出院或肝移植者;⑤死亡:經(jīng)治療無(wú)效死亡者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，肝衰竭患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等)計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，對(duì)于呈正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料用±s 表示，兩組間比較采用成組t 檢驗(yàn);對(duì)于方差齊性但不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用正態(tài)性轉(zhuǎn)換后成組t 檢驗(yàn);性別、年齡、抗病毒治療、自發(fā)性腹膜炎(SBP)、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、消化道大出血、肝衰竭類(lèi)型等計(jì)數(shù)資料兩組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。組間生存率的比較運(yùn)用生存分析的Log Rank 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 ALSS 組與SMT 組患者基線特征 兩組患者在年齡、性別、主要生化學(xué)指標(biāo)水平、MELD(終末期肝病評(píng)分模型)評(píng)分、抗病毒治療及常見(jiàn)并發(fā)癥等方面比較差異均無(wú)顯著性意義(P 均＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 臨床特征在兩組肝衰竭患者中的體現(xiàn)(±s/%)

△:卡方檢驗(yàn);◇:成組t 檢驗(yàn);○:正態(tài)性轉(zhuǎn)換后成組t 檢驗(yàn)

2.2 非生物型人工肝對(duì)肝衰竭患者療效的影響 治療8 周時(shí)，兩組患者的療效如表2 所示。為便于統(tǒng)計(jì)，將臨床治愈、顯效、有效統(tǒng)稱(chēng)為總有效。ALSS 組的總有效率為52.07%(113/217)，SMT 組的總有效率為34.07%(31/91)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療8 周時(shí)的療效比較［n(%)］

2.3 非生物型人工肝對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的影響 ALSS組與SMT 組的12 周累積生存率分別為為50.4%和42.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);ALSS 組的48 周累積生存率為44.3%，其平均生存時(shí)間為(186.2 ±11.5)d;SMT 組的48 周累積生存率為40.7%，其平均生存時(shí)間為(160.3±19.0)d;兩組患者的48 周累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組肝衰竭患者的生存曲線(Kaplan-Meier 法)

2.4 人工肝對(duì)不同分期肝衰竭患者預(yù)后(近期和遠(yuǎn)期)的影響 對(duì)早中晚3 期肝衰竭患者進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示:對(duì)于肝衰竭早期患者，ALSS 組與SMT 組的12 周累積生存率分別為81.8%和79.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);ALSS 組的48 周累積生存率為72.7%，其平均生存時(shí)間為(284.0 ±18.1)d;SMT 組的48 周累積生存率為73.3%，其平均生存時(shí)間為(279.1±33.1)d;兩組患者的48 周累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。其生存曲線見(jiàn)圖2。

對(duì)于肝衰竭中期患者，ALSS 組與SMT 組的12 周累積生存率分別為62.3%和42.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);ALSS 組的平均生存時(shí)間為(229.9 ±18.3)d，其48 周累積生存率為56.7%;SMT 組的平均生存時(shí)間為(168.3 ±34.7)d，其48 周累積生存率為42.9%;兩組患者的48 周累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。其生存曲線見(jiàn)圖3。

對(duì)于肝衰竭晚期患者，ALSS 組與SMT 組的12 周累積生存率分別為14.9%和15.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);ALSS 組的48 周累積生存率為9.6%，其平均生存時(shí)間為(68.2 ±113.2)d;SMT 組48 周累積生存率為12.3%，其平均生存時(shí)間為(57.6 ±20.3)d;兩組患者的48 周累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。其生存曲線見(jiàn)圖4。

圖2 兩組肝衰竭早期患者的生存曲線(Kaplan-Meier 法)

圖3 兩組肝衰竭中期患者的生存曲線(Kaplan-Meier 法)

圖4 兩組肝衰竭晚期患者的生存曲線(Kaplan-Meier 法)

3 討論

非生物型人工肝是目前治療肝衰竭的重要措施之一，被譽(yù)為肝衰竭患者等待肝臟自身功能恢復(fù)或肝移植的“橋梁”［5］。大量數(shù)據(jù)顯示:人工肝可緩解患者的臨床癥狀，顯著降低血清膽紅素、膽汁酸及血氨等毒性代謝產(chǎn)物的水平［6，7］;但對(duì)于能否改善肝衰竭患者預(yù)后的爭(zhēng)議仍然比較大。Liu JP 等的薈萃分析顯示人工肝可降低慢加急性肝衰竭的死亡率［8］;國(guó)內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也顯示相對(duì)于常規(guī)治療，人工肝治療可以將早期及中期重型肝炎患者的存活率提高20%左右［9］。但目前規(guī)模較大的隨機(jī)對(duì)照多中心研究如HELIOS 研究，RELIEF 研究及Hassanein TI 等研究結(jié)果均顯示人工肝并未降低肝衰竭患者的死亡率［10～12］。

本研究資料顯示:非生物型人工肝的干預(yù)可以顯著改善治療8 周時(shí)臨床療效。但這能否給肝衰竭患者帶來(lái)最終的收益即生存率的提高?通過(guò)進(jìn)一步追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)非生物型人工肝并未提高乙型肝炎肝衰竭患者的12 周及48 周累積生存率。這提示非生物型人工肝雖然可以提高乙型肝炎肝衰竭患者的療效，但并不能改善其預(yù)后，這也印證了人工肝的“暫時(shí)性功能替代”作用［3，13］。考慮到患者病情程度和治療時(shí)機(jī)的選擇可能對(duì)判斷人工肝的價(jià)值有一定的影響，且有研究顯示相對(duì)于內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，人工肝對(duì)于早期及中期的肝衰竭患者療效顯著，對(duì)于晚期患者療效無(wú)明顯改善［14］，我們對(duì)本研究中的病例進(jìn)行了分層分析。結(jié)果顯示:非生物型人工肝并未提高早期和晚期肝衰竭患者的生存率，但卻可以延長(zhǎng)中期肝衰竭患者的生存時(shí)間，提高其生存率。由此認(rèn)為:肝衰竭患者的死亡率仍然主要由其病情所決定，在肝衰竭早期，由于肝臟病變程度相對(duì)較輕，肝細(xì)胞再生的能力尚可，所以對(duì)于早期患者，可以內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)藥物治療為主，人工肝干預(yù)不必過(guò)分積極。這樣不但可以節(jié)約醫(yī)療資源，而且可以緩解患者的經(jīng)濟(jì)壓力。由于晚期患者往往不僅合并難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征、上消化道大出血、重癥感染等，而且肝臟病變嚴(yán)重，殘存有功能的肝細(xì)胞嚴(yán)重減少，再生空間嚴(yán)重狹窄，所以即使給予人工肝支持治療，改善肝臟微環(huán)境，也很難達(dá)到肝臟自身修復(fù)的目的，從而大大降低了人工肝的經(jīng)濟(jì)-效益比值。但是對(duì)于有機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植的晚期肝衰竭患者，仍然需要積極地給予人工肝支持治療，以期望延長(zhǎng)其生存時(shí)間，成功等待肝移植。本研究中兩例晚期肝衰竭患者曾分別連續(xù)給予8、9 次人工肝支持治療，雖然并未最終改變他們接受肝移植的命運(yùn)，但為其贏得了寶貴的時(shí)間，最終成功進(jìn)行了肝移植。由于肝衰竭病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速;而且Katoonizadeh A 等的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示:盡管慢加急性肝衰竭患者的短期病死率較高，但那些可以渡過(guò)急性加重期而存活下來(lái)的患者遠(yuǎn)期結(jié)局與慢性肝病患者相當(dāng)，這提示如果幫助患者渡過(guò)這段時(shí)間，便有可能改善其最終的預(yù)后［15，16］。因此我們認(rèn)為肝衰竭中期為是否進(jìn)行人工肝支持治療的“分水嶺”，主要考慮該期患者尚未出現(xiàn)如Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病、肝腎綜合征、嚴(yán)重感染或消化道大出血等危及生命的難治性并發(fā)癥，所以對(duì)于這類(lèi)患者在內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上應(yīng)積極給予人工肝支持治療，以改善其內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，避免發(fā)展為晚期肝衰竭而喪失治療時(shí)機(jī)。

本研究的局限性在于在臨床實(shí)踐中不能做到隨機(jī)化分組，但對(duì)兩組臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示其基線特征具有可比性。此外全面評(píng)價(jià)人工肝的臨床應(yīng)用價(jià)值，諸如對(duì)于人工肝類(lèi)型和干預(yù)次數(shù)對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的影響等問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究。

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