29例非中性粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病臨床分析

蔡學究，倪文濤，魏傳琦，崔俊昌

解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853

29例非中性粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病臨床分析

蔡學究，倪文濤，魏傳琦，崔俊昌

解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853

目的分析非中性粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的臨床特點。方法對本院2011年1月- 2013年12月呼吸科29例非中性粒細胞缺乏IPA患者的臨床特點進行回顧性研究。結果29例IPA患者中，確診12例，臨床診斷17例?；A疾病以慢性肺疾病最常見(11例)，其次為糖尿病、無基礎疾病(各7例)。從發(fā)病到診斷平均16.5 d。臨床癥狀無特異性，胸部CT以滲出影最常見。結論對于咳嗽、咳痰并有呼吸困難，PCT正常，CT表現(xiàn)為滲出影，特別是伴有肺部基礎疾病，經(jīng)廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素治療無效的非中性粒細胞缺乏患者，應高度懷疑IPA可能。

非中性粒細胞缺乏；侵襲性肺曲霉?。慌R床分析

侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)最常見于血液系統(tǒng)疾病粒細胞缺乏的患者。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，在免疫功能正常或輕度受損的非中性粒細胞缺乏患者中IPA也不少見。雖然粒細胞缺乏患者IPA的臨床特點有較多報道，但非粒細胞缺乏患者IPA的臨床及影像學的特點尚少有報道。為提高臨床醫(yī)生對這一疾病的認識，我們回顧分析了我院2011年1月- 2013年12月診斷的29例非中性粒細胞缺乏患者IPA的臨床特點。

資料和方法

1 臨床資料 2011年1月- 2013年12月在本院呼吸科住院治療并確診或臨床診斷為IPA的非中性粒細胞缺乏患者共29例。IPA的診斷分為確診、臨床診斷和擬診，診斷標準和分組主要參照歐洲癌癥治療組織及真菌病研究組(EORTC/MSG)制訂的診斷標準[1]，確診符合肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)，并發(fā)現(xiàn)有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸腔積液或血液真菌培養(yǎng)陽性(排除標本污染)。臨床診斷符合1項宿主因素，1項微生物學標準(合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，連續(xù)2次真菌培養(yǎng)陽性)和1項主要臨床標準(CT檢出暈輪征、新月征和實變區(qū)內(nèi)的空洞)或2項次要標準(肺部感染的癥狀和體征；影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極抗菌治療無效)。擬診符合1項宿主因素和1項微生物學標準，而不符合臨床標準，或僅符合臨床標準而不符合微生物學標準。排除慢性壞死性肺曲霉病及曲霉球患者。既往有血液病及中性粒細胞缺乏癥病史不納入研究。本研究將確診和臨床診斷患者視為IPA患者。

2 方法 對29例IPA病患者的一般情況、臨床癥狀、實驗室檢查、影像特點進行回顧性分析，并將患者分為有肺基礎疾病組及無肺基礎疾病組進行比較。

3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量數(shù)據(jù)以或中位數(shù)表示，資料比較采用t檢驗或秩和檢驗。率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。檢驗水平α=0.05。

結 果

1 一般情況 29例IPA患者中，男性16例，女性13例，平均年齡58.9歲。確診12例，臨床診斷17例?；A疾病以慢性肺疾病最常見，為11例，其中8例慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，8例全部接受激素治療。其次為糖尿病7例，無基礎疾病7例。所有患者診斷IPA前均接受廣譜抗生素治療。從發(fā)病到診斷平均時間16.5 d，肺部基礎疾病組高于非肺部基礎疾病組(19.3 d vs 14.8 d，P=0.036)。住院病死率為20.7%。見表1。

2 臨床表現(xiàn) 29例中，咳嗽21例，咳痰69%，呼吸困難15例，發(fā)熱12例，咯血8例，胸痛3例。見表2。

3 實驗室檢查 半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)和1，3-β-D-葡聚糖(1，3-β-D-glucan，BG)陽性率均為44.8%。痰標本培養(yǎng)曲霉菌陽性率12例，其中煙曲霉11例，黃曲霉1例。白細胞、中性粒細胞均數(shù)分別為8.5×109/L、6.3×109/L，肺部基礎疾病組高于非肺部基礎疾病組(P=0.019，0.020)。C-反應蛋白、PCT中位數(shù)分別為1.67 mg/dl、0.05 ng/dl。見表2。

圖 1 IPA的肺部CT表現(xiàn) A：空氣新月征；B：肺實變；C：磨玻璃影；D：滲出影Fig. 1 Findings in IPA on chest CT A: Air crescent sign B: Consolidation C: Ground-glass attenuation D: Infiltrates

4 肺部CT表現(xiàn) 滲出影17例，磨玻璃影9例，空洞影8例，團塊影7例，結節(jié)影6例，胸腔積液4例，空氣新月征1例。見表2，圖1。

討 論

IPA常見于血液惡性腫瘤疾病或是嚴重免疫功能受損的患者，是一種嚴重的肺疾病并具有高死亡率[2]。但近來研究發(fā)現(xiàn)，在免疫功能正?；蜉p度受損的非中性粒細胞缺乏患者中并不少見，其高危因素包括實體器官移植、實體器官惡性腫瘤放化療、重度COPD長期糖皮質(zhì)激素治療等[3-4]。本研究中，最常見的基礎疾病仍是COPD，并全部長期接受了糖皮質(zhì)激素治療，其次是糖尿病，這與文獻報道一致[5]。多項研究顯示[6-7]，使用廣譜抗生素超過10 d是COPD患者并發(fā)IPA的危險因素，本組患者在明確診斷前都接受了廣譜抗生素治療1周以上，但本組中7例無基礎病史。

IPA患者的臨床癥狀缺乏特異性，在中性粒細胞缺乏患者中，其臨床癥狀主要包括對抗生素無反應的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難，部分患者可有胸痛與咯血[8]。本文中，以咳嗽、咳痰多見，發(fā)熱僅為41.4%，這可能與前期抗生素及糖皮激素治療有關。早期診斷治療是影響預后最主要的因素，但由于其臨床缺乏特異性，癥狀被原基礎疾病掩蓋，常導致診斷的延誤。特別是對于免疫功能正常患者，更易為臨床醫(yī)師所漏診。本組從發(fā)病至確立診斷最長時間為16.5 d。而肺部基礎疾病組確診需要更長時間，平均為19.3 d，這可能是因肺疾病癥狀影響了IPA的診斷。

表2 有肺基礎疾病組和無肺基礎疾病組IPA的各項臨床指標比較Tab. 2 Comparison of symptoms, laboratory and CT findings of IPA between non-neutropenic patients with or without respiratory disease ()

表2 有肺基礎疾病組和無肺基礎疾病組IPA的各項臨床指標比較Tab. 2 Comparison of symptoms, laboratory and CT findings of IPA between non-neutropenic patients with or without respiratory disease ()

aSputum samples; CRP: C-reactive protein; ESR: erythrocyte sedimentation rate; Hb: hemoglobin; PLT: platelet; PCT: procalcitonin; WBC: white blood cell; BG: 1, 3-β-D-glucan; GM: galactomannan

Patients with respiratory disease (n=11)Patients without respiratory disease (n=18)P Age (mean yrs)64.6±12.955.4±13.00.074 Time to diagnosis (mean days)19.3±5.014.8±5.40.036 Case classification (n, %) Proven IPA4(36.4)8(44.5)0.717 Probable IPA7(63.6)10(55.6) Clinical symptoms (n, %) Fever (＞38℃)4(36.4)8(44.5)1.000 Cough7(63.6)14(77.8)0.433 Dyspnoea7(63.6)8(44.5)0.450 Sputum 6(54.5)14(77.8)0.237 Hemoptysis3(27.3)5(27.8)1.000 Chest pain2(18.2)1(5.6)0.537 Thoracic CT sign (n, %) Infiltrates7(63.6)10(55.6)0.717 Nodules2(18.2)4(22.2)1.000 Consolidation3(27.3)4(22.2)1.000 Cavity2(18.2)6(33.3)0.671 Pleural effusion2(18.2)2(11.1)0.622 Air crescent sign1(9.1)0(0.0)0.379 Ground-glass attenuation4(36.4)5(27.8)0.694 Laboratory findings Serum BG≥80 pg/ml (n, %)4(36.4)9(50.0)0.702 Serum GM≥0.5 (n, %)5(45.5)8(44.5)1.000 ESR (mean mm/h)34.8±33.050.9±37.60.374 WBC (mean 109/L)10.8±4.37.1±2.10.019 Neutrophil count (mean 109/L)8.3±3.75.1±2.10.020 Hb (mean g/L)126±10.2122±20.00.447 PLT (mean 109/L)246.0±123.1258.0±124.40.816 CRP (median mg/dl)1.871.040.271 PCT (median ng/ml)0.050.050.381 Aspergillus sppa(n, %)5(45.5)7(38.9)1.000

Dai等[5]對52例非中性粒細胞缺乏IPA患者實驗室檢驗的回顧性研究顯示，白細胞為9.66× 109/L，中性粒細胞7.51×109/L，血沉45.37 mm/h，說明常規(guī)的炎癥指標與曲霉菌感染的病情嚴重程度并不一致。本研究與Dai的報道較為一致，但在肺基礎疾病組中，白細胞及中性粒細胞比非肺部基礎疾病組更高，這可能與有肺基礎疾病組更容易合并其他肺部感染有關。一項關于降鈣素原(procaicltonin，PCT)在侵襲性真菌感染價值的研究認為[9]，PCT在鑒別真菌感染與細菌感染有一定臨床價值，真菌感染的PCT明顯低于細菌性感染。我們的研究顯示，PCT中位數(shù)為0.05ng/ml，說明PCT在鑒別真菌感染與細菌感染應為臨床醫(yī)師所重視。

GM和BG實驗被認為在IPA早期診斷中具有較高的價值，但研究多集中在血液病患者或接受造血干細胞移植患者[10-11]。對于非中性粒細胞缺乏患者診斷價值的研究資料比較少，最近一項研究認為，在非中性粒細胞缺乏患者的侵襲性曲霉病患者的GM實驗雖然具有較好的特異性，但是敏感度僅為23.1%[12]。另外兩項針對IPA在非粒細胞缺乏患者的研究中，GM實驗的敏感度為50.0% ～57.9%[13-14]，本研究顯示，GM的敏感度為44.8%，與文獻報告相似。對血液病患者，BG實驗的敏感度達到66%[15]，在本研究中，對于非中性粒細胞缺乏患者，其敏感度只有44.8%。說明對于非中性粒細胞缺乏患者IPA的診斷，無論GM或BG實驗，其診斷價值都不如在血液病患者中。

血液惡性腫瘤、免疫功能嚴重低下患者，胸部CT，特別是HRCT，對診斷更有價值。常規(guī)早期使用HRCT能提高診斷和改善預后，并利于指導進一步檢查，比如支氣管檢查及活檢[8]。典型胸部CT影像包括多發(fā)肺結節(jié)影、新月征、月暈征等，但這些征象既缺乏敏感性，也缺乏特異性[8]。Hauggaard等[16]的研究顯示，在中性粒細胞缺乏患者IPA早期，月暈征的陽性率95%，空氣新月征和空洞征的陽性率為33%。另一項研究對發(fā)熱的中性粒細胞缺乏的IPA患者行HRCT，常見的表現(xiàn)包括結節(jié)影67%，磨玻璃影56%，團塊影44%[17]。而在以COPD為基礎疾病的非中性粒細胞缺乏患者中，Tutar等[18]發(fā)現(xiàn)，IPA的CT表現(xiàn)以滲出影最為常見，并常表現(xiàn)為急性肺炎，由于缺乏典型影像學改變，IPA常被誤診并導致病情惡化。這與本文中滲出影為常見一致，雖然本文空洞征和空氣新月征陽性率為31%，但具有診斷意義的月暈征或空氣新月征在本組患者中陽性率低。缺乏典型IPA影像學征象，可能與檢查的時機有關。在本文中，對非中性粒細胞缺乏患者，依靠典型月暈征或空氣新月征表現(xiàn)易耽誤病情。

IPA在非中性粒細胞缺乏患者中的臨床癥狀缺乏特異性，以往常用于中性粒細胞缺乏患者早期診斷IPA的血清學檢查在非中性粒細胞缺乏患者中缺乏敏感性，胸部CT影像典型的空氣新月征陽性率低，組織病理學檢查有很多局限性，而導致臨床誤診與漏診。因此，對于咳嗽、咳痰并有呼吸困難，炎癥指標正常，CT表現(xiàn)為滲出影，特別是伴有肺部基礎疾病，經(jīng)廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素治療無效的非中性粒細胞缺乏患者，應高度懷疑IPA可能。

1 De Pauw B， Walsh TJ， Donnelly JP， et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） C［J］. Clin Infect Dis，2008， 46（12）： 1813-1821.

2 Chamilos G， Luna M， Lewis RE， et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center： an autopsy study over a 15-year period （1989-2003）［J］. Haematologica， 2006， 91（7）： 986-989.

3 Samarakoon P， Soubani A. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD： a report of five cases and systematic review of the literature［J］. Chron Respir Dis， 2008， 5（1）： 19-27.

4 劉毅，張杰根，張釵，等.49例慢性阻塞性肺疾病合并肺部真菌感染的臨床分析［J］.軍醫(yī)進修學院學報，2012，33（4）：364-366.

5 Dai Z， Zhao H， Cai S， et al. Invasive pulmonary aspergillosis in nonneutropenic patients with and without underlying disease： a singlecentre retrospective analysis of 52 subjects［J］. Respirology， 2013，18（2）： 323-331.

6 He H， Ding L， Li F， et al. Clinical features of invasive bronchialpulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases： a prospective study［J］. Crit Care， 2011， 15（1）： R5.

7 招云春，蔡少華，清怡.肺曲霉菌病21例臨床分析［J］.軍醫(yī)進修學院學報，2009，30（1）：62-64.

8 Kousha M， Tadi R， Soubani AO. Pulmonary aspergillosis： a clinical review［J］. Eur Respir Rev， 2011， 20（121）：156-174.

9 Dou YH， Du JK， Liu HL， et al. The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection-a systemic review and metaanalysis［J］. Diagn Microbiol Infect Dis， 2013， 76（4）： 464-469.

10 Pfeiffer CD， Fine JP， Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay： a meta-analysis［J］. Clin Infect Dis，2006， 42（10）： 1417-1427.

11 Persat F， Ranque S， Derouin F， et al. Contribution of the （1--＞3）-beta-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections［J］. J Clin Microbiol， 2008， 46（3）： 1009-1013.

12 Ku NS， Han SH， Choi JY， et al. Diagnostic value of the serum galactomannan assay for invasive aspergillosis： it is less useful in non-haematological patients［J］. Scand J Infect Dis， 2012， 44（8）：600-604.

13 Xu PF， Zhou JY， Zhou H， et al. Serum antigens assay combined with chest CT scan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis［J］. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban， 2012， 41（3）： 332-338.

14 He H， Ding L， Chang S， et al. Value of consecutive galactomannan determinations for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill chronic obstructive pulmonary disease［J］. Med Mycol， 2011， 49（4）： 345-351.

15 Metan G， Ko? AN， Atalay A， et al. What should be the optimal cut-off of serum 1，3-β-D-glucan for the detection of invasive pulmonary aspergillosis in patients with haematological malignancies?［J］. Scand J Infect Dis， 2012， 44（5）： 330-336.

16 Hauggaard A， Ellis M， Ekelund L. Early chest radiography and CT in the diagnosis， management and outcome of invasive pulmonary aspergillosis［J］. Acta Radiol， 2002， 43（3）： 292-298.

17 Heussel CP， Kauczor HU， Heussel GE， et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell transplant recipients： use of high-resolution computed tomography［J］. J Clin Oncol， 1999， 17（3）： 796-805.

18 Tutar N， Metan G， Ko? AN， et al. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］. Multidiscip Respir Med， 2013， 8（1）： 59.

Invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients: A clinical analysis of 29 cases

CAI Xuejiu, NI Wentao, WEI Chuanqi, CUI Junchang
Department of Respiratory Diseases, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CUI Junchang. Email: guoguoyoumeng@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis (IPA) in non-neutropenic patients.MethodsClinical and imaging characteristics about 29 patients with proven and probable IPA admitted to department of respiratory diseases from January 2011 to December 2013 were retrospectively analyzed.ResultsPatients were classified into proven IPA group (n=12) and probable IPA group (n=17). The most common underlying disease of patients with IPA was chronic respiratory disease (n=11), diabetes mellitus and no basic diseases, each occurred in 7 cases. The average time from onset to diagnosis was 16.5 days. Clinical symptoms were nonspecific in non-neutropenic patients with IPA. The most common chest CT scan findings of patients with IPA were infiltrates.ConclusionIPA should be taken into account in the differential diagnosis particularly in non-neutropenic patients with dyspnea, cough, sputum, PCT normal values and a new pulmonary in filtrate that are irresponsive to broad-spectrum antibiotics and steroids.

non-neutropenic; invasive pulmonary aspergillosis; clinical analysis

R 563.1

A

2095-5227(2015)06-0532-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.003

時間：2015-03-24 10:07

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150324.1007.001.html

2014-08-14

國家自然科學基金項目(81371855)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81371855)作者簡介：蔡學究，男，在讀碩士。研究方向：細菌耐藥的預防及抗感染藥物合理應用。Email: 10891432@qq.com

崔俊昌，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師。Email: guoguoyoumeng@163.com