• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

    2015-04-16 02:54:54邱鏡丹王建東
    關(guān)鍵詞:比星紫杉醇內(nèi)分泌

    邱鏡丹,李 榮,王建東

    解放軍總醫(yī)院 普通外科,北京 100853

    唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

    邱鏡丹,李 榮,王建東

    解放軍總醫(yī)院 普通外科,北京 100853

    唑來膦酸(zoledronic acid,ZOL)作為第三代雙磷酸鹽(bisphosphonates,BPs)藥物,是目前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方案之一,其主要通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)破壞發(fā)揮作用。隨著研究的深入,目前很多臨床前試驗證實(shí)唑來膦酸對腫瘤細(xì)胞有直接或間接的抑制作用,同時發(fā)現(xiàn)ZOL與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤細(xì)胞具有一定的協(xié)同抑制作用。此外,多項臨床試驗證實(shí),唑來膦酸具有預(yù)防乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā),提高患者預(yù)后的作用。本文就上述研究新進(jìn)展作一綜述。

    乳腺癌;唑來膦酸;骨轉(zhuǎn)移;抗腫瘤藥物

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,全球范圍內(nèi)每年的新發(fā)病例約140萬[1]。隨著早期診斷技術(shù)和綜合治療水平的不斷提高,乳腺癌的預(yù)后有了明顯的改善,但仍有部分患者會發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,約有80%合并骨轉(zhuǎn)移[2]。雙磷酸鹽(bisphosphonates,Bps)是人工合成的焦磷酸鹽類似物,有強(qiáng)大的抗骨吸收作用,主要用于代謝性骨病的治療當(dāng)中,如骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤所致的高鈣血癥、晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移。1977年第一代雙膦酸鹽藥物—依替膦酸正式上市,成為第一個應(yīng)用于臨床的雙膦酸鹽類藥物[3]。唑來膦酸(zoledronic acid,ZOL)是第三代雙膦酸鹽藥物,目前已廣泛應(yīng)用于臨床。唑來膦酸與同類其他藥物相比,具有療效高、給藥劑量小、用藥途徑方便、安全性較好等優(yōu)勢[4-5]。唑來膦酸通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖,阻滯細(xì)胞周期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]和抑制腫瘤細(xì)胞的黏附及入侵[7-10]對腫瘤細(xì)胞起到直接抑制作用;與此同時,其還可以通過抑制腫瘤血管生成[11-12],抑制腫瘤生長因子的釋放[13-15],促進(jìn)γδT細(xì)胞的活化和增殖,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[16-18]和抑制甲羥戊酸途徑[19]對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮間接的抑制作用。隨著研究的深入,目前很多臨床前試驗證實(shí)唑來膦酸對腫瘤細(xì)胞有直接或間接的抑制作用,同時發(fā)現(xiàn)唑來膦酸與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤細(xì)胞具有一定的協(xié)同抑制作用。此外,多項臨床試驗證實(shí),唑來膦酸具有預(yù)防乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā),提高患者預(yù)后的作用。本文就上述研究新進(jìn)展作一綜述。

    1 唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床前研究

    多項臨床前試驗證實(shí),唑來膦酸對于乳腺癌細(xì)胞除了有單獨(dú)的抑瘤作用外,還與多種化療藥物有協(xié)同抑瘤作用。Neville-Webbe等[20]體外實(shí)驗分6組進(jìn)行:在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中不加任何藥物組、單獨(dú)加入唑來膦酸組、單獨(dú)加入紫杉醇組、同時加入唑來膦酸和紫杉醇組、唑來膦酸48 h后序貫紫杉醇組、紫杉醇48 h后序貫唑來膦酸組。結(jié)果顯示:后3組細(xì)胞凋亡的比例分別為3.75%、2.4%和6.1%;此外,無論唑來膦酸和紫杉醇按照何種次序添加,兩藥合用引起的細(xì)胞凋亡比例均明顯高于單用其中任何一種藥物的凋亡比例(P<0.05)。上述研究結(jié)果表明,唑來膦酸與紫杉醇有協(xié)同抗腫瘤作用,協(xié)同作用的強(qiáng)弱與用藥次序有關(guān),紫杉醇序貫唑來膦酸的用藥次序表現(xiàn)出更強(qiáng)的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。由此表明,用細(xì)胞毒藥物刺激腫瘤細(xì)胞后可使腫瘤細(xì)胞對唑來膦酸的誘導(dǎo)凋亡作用更敏感。

    Ottewell等[21]將乳腺癌MDA-MB-436細(xì)胞系種植于裸鼠皮下,隨機(jī)分為6組,7 d后給6組荷瘤裸鼠分別注射0.9%氯化鈉注射液、多柔比星、唑來膦酸、多柔比星同時唑來膦酸、多柔比星24 h后序貫唑來膦酸、唑來膦酸24 h后序貫多柔比星。每組均給藥6周。結(jié)果顯示,單獨(dú)用藥組和唑來膦酸24 h后序貫多柔比星組與0.9%氯化鈉注射液組比較均未顯示出明顯的抑瘤效果;而多柔比星同時唑來膦酸組和多柔比星24 h序貫唑來膦酸組均能明顯抑制腫瘤生長,其中,多柔比星24 h序貫唑來膦酸組抑制腫瘤生長的效果更顯著。這說明化療后應(yīng)用唑來膦酸能發(fā)揮更強(qiáng)的抑制腫瘤生長的作用。Neville-Webbe等[22]開展了另一項研究也證實(shí),多柔比星序貫唑來膦酸較單用其中任何一種藥物或唑來膦酸序貫多柔比星有更強(qiáng)的促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞系凋亡的作用,并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),這種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與甲羥戊酸通路有關(guān)。

    Ottewell等[23]開展了另一項研究,將MDA-MB-231/ BO2細(xì)胞經(jīng)鼠尾靜脈注射至裸鼠體內(nèi),建立一個乳腺癌骨轉(zhuǎn)移溶骨性破壞的模型,隨機(jī)分為6組,各組荷瘤裸鼠分別注射0.9%氯化鈉注射液、多柔比星、唑來膦酸、多柔比星同時唑來膦酸、多柔比星序貫唑來膦酸、唑來膦酸序貫多柔比星,結(jié)果發(fā)現(xiàn),序貫用藥組可顯著抑制骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低骨轉(zhuǎn)移瘤的負(fù)荷,但對于骨外病灶無明顯作用。由此可推斷,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者行化療序貫唑來膦酸治療獲益較大。

    2 唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床研究

    奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組-12(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-12,ABCSG-12)試驗:ABCSG-12開展了比較內(nèi)分泌聯(lián)合與不聯(lián)合唑來膦酸治療絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者療效的Ⅲ期臨床試驗[24]。該研究共納入1 803例早期絕經(jīng)期雌激素反應(yīng)性乳腺癌患者,隨機(jī)分為實(shí)驗組:戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)加用他莫西芬(20 mg/d)或阿那曲唑(1 mg/d)聯(lián)合唑來膦酸(4 mg/6個月),連用3年;對照組:戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)加用他莫西芬(20 mg/d)或阿那曲唑(1 mg/d)不聯(lián)合唑來膦酸。主要的研究終點(diǎn)為無病生存(disease free survival- no recurrence or death,DFS),次要研究終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)和總生存(overall survival,OS)。該研究中位隨訪時間為47.8個月,期間有137例復(fù)發(fā)或死亡,內(nèi)分泌治療組患者的DFS為90.8%,內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組的DFS為94.0%,加用唑來膦酸可將患者的DFS提高3.2%,疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了36%(OR:0.64;95% CI:0.46 ~ 0.91;P=0.01);但是,加用唑來膦酸對于死亡風(fēng)險無明顯改善(OR:0.60;95% CI:0.32 ~ 1.11;P=0.11)。由此認(rèn)為,對于絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸可以提高DFS[25]。繼續(xù)追蹤該試驗,中位隨訪時間62個月時,有186例復(fù)發(fā)或死亡,內(nèi)分泌治療組患者復(fù)發(fā)或死亡110例,DFS為87.8%,內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組復(fù)發(fā)或死亡76例,DFS為91.5%,由此可見,加用唑來膦酸可將患者的DFS提高3.7%,疾病進(jìn)展風(fēng)險降低32%(OR:0.68,95% CI:0.51 ~ 0.91;P=0.009);但是,該臨床試驗中,僅行內(nèi)分泌治療組的患者死亡43例,內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來膦酸組的患者死亡30例,二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明加用唑來膦酸未明顯降低患者的死亡風(fēng)險(OR:0.67,95% CI:0.41 ~ 1.07;P=0.09)[24]。后續(xù)的試驗結(jié)果表明,對于絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌患者,在接受內(nèi)分泌治療的同時聯(lián)合唑來膦酸治療,即使在唑來膦酸治療結(jié)束后2年仍能獲益。

    Z-FAST、ZO-FAST、E-ZO-FAST分別為全球3個不同地區(qū)開展的開放性隨機(jī)多中心乳腺癌患者輔助治療項目,該項目觀察唑來膦酸對預(yù)防絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑導(dǎo)致骨丟失和骨相關(guān)事件發(fā)生的作用[26]。在試驗過程中,研究者意外發(fā)現(xiàn)唑來膦酸對于改善乳腺癌患者的DFS和OS也有一定的作用。這3個方案是設(shè)計相似的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究,評估Ⅰ~Ⅲa期絕經(jīng)后且激素受體陽性的術(shù)后行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者不同時間接受唑來膦酸治療的效果。入組標(biāo)準(zhǔn):ER+/PR+,絕經(jīng)后,因卵巢切除、化療或LHRH治療導(dǎo)致閉經(jīng)的乳腺癌患者,T score≥-2。Z-FAST在北美進(jìn)行,ZO-FAST在除美國和加拿大以外的30個國家進(jìn)行,E-ZO-FAST在歐洲、阿根廷、南非、韓國、黎巴嫩和阿拉伯聯(lián)合國進(jìn)行。所有入組患者隨機(jī)分為兩組:早期用藥組(在接受來曲唑治療的同時就給予4 mg/6個月的唑來膦酸治療),延遲用藥組(接受唑來膦酸治療,直至出現(xiàn)骨密度T score<-2或發(fā)生骨相關(guān)事件后再給予4 mg/6個月唑來膦酸治療)。隨訪至12個月時3項臨床試驗均表明,絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者接受來曲唑同時輔助唑來膦酸治療能夠有效防止骨丟失,保護(hù)骨密度[26]。隨訪至36個月時ZO-FAST試驗結(jié)果顯示,與延遲用藥組相比,早期給藥組除了能有效防止骨丟失,預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生外,在抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面也發(fā)揮作用。DFS相對危險度降低41%(OR:0.588;95% CI:0.361 ~ 0.959;P=0.033 14)[27]。Z-FAST試驗結(jié)果顯示,兩組患者的DFS基本接近,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。

    唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療降低復(fù)發(fā)(neo-adjuvant zoledronic acid to reduce recurrence,AZURE)試驗:AZURE是一項評價輔助治療[輔助化療/新輔助化療和(或)內(nèi)分泌治療]聯(lián)合或不聯(lián)合唑來膦酸對于存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者生存率和復(fù)發(fā)率影響的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗[29]。該試驗將入組的3 360例患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組和非聯(lián)合用藥組,聯(lián)合用藥組中位隨訪59.3個月的結(jié)果與非聯(lián)合用藥組中位隨訪58.6個月的結(jié)果比較,發(fā)現(xiàn)兩組患者的DFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.79、0.07)。該研究將3 360例中行新輔助化療的205例隨機(jī)分為新輔助化療聯(lián)合唑來膦酸組和新輔助化療組,以病理估計的殘余腫瘤的最大直徑(RITS)和病理完全緩解率(pCR)作為評價指標(biāo);分析結(jié)果表明,聯(lián)合用藥組的RITS明顯小于對照組(15.5 mm vs 27.4 mm,P=0.006),但是病理完全緩解率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(12% vs 7%,P=0.146)。盡管上述亞組分析中唑來膦酸顯示出明顯的抗腫瘤活性,但是在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn),與對照組相比,聯(lián)合用藥組在改善DFS方面并沒有明顯的優(yōu)勢[30]。該研究中基于月經(jīng)狀態(tài)的亞組分析發(fā)現(xiàn),對于入組時絕經(jīng)5年以上的患者,輔助治療聯(lián)合唑來膦酸治療可將DFS事件的發(fā)生風(fēng)險降低24%,在絕經(jīng)5年以上和60歲以上的人群中,死亡風(fēng)險可降低29%[31]。這表明,唑來膦酸發(fā)揮抗腫瘤作用的強(qiáng)弱與雌激素水平密切相關(guān),低雌激素水平更有利于唑來膦酸發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用。

    3 結(jié)語

    多項臨床前試驗及臨床試驗均已證實(shí),唑來膦酸除了具有強(qiáng)大的抗骨質(zhì)吸收作用外,還能通過多種機(jī)制發(fā)揮直接或間接的抗腫瘤作用,并且能與其他標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤治療方式(化療或內(nèi)分泌治療等)序貫或聯(lián)合,起到協(xié)同抗腫瘤作用。目前正在進(jìn)行的NSABP B-34[32]、SWOG 0307[33]和GAIN[34]臨床試驗也會在不久的將來提供更多的臨床依據(jù)來證實(shí)唑來膦酸在早期乳腺癌的抗腫瘤治療中的有效作用。也有多項臨床試驗結(jié)果表明,對于不同雌激素水平的乳腺癌患者,聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸抗腫瘤治療的療效有差異,但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。此外,唑來膦酸抗腫瘤作用的分子靶點(diǎn)與信號通路方面的研究,以及作為抗腫瘤治療用藥的最適人群、用藥方案、用藥時間等的選擇和制訂問題是今后我們研究的目標(biāo)和方向。

    1 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013[J]. CA Cancer J Clin, 2013, 63(1): 11-30.

    2 Coleman RE. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: Are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy?[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(11): 1909-1915.

    3 Fleisch H, Russell RG, Francis MD. Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo[J]. Science, 1969, 165(3899):1262-1264.

    4 Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med,2007, 356(18): 1809-1822.

    5 Henneman ZJ, Nancollas GH, Ebetino FH, et al. Bisphosphonate binding affinity as assessed by inhibition of carbonated apatite dissolution in vitro[J]. J Biomed Mater Res A, 2008, 85(4):993-1000.

    6 張福成,趙靜,蔣曄,等.雙膦酸鹽抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(18):1590-1593.

    7 Green JR. Antitumor effects of bisphosphonates[J]. Cancer, 2003,97(S3):840-847.

    8 Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases[J]. Cancer Res, 2000, 60(11):2949-2954.

    9 Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates[J]. Curr Pharm Des, 2003, 9(32):2643-2658.

    10 Cheng YY, Huang L, Lee KM, et al. Alendronate regulates cell invasion and MMP-2 secretion in human osteosarcoma cell lines[J]. Pediatr Blood Cancer, 2004, 42(5):410-415.

    11 Chen H, Wang CS, Li M, et al. A novel angiogenesis model for screening anti-angiogenic compounds: the chorioallantoic membrane/ feather bud assay[J]. Int J Oncol, 2010, 37(1):71-79.

    12 Wood J, Bonjean K, Ruetz S, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302(3): 1055-1061.

    13 Santini D, Vincenzi B, Avvisati G, et al. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenetic factors in cancer patients[J]. Clin Cancer Res, 2002, 8(5): 1080-1084.

    14 Tenta R, Sourla A, Lembessis P, et al. Bone microenvironmentrelated growth factors, zoledronic acid and dexamethasone differentially modulate PTHrP expression in PC-3 prostate cancer cells[J]. Horm Metab Res, 2005, 37(10):593-601.

    15 Tenta R, Sourla A, Lembessis P, et al. Bone-related growth factors and zoledronic acid regulate the PTHrP/PTH.1 receptor bioregulation systems in MG-63 human osteosarcoma cells[J]. Anticancer Res,2006, 26(1A):283-291.

    16 Sanders JM, Ghosh S, Chan JM, et al. Quantitative structure-activity relationships for gammadelta T cell activation by bisphosphonates[J]. J Med Chem, 2004, 47(2):375-384.

    17 Ozturk OH, Bozcuk H, Burgucu D, et al. Cisplatin cytotoxicity is enhanced with zoledronic acid in A549 lung cancer cell line:Preliminary results of an in vitro study[J]. Cell Biol Int, 2007, 31(9): 1069-1071.

    18 Rincon-Orozco B, Kunzmann V, Wrobel P, et al. Activation of V gamma 9V delta 2 T cells by NKG2D[J]. J Immunol, 2005, 175(4):2144-2151.

    19 R?ikk?nen J, M?nkk?nen H, Auriola S, et al. Mevalonate pathway intermediates downregulate zoledronic acid-induced isopentenyl pyrophosphate and ATP analog formation in human breast cancer cells[J]. Biochem Pharmacol, 2010, 79(5):777-783.

    20 Neville-Webbe HL, Evans CA, Coleman RE, et al. Mechanisms of the synergistic interaction between the bisphosphonate zoledronic acid and the chemotherapy agent paclitaxel in breast cancer cells in vitro[J]. Tumour Biol, 2006, 27(2):92-103.

    21 Ottewell PD, Monkkonen H, Jones M, et al. Antitumor effects of doxorubicin followed by zoledronic acid in a mouse model of breast cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(16): 1167-1178.

    22 Neville-Webbe HL, Rostami-Hodjegan A, Evans CA, et al. Sequence- and schedule-dependent enhancement of zoledronic acid induced apoptosis by doxorubicin in breast and prostate cancer cells[J]. Int J Cancer, 2005, 113(3): 364-371.

    23 Ottewell PD, Deux B, M?nkk?nen H, et al. Differential effect of doxorubicin and zoledronic acid on intraosseous versus extraosseous breast tumor growth in vivo[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(14):4658-4666.

    24 Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with earlystage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(7): 631-641.

    25 Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer[J]. N Engl J Med, 2009, 360(7):679-691.

    26 Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N, et al. Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZO-FAST Study results[J]. Cancer, 2008, 112(5):1001-1010.

    27 Eidtmann H, De Boer R, Bundred N, et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study[J]. Ann Oncol, 2010, 21(11): 2188-2194.

    28 Coleman R, De Boer R, Eidtmann H, et al. Zoledronic acid(zoledronate) for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole (ZO-FAST study): final 60-month results[J]. Ann Oncol, 2013, 24(2): 398-405.

    29 Coleman RE, Winter MC, Cameron D, et al. The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response:exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer[J]. Br J Cancer, 2010, 102(7):1099-1105.

    30 Ressler S, Mlineritsch B, Greil R. Zoledronic acid for adjuvant use in patients with breast cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2011,11(3): 333-349.

    31 Coleman RE, Marshall H, Cameron D, et al. Breast-Cancer adjuvant therapy with zoledronic acid[J]. N Engl J Med, 2011, 365(15):1396-1405.

    32 Paterson AH, Anderson SJ, Lembersky BC, et al. Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-34): a multicentre,placebo-controlled, randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(7): 734-742.

    33 Park IH, Ro J, Nam BH, et al. Potential antitumor effects of nitrogen-containing bisphosphonate in hormone receptor negative breast cancer patients with bone metastases[J]. BMC Cancer,2009, 9(9): 154.

    34 Mobus V. GAIN Study: A phase III trial to compare ETC vs. EC-TX and ibandronae vs. observation in patients with node-positive primary breast cancer-first interim efficacy analysis[C]. San Antonio Breast Cancer Symposium SABCS, 2011.

    Advances in antitumor effects of zoledronic acid in breast cancer

    QIU Jingdan, LI Rong, WANG Jiandong
    Department of General Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

    WANG Jiandong. Email: vicky1968@163.com; LI Rong. Email: lirong@medmail.com.cn

    Zoledronic acid (ZOL) is the third generation of bisphosphonates (BPs) that has been used as the standard treatment of osseous metastasis in breast cancer and it plays a role in treating breast cancer by inhibiting bone destruction mediated by osteoclast. Recently, many research findings indicate that ZOL can inhibit tumor cells directly or indirectly, furthermore, we also find that the antitumor effect of ZOL is enhanced when combined with chemotherapy. Many clinical trials data indicate that ZOL also plays a role in both preventing relapse and reducing the probability of skeletal and visceral metastases after surgery. The present review assesses the available preclinical and clinical evidence of the antitumor effect of ZOL in treating breast cancer.

    breast cancer; zoledronic acid; bone metastasis; antitumor drug

    R 655.8

    A

    2095-5227(2015)06-0634-04

    10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.031

    時間:2015-3-10 9:36

    http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150310.0936.002.html

    2014-12-23

    北京市自然科學(xué)基金項目(7142151)

    Supported by the Natural Science Foundation of Beijing (7142151)

    邱鏡丹,女,在讀博士,醫(yī)師。研究方向:乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床。Email: qiujingdan301@126.com

    王建東,博士,主任醫(yī)師,副教授,碩士生導(dǎo)師。Email: vicky1968@163.com;李榮,博士,主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師。Email: lirong@medmail.com.cn

    猜你喜歡
    比星紫杉醇內(nèi)分泌
    前列腺癌的內(nèi)分泌治療
    什么是乳腺癌的內(nèi)分泌治療?
    紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇不同途徑灌注治療兔舌癌的療效研究
    首都醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌與代謝病學(xué)系
    穩(wěn)住內(nèi)分泌
    脂質(zhì)體紫杉醇周療方案與普通紫杉醇治療乳腺癌的療效及不良反應(yīng)比較
    蛋氨酸腦啡肽與多柔比星聯(lián)用對神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y的生長抑制及凋亡作用研究
    護(hù)理干預(yù)對預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)療效觀察
    紫杉醇新劑型的研究進(jìn)展
    鹽酸表柔比星遲發(fā)外滲引起局部皮膚壞死的護(hù)理
    国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 亚洲视频免费观看视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲第一av免费看| 啦啦啦啦在线视频资源| 无限看片的www在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 操美女的视频在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美黑人精品巨大| 亚洲伊人色综图| 午夜两性在线视频| 一二三四在线观看免费中文在| 丝袜美足系列| 国产精品一区二区在线不卡| 高清av免费在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产一区二区在线观看av| 中国国产av一级| 午夜激情av网站| 免费黄频网站在线观看国产| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲美女黄色视频免费看| 老司机福利观看| 一本综合久久免费| 99久久人妻综合| 欧美激情极品国产一区二区三区| av福利片在线| 久久 成人 亚洲| 午夜两性在线视频| 1024香蕉在线观看| 两性夫妻黄色片| 成人影院久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美黑人精品巨大| 桃红色精品国产亚洲av| 后天国语完整版免费观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 9191精品国产免费久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精品美女久久av网站| 69av精品久久久久久 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 91成人精品电影| 久久久久久久大尺度免费视频| www日本在线高清视频| 99国产精品99久久久久| 91大片在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 爱豆传媒免费全集在线观看| 中文字幕色久视频| 久久久久视频综合| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产区一区二久久| 正在播放国产对白刺激| 午夜两性在线视频| 深夜精品福利| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产亚洲av高清不卡| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 99国产极品粉嫩在线观看| 在线天堂中文资源库| 亚洲五月婷婷丁香| 99国产精品99久久久久| 国产又爽黄色视频| 男女之事视频高清在线观看| 男女国产视频网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲精华国产精华精| 国产亚洲欧美精品永久| 久久久久网色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 香蕉国产在线看| 中文字幕最新亚洲高清| 另类精品久久| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 亚洲一区二区三区欧美精品| 多毛熟女@视频| 久久久久网色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品久久久久成人av| 涩涩av久久男人的天堂| 在线看a的网站| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲熟女毛片儿| 久久av网站| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲av国产av综合av卡| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| av视频免费观看在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 1024视频免费在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美性长视频在线观看| 国产91精品成人一区二区三区 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 曰老女人黄片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| svipshipincom国产片| 国产亚洲av高清不卡| 高清视频免费观看一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲av片天天在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产成人啪精品午夜网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产成人啪精品午夜网站| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产97色在线日韩免费| 色综合欧美亚洲国产小说| av一本久久久久| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久国产精品人妻蜜桃| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产在视频线精品| 亚洲av片天天在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 丝袜脚勾引网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 天天添夜夜摸| av天堂久久9| 性色av一级| 亚洲国产日韩一区二区| 精品久久蜜臀av无| 一边摸一边做爽爽视频免费| 女人久久www免费人成看片| 国产区一区二久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久水蜜桃国产精品网| 在线看a的网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久精品国产综合久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 美女高潮到喷水免费观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美国产精品va在线观看不卡| 少妇精品久久久久久久| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲 国产 在线| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日韩制服骚丝袜av| 久久久久国产精品人妻一区二区| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 丝袜美足系列| 亚洲第一av免费看| tocl精华| 男人爽女人下面视频在线观看| 美女中出高潮动态图| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 97精品久久久久久久久久精品| 国产伦理片在线播放av一区| 女人精品久久久久毛片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 午夜免费观看性视频| 香蕉国产在线看| 美女福利国产在线| 国产淫语在线视频| av福利片在线| av电影中文网址| 久久狼人影院| 桃红色精品国产亚洲av| 我要看黄色一级片免费的| 欧美97在线视频| 黄片大片在线免费观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 午夜免费观看性视频| 久久久国产成人免费| 国产精品久久久久成人av| 久久久精品免费免费高清| 久久免费观看电影| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品久久蜜臀av无| 久久人人爽人人片av| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲avbb在线观看| www.自偷自拍.com| 一级片免费观看大全| 久久热在线av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产成人精品久久二区二区免费| 啦啦啦免费观看视频1| 香蕉国产在线看| netflix在线观看网站| 国产主播在线观看一区二区| 免费在线观看黄色视频的| 美国免费a级毛片| 午夜免费观看性视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 岛国毛片在线播放| 国产高清国产精品国产三级| 纯流量卡能插随身wifi吗| 丝袜美腿诱惑在线| xxxhd国产人妻xxx| 国产淫语在线视频| 99热国产这里只有精品6| 欧美日韩av久久| 高清视频免费观看一区二区| 国产成人啪精品午夜网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 免费看十八禁软件| 老司机影院成人| 在线精品无人区一区二区三| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 成人手机av| 美女福利国产在线| 1024香蕉在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| 永久免费av网站大全| 天堂8中文在线网| 99国产极品粉嫩在线观看| 又大又爽又粗| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产一区二区三区av在线| 一本大道久久a久久精品| 精品一品国产午夜福利视频| 视频区图区小说| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| www.熟女人妻精品国产| 精品人妻一区二区三区麻豆| 99香蕉大伊视频| 99国产精品一区二区三区| 99国产精品免费福利视频| 日本vs欧美在线观看视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 97精品久久久久久久久久精品| 日韩三级视频一区二区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美日韩成人在线一区二区| 91精品伊人久久大香线蕉| 999久久久国产精品视频| 国产欧美亚洲国产| 成人手机av| 高清在线国产一区| 久久久久网色| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美黑人欧美精品刺激| 男女免费视频国产| 日本一区二区免费在线视频| 正在播放国产对白刺激| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产91精品成人一区二区三区 | 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 欧美成狂野欧美在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产精品.久久久| 夫妻午夜视频| 国产xxxxx性猛交| 99精品久久久久人妻精品| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av电影在线进入| av天堂久久9| av在线app专区| 91av网站免费观看| 久久综合国产亚洲精品| 国产av一区二区精品久久| 国产精品 国内视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 男女无遮挡免费网站观看| 日本av免费视频播放| 91精品国产国语对白视频| 一级毛片精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 夫妻午夜视频| 夫妻午夜视频| 亚洲专区中文字幕在线| 51午夜福利影视在线观看| 久久ye,这里只有精品| 妹子高潮喷水视频| 欧美日韩视频精品一区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 中亚洲国语对白在线视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 美女福利国产在线| 狂野欧美激情性bbbbbb| 中文字幕制服av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一级片'在线观看视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 大陆偷拍与自拍| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| videos熟女内射| 免费在线观看黄色视频的| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日本a在线网址| netflix在线观看网站| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美另类一区| 久久亚洲精品不卡| av网站在线播放免费| 日本91视频免费播放| 精品熟女少妇八av免费久了| 不卡一级毛片| 在线观看免费日韩欧美大片| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品乱码久久久久久99久播| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| 色婷婷av一区二区三区视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 男人操女人黄网站| 日韩一区二区三区影片| 黄片大片在线免费观看| 亚洲精品在线美女| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 五月天丁香电影| 午夜福利在线免费观看网站| 午夜91福利影院| 日本黄色日本黄色录像| 精品第一国产精品| 宅男免费午夜| www.熟女人妻精品国产| 亚洲精品一二三| 国产一区二区在线观看av| 国产1区2区3区精品| 波多野结衣av一区二区av| 午夜老司机福利片| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品国产av蜜桃| 69精品国产乱码久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一级黄色大片毛片| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美日韩精品网址| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 在线看a的网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 国产成人影院久久av| 一级黄色大片毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 9191精品国产免费久久| 亚洲中文av在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品国产av在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩电影二区| 国产片内射在线| 精品人妻在线不人妻| 狂野欧美激情性xxxx| 少妇精品久久久久久久| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产精品影院久久| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品影院久久| 狂野欧美激情性xxxx| 午夜影院在线不卡| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲免费av在线视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩大片免费观看网站| 国产xxxxx性猛交| 老司机午夜福利在线观看视频 | 国产又色又爽无遮挡免| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲成人国产一区在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 宅男免费午夜| 久久综合国产亚洲精品| 大香蕉久久网| 欧美乱码精品一区二区三区| 满18在线观看网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一本久久精品| 永久免费av网站大全| 欧美日韩精品网址| 男女之事视频高清在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 黑人操中国人逼视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 搡老岳熟女国产| 国产精品偷伦视频观看了| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品在线美女| av有码第一页| 日韩制服骚丝袜av| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本a在线网址| 一级毛片电影观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产精品九九99| 女人精品久久久久毛片| 欧美成人午夜精品| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美日韩视频精品一区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产精品九九99| 真人做人爱边吃奶动态| 久久天堂一区二区三区四区| 两性夫妻黄色片| 电影成人av| 久久国产精品人妻蜜桃| 18禁观看日本| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 搡老岳熟女国产| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 黑人操中国人逼视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 十八禁人妻一区二区| 91精品伊人久久大香线蕉| 男女午夜视频在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 日韩一区二区三区影片| 日本a在线网址| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | h视频一区二区三区| bbb黄色大片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲久久久国产精品| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 丁香六月天网| 国产精品偷伦视频观看了| 一级a爱视频在线免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 人人澡人人妻人| 欧美97在线视频| 最新在线观看一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 男人操女人黄网站| 一级黄色大片毛片| 亚洲av国产av综合av卡| 久久久久久久国产电影| 一区二区av电影网| 久久狼人影院| 青春草亚洲视频在线观看| 国产欧美亚洲国产| av不卡在线播放| 亚洲av日韩在线播放| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲精品一区蜜桃| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久av网站| 男女高潮啪啪啪动态图| 午夜影院在线不卡| 热99re8久久精品国产| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久国产精品大桥未久av| 欧美另类一区| 国产又爽黄色视频| 男人操女人黄网站| 九色亚洲精品在线播放| 国产在线视频一区二区| 成人影院久久| 久久狼人影院| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久免费观看电影| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 人成视频在线观看免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产精品九九99| 国产av国产精品国产| 91精品三级在线观看| svipshipincom国产片| 欧美激情久久久久久爽电影 | 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 成人av一区二区三区在线看 | 欧美 日韩 精品 国产| 国产成人影院久久av| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲人成电影观看| 久热爱精品视频在线9| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 中文字幕av电影在线播放| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品久久蜜臀av无| 男女午夜视频在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产野战对白在线观看| 亚洲国产av新网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 麻豆国产av国片精品| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲天堂av无毛| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 后天国语完整版免费观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一区二区三区精品91| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲七黄色美女视频| 欧美精品啪啪一区二区三区 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 夜夜夜夜夜久久久久| tube8黄色片| 老司机午夜福利在线观看视频 | 热re99久久精品国产66热6| 亚洲五月婷婷丁香| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产av影院在线观看| av欧美777| 丁香六月欧美| 成年美女黄网站色视频大全免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产成人精品在线电影| 国产成人免费无遮挡视频| 在线永久观看黄色视频| 成人影院久久| 久久亚洲国产成人精品v| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 看免费av毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 一区二区三区四区激情视频| 成人免费观看视频高清| 黑人操中国人逼视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产成人精品久久二区二区91| 成年人午夜在线观看视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲熟女毛片儿| 黄色片一级片一级黄色片| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲成国产人片在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久热在线av| 自线自在国产av| tocl精华| 12—13女人毛片做爰片一| 久9热在线精品视频| 美女视频免费永久观看网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久久久久久大尺度免费视频| 视频区图区小说| 国产精品影院久久| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一本大道久久a久久精品| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲精品国产av蜜桃| 日韩制服骚丝袜av| 国产一区有黄有色的免费视频| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩电影二区| 国产高清videossex| 老汉色av国产亚洲站长工具| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日本黄色日本黄色录像| xxxhd国产人妻xxx| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 成人影院久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 青青草视频在线视频观看| 99re6热这里在线精品视频| 窝窝影院91人妻| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 黄色视频不卡| 国产亚洲精品一区二区www | 色婷婷久久久亚洲欧美| 波多野结衣一区麻豆| 免费少妇av软件| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品久久久av美女十八| 热re99久久国产66热| 亚洲久久久国产精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 交换朋友夫妻互换小说| 国产精品久久久av美女十八| 国产区一区二久久| 捣出白浆h1v1| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产一区二区三区av在线| 精品一品国产午夜福利视频| 91精品国产国语对白视频| 久久免费观看电影| 99国产极品粉嫩在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美日韩黄片免| 午夜成年电影在线免费观看| 日韩视频一区二区在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 欧美另类一区|