結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移及其診療進(jìn)展

張晨嵩 錢 軍

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，在男性和女性中的發(fā)病率分別位列第二和第三位。在中國，結(jié)直腸癌也是較常見的惡性腫瘤之一，并且近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率呈逐年上升。15%～20%的結(jié)直腸癌患者在確診時就已發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，較為常見的轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、腦和骨［1］。腫瘤的轉(zhuǎn)移并不僅僅依賴腫瘤細(xì)胞本身，還取決于腫瘤轉(zhuǎn)移器官的微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞與器官微環(huán)境之間的相互作用，有時器官微環(huán)境中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞并不一定會有該器官的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。

20世紀(jì)90年代，“寡轉(zhuǎn)移”的概念由Hellman和Weichselbaum共同提出［2］。寡轉(zhuǎn)移來自于腫瘤的微轉(zhuǎn)移，是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個較為穩(wěn)定的狀態(tài)，寡轉(zhuǎn)移具有器官的特異性，但仍不具備全身廣泛轉(zhuǎn)移的能力，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目可以單發(fā)也可以多發(fā)，轉(zhuǎn)移部位不僅僅局限于單一器官［3］。本文就結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移的概念以及其在一些常見部位轉(zhuǎn)移的診治進(jìn)展作一綜述。

1 肝臟寡轉(zhuǎn)移

肝轉(zhuǎn)移在結(jié)直腸癌較常見，也是結(jié)直腸癌寡轉(zhuǎn)移的一種常見形式，能夠通過手術(shù)得到根治性切除的肝轉(zhuǎn)移灶已被認(rèn)為能夠治愈［4］。有15%～25%的結(jié)直腸癌患者在原發(fā)腫瘤確診時就發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移［5］。對于惡性腫瘤患者來說，無論是寡轉(zhuǎn)移還是真正的轉(zhuǎn)移灶形成，早期診斷、及時手術(shù)治療對預(yù)后有至關(guān)重要的影響。隨著腫瘤外科手術(shù)技術(shù)和器械的發(fā)展，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率已提高到26%～40%［6］。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷方法主要有：（1）癌胚抗原（CEA） 是一個廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對結(jié)直腸癌診斷的特異性不高，只能作為輔助診斷指標(biāo)；（2）超聲 是目前比較常用的檢查方法，且價(jià)格較低，檢出率在90%以上，因此目前通常將其作為首選檢查方法；（3）CT和MRI 隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，螺旋CT診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率近100%，并且隨著三維重建等技術(shù)的發(fā)展和圖像處理軟件的升級，CT和MRI對診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢將會得到更大的提高；（4）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（PET-CT） 能發(fā)現(xiàn)較為早期的病變，較CT及MRI具有更高的準(zhǔn)確度和靈敏度，但費(fèi)用較高，目前無法用于常規(guī)體檢和篩查。

目前在肝轉(zhuǎn)移的治療中，外科治療仍是首選，根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療指南，外科治療的標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已獲得R0切除，并且未發(fā)現(xiàn)肝臟以外的其他器官無法切除的病灶［7-9］；（2）無論原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，只要能徹底切除，均應(yīng)盡可能行根治性切除；（3）手術(shù)范圍要考慮到腫瘤侵犯的大小以及剩余的肝臟能否滿足機(jī)體代償?shù)男枰唬?）患者自身情況能夠耐受手術(shù)；（5）當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶因殘肝體積不足或病灶較大、多發(fā)而無法完全切除時，可考慮行術(shù)前門靜脈栓塞［10］。除外科治療以外，還有輔助化學(xué)治療，研究表明術(shù)后輔助化學(xué)治療可明顯改善患者的預(yù)后［11］，目前使用較為普遍的一線化學(xué)治療方案為FOLFOX（或XELOX）方案。此外，靶向治療藥物的出現(xiàn)對于晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后也起到積極的作用。

隨著診斷技術(shù)的提高以及規(guī)范化多學(xué)科協(xié)作診療（MDT）模式的發(fā)展、外科技術(shù)的進(jìn)步、新藥的研發(fā)和一些非手術(shù)療法的進(jìn)步，對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范化治療有著較為顯著的作用，通過多個科室協(xié)作，充分評估病情及病理分型：對于可切除的患者予及時手術(shù)治療；對無法行Ⅰ期手術(shù)治療的患者，行新輔助治療，待腫瘤降期后再行手術(shù)切除治療，并且術(shù)后行化學(xué)治療、生物免疫靶向治療等綜合輔助治療。通過MDT可提高手術(shù)切除率，延長患者無病生存時間，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量［12］。

2 骨骼寡轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移部位之一為骨骼，其發(fā)生率為1.3%～10.5%［13］。以往觀點(diǎn)認(rèn)為，對結(jié)直腸癌骨骼轉(zhuǎn)移的患者不建議行手術(shù)治療。但近年來研究表明，可以切除的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者仍是可以從手術(shù)中獲益的。對于骨轉(zhuǎn)移的診斷主要還是依靠CT或MRI檢查，準(zhǔn)確率及靈敏度較高。此外，由于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤易導(dǎo)致病理性骨折、脊柱不穩(wěn)和劇烈疼痛等，因此臨床上對于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療主要是防止出現(xiàn)病理性骨折，減輕患者疼痛，提高患者的生存質(zhì)量［14-15］。雖然對于骨轉(zhuǎn)移的治療屬于姑息性治療，但如果病灶能夠被切除，還是應(yīng)積極予以切除，以減輕腫瘤負(fù)荷。結(jié)直腸癌多轉(zhuǎn)移至骨盆或脊柱，雖然絕大多數(shù)對于放射治療的敏感度不高，但對轉(zhuǎn)移部位行局部放射治療可明顯減輕疼痛。

3 腦部寡轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移大約占可以發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的8%［16］。對腦轉(zhuǎn)移的診斷，通過影像學(xué)檢查結(jié)合病史較易得出結(jié)論，目前治療主要為全腦放射治療（WBRT），預(yù)后較差，中位生存期僅約3個月。Wroński等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后是否輔助應(yīng)用WBRT與結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后不明顯相關(guān)。但是，對能夠手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移病灶積極行手術(shù)，患者的5年生存率明顯高于單用WBRT者。Hammoud等［18］選擇100例合適的患者進(jìn)行臨床療效研究，其中36例患者接受了單純WBRT，57例患者接受了手術(shù)治療，其余患者僅接受了激素治療，結(jié)果3組患者的中位生存期分別為3個月、6個月和1個月（P＜0.001）。由此證明，手術(shù)在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療中也占有重要地位。此外，一部分學(xué)者認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用WBRT雖效果不佳，但其與手術(shù)治療相結(jié)合對預(yù)后仍有一定積極作用。Aprile等［19］的臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后輔助應(yīng)用WBRT，療效明顯優(yōu)于單純 WBRT，中位生存時間分別為229 d和143 d（P＝0.014）。

總之，對于結(jié)直腸癌患者自身狀況較好且僅伴有腦部寡轉(zhuǎn)移的，應(yīng)盡可能手術(shù)切除病灶，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用 WBRT或立體定向放射外科治療（SRS）以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移癌患者，手術(shù)無法切除或患者自身無法耐受手術(shù)，則建議采用放射治療或聯(lián)合化學(xué)治療。

4 肺部寡轉(zhuǎn)移

研究表明結(jié)直腸癌肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%～25%［20］，約有20%患者在初診時發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，還有一部分在發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤一段時間之后或原發(fā)腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶［21-23］。如不積極進(jìn)行肺部轉(zhuǎn)移灶的治療，大部分患者的預(yù)后極差，僅有約5%的患者可以存活5年以上［24］。如在原發(fā)灶確診時已發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶，則為同時性肺轉(zhuǎn)移；如在原發(fā)灶確診后或手術(shù)切除原發(fā)灶后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶，則稱為異時性肺轉(zhuǎn)移。肺部轉(zhuǎn)移灶的生長方式是多種多樣的，可單發(fā)可多發(fā)。

結(jié)直腸癌肺部轉(zhuǎn)移灶的診斷目前主要依靠病史和影像學(xué)檢查，影像學(xué)方面胸部正位X線攝片和CT是常規(guī)篩查手段，還可在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺活檢，其特異度和敏感度均較高。

目前對于單發(fā)的肺寡轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)被公認(rèn)為最有效的治療手段［25］，隨著外科手術(shù)技術(shù)和器械的發(fā)展，只要患者能耐受手術(shù)，并且轉(zhuǎn)移性病灶可以被徹底切除，均應(yīng)該積極行手術(shù)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，對于單發(fā)的肺轉(zhuǎn)移灶，通過手術(shù)完整切除病灶，患者的5年生存率可達(dá)到22.0%～48.0%［26-28］。目前公認(rèn)的手術(shù)適應(yīng)證為：（1）患者自身能耐受手術(shù)；（2）結(jié)直腸癌原發(fā)病灶已得到較好控制；（3）未發(fā)現(xiàn)身體其他部位轉(zhuǎn)移灶；（4）肺轉(zhuǎn)移病灶可獲得根治性切除。

因此，在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療上推薦以手術(shù)治療為基礎(chǔ)的綜合治療，但應(yīng)避免選用全肺切除術(shù)，以免剩余肺功能無法代償。此外，隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，對于某些病例可采用電視胸腔鏡手術(shù)（VATS），尤其適用于轉(zhuǎn)移瘤位于肺外周和胸膜下的患者，并且對身體損傷小、恢復(fù)快，還可以提高患者對手術(shù)的耐受性。

5 卵巢寡轉(zhuǎn)移

研究表明結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%～12%［29-31］，由于在解剖學(xué)上乙狀結(jié)腸和直腸距離卵巢較近，因此乙狀結(jié)腸癌和直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移較多。有文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)直腸癌同時性卵巢轉(zhuǎn)移患者約占3.6%～7.4%，而異時性卵巢轉(zhuǎn)移患者約占1.5%［32］。

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的診斷也主要依靠病史和影像學(xué)方法。有的患者以卵巢癌的首發(fā)癥狀初診，故應(yīng)重視詢問患者有無消化道疾病病史，體檢可以有腹水、腹部腫塊等癥狀。常規(guī)檢查首選B超，其對卵巢腫瘤的特異度較高，結(jié)合病史很容易得出正確的診斷結(jié)果，并且價(jià)格較低。此外，CT、MRI及PET-CT均是可選擇的影像學(xué)檢查手段，但不作為常規(guī)檢查。對于某些無法確診的病例，還可以采用超聲引導(dǎo)下卵巢腫瘤穿刺活檢術(shù)，以明確病理診斷。

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的治療首選以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合性治療，術(shù)后要重視相應(yīng)的輔助治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長生存期［33］。Spratt等［34］的研究發(fā)現(xiàn)，無論是同時性還是異時性卵巢轉(zhuǎn)移，約有25%的生存期會超過5年，但未能行卵巢轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者的5年生存率為0。

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的治療是一個綜合的有序過程，離不開多學(xué)科的協(xié)作。對暫時無法手術(shù)的患者可以行新輔助治療，待腫瘤縮小、降期之后行根治性手術(shù)或減瘤術(shù)。術(shù)后患者也需行一系列輔助治療，包括全身化學(xué)治療、腹腔灌注化學(xué)治療、生物免疫治療及中西醫(yī)結(jié)合治療等。

6 腎上腺寡轉(zhuǎn)移

腎上腺是人體十分重要的內(nèi)分泌器官，其中轉(zhuǎn)移性腎上腺惡性腫瘤占很大比例，而結(jié)直腸癌腎上腺轉(zhuǎn)移相對較少見。解剖學(xué)上腎上腺的血供十分豐富，且毛細(xì)血管呈網(wǎng)格狀，有利于腫瘤細(xì)胞停留在血管內(nèi)皮上，從而發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，結(jié)直腸癌的腎上腺轉(zhuǎn)移主要是通過血行轉(zhuǎn)移。

對腎上腺轉(zhuǎn)移癌的診斷主要通過病史結(jié)合影像學(xué)檢查，B超、CT、MRI和PET-CT對腎上腺轉(zhuǎn)移癌的診斷準(zhǔn)確率都很高，臨床上首選CT。此外，對于難以確診的腎上腺腫瘤還可在超聲引導(dǎo)下穿刺活檢。

目前關(guān)于結(jié)直腸癌腎上腺轉(zhuǎn)移的治療尚缺乏足夠的臨床資料和依據(jù)，但總體來說，對于孤立的腎上腺轉(zhuǎn)移灶，大多數(shù)專家認(rèn)為如實(shí)行包括該側(cè)腎上腺的轉(zhuǎn)移瘤切除，可獲得很好的預(yù)后［35-37］。雖然結(jié)直腸癌腎上腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，但通過積極的手術(shù)治療如盡可能切除原發(fā)灶和腎上腺，并聯(lián)合全身化學(xué)治療等綜合性治療，還是可以延長患者生存期的。

對無法手術(shù)治療的患者（如腫瘤較大、與周圍黏連較嚴(yán)重或患者無法耐受手術(shù)），可行介入手術(shù)，栓塞腎上腺轉(zhuǎn)移瘤的營養(yǎng)供應(yīng)血管，也可向瘤腔內(nèi)注入藥物。Bigot等［38］和姚紅響等［39］的臨床試驗(yàn)選擇54例腎上腺轉(zhuǎn)移癌患者行腎上腺動脈插管灌注及栓塞治療，成功率接近100%。

7 結(jié)語

目前尚缺乏具體的判定寡轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，因此無法通過臨床試驗(yàn)對各種治療的效果進(jìn)行比較，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)已充分證明在系統(tǒng)性全身治療的前提條件下，積極行以外科治療為主的多學(xué)科多種治療手段共同參與的治療方案可明顯改善患者預(yù)后。結(jié)直腸癌的表現(xiàn)形式可以多種多樣，所累及的器官也各不相同，因此其治療是一個多學(xué)科復(fù)雜有序的治療，需要多個科室協(xié)作，依據(jù)腫瘤的病理分型、分期、大小、部位以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移等來制定綜合性個體化的治療方案，積極采取手術(shù)治療，根治性切除腫瘤或減輕腫瘤負(fù)荷是綜合性治療的基礎(chǔ)，也是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。此外，要重視疾病的多樣性，將MDT與患者的個體病情相結(jié)合，不斷促進(jìn)結(jié)直腸癌診療模式的發(fā)展與完善。

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