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    對(duì)乙酰氨基酚引起的肝衰竭

    2015-03-21 00:25:57鄭冊(cè)卓蘊(yùn)慧
    肝臟 2015年10期
    關(guān)鍵詞:對(duì)乙酰氨基酚肝移植肝細(xì)胞

    鄭冊(cè) 卓蘊(yùn)慧

    ·講座·

    對(duì)乙酰氨基酚引起的肝衰竭

    鄭冊(cè)卓蘊(yùn)慧

    急性肝衰竭(ALF)為大多數(shù)肝病的嚴(yán)重結(jié)局,病因多樣,其中對(duì)乙酰氨基酚是重要的致病原因。對(duì)乙酰氨基酚是大多數(shù)非處方感冒藥的主要成分,患者容易自行加大用藥劑量、或多個(gè)同成分藥物重疊使用,或長(zhǎng)期過(guò)量服用。在歐美國(guó)家,對(duì)乙酰氨基酚是導(dǎo)致急性肝衰竭的首要原因,在我國(guó),對(duì)乙酰氨基酚引起的肝衰竭也是僅次于乙型肝炎病毒的重要因素。急性肝衰竭是肝細(xì)胞大量死亡,其特點(diǎn)是發(fā)病突然,死亡率高,目前缺乏有效的治療手段,往往依賴(lài)于肝移植,但又受到肝源缺乏,費(fèi)用高昂等因素的限制。因此加強(qiáng)流行病學(xué)調(diào)查、探索發(fā)病機(jī)制、治療新措施具有重要的臨床意義。

    一、病因和流行病學(xué)

    (一)病因病機(jī)

    對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP),又名撲熱息痛,屬于解熱鎮(zhèn)痛藥,是大多數(shù)常用的緩解感冒癥狀藥的主要成分。由于其屬于家用常備的非處方藥,很容易因同類(lèi)藥物重復(fù)使用導(dǎo)致劑量疊加或者單種藥物長(zhǎng)期服用,導(dǎo)致體內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚積累過(guò)量,而造成肝組織損害(肝中心小葉壞死),嚴(yán)重者發(fā)展為肝衰竭危及生命[1]。

    (二)流行病學(xué)

    在臨床中,對(duì)乙酰氨基酚引起的肝衰竭,是所有急性肝衰竭的重要原因,在歐美國(guó)家,藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因,其中對(duì)乙酰氨基酚最主要;在我國(guó)引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒),其次是藥物及肝毒性物質(zhì),其中對(duì)乙酰氨基酚是主要藥物[2]。

    急性肝衰竭(ALF)為大多數(shù)肝病的嚴(yán)重結(jié)局,雖然臨床不多見(jiàn),但是缺乏有效的治療措施,死亡率高。我國(guó)肝衰竭的主要病因,也是我國(guó)最常見(jiàn)的肝臟疾病死亡原因,是乙型肝炎病毒(HBV)感染,以慢加急性肝衰竭為主,其次是藥物及肝毒性物質(zhì)。隨著乙型肝炎抗病毒治療的普及,HBV相關(guān)急性肝衰竭在減少,急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈下降趨勢(shì);慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈上升趨勢(shì)[2]。另外據(jù)統(tǒng)計(jì),在美國(guó),急性肝衰竭的自然存活率約45%,肝移植的存活率25%,不移植而死亡的30%;兒童的死亡率稍低,自然恢復(fù)(56%)和移植(31%)[3]。

    二、中毒機(jī)制

    (一)代謝飽和

    對(duì)乙酰氨基酚胃腸道吸收迅速,口服治療量后30~120 min血藥濃度就達(dá)到高峰值。在治療劑量時(shí),大部分對(duì)乙酰胺基酚,約90%在UDP一葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下,在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸和硫酸物結(jié)合,由腎臟代謝形成無(wú)毒的代謝產(chǎn)物從尿液中排出,約5%未參與代謝的APAP則以原形從尿液中排出;余下的僅2%~4%則被肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(主要是CYPl A2和CYP2E)代謝,在NADPH存在下,APAP可轉(zhuǎn)化為肝毒性中間產(chǎn)物N一乙酰一對(duì)一苯醌亞胺NAPQI,與谷胱甘肽結(jié)合。當(dāng)谷胱甘肽消盡后,未結(jié)合的代謝毒物與肝臟中的酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)蛋白結(jié)合,形成毒性產(chǎn)物,導(dǎo)致肝細(xì)胞中毒損傷或壞死。[1]

    (二)細(xì)胞凋亡

    肝衰竭的細(xì)胞凋亡途徑是通過(guò)高度管制的介導(dǎo)序列步驟-Caspases的激活-而完成的。Caspases是一組天門(mén)冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶(Cysteine proteases),這一酶家族的重要共同點(diǎn)是能特異性斷開(kāi)天冬氨酸殘基后的肽鍵。在凋亡信號(hào)的作用下,Caspases發(fā)生逐級(jí)水解活化,最后裂解細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白,使細(xì)胞分解,從而引起凋亡[4]。caspase-8是最上游的caspase細(xì)胞凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián),它可以被Fas受體復(fù)合物(DISC,F(xiàn)as誘導(dǎo)的急性肝衰竭的關(guān)鍵誘導(dǎo)物)的死亡結(jié)構(gòu)域直接激活。caspase-8可以直接激活中心效應(yīng)酶caspase-3,或者,caspase-3也可以被線粒體途徑的caspase-9激活,其中,caspase-8是裂解BH3相互作用死亡結(jié)構(gòu)域的激動(dòng)劑[5]。因此,caspase-3在內(nèi)外細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用,是一個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)蛋白酶,被認(rèn)為是減少肝損傷的目標(biāo)蛋白[]。

    (三)免疫機(jī)制

    生理狀態(tài)下,肝臟的固有免疫細(xì)胞是肝臟的保護(hù)系統(tǒng),可以吞噬或直接殺傷外源性致病物,使內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)態(tài);在急性肝衰竭時(shí),機(jī)械屏障、微生物屏障和免疫屏障均有破壞,免疫細(xì)胞會(huì)直接攻擊病毒感染或受損的肝細(xì)胞,或分泌炎癥因子,造成繼發(fā)性炎癥或損傷。NK細(xì)胞會(huì)引起趨化因子(如趨化因子受體CxCR3及其配體CxCL10)的過(guò)度釋放,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大,加劇肝細(xì)胞的損傷。急性肝衰竭(ALF)病例中,約有60%發(fā)生全身炎癥相關(guān)聯(lián)反應(yīng)綜合征(SIRS)[7],死亡率明顯增高,SIRS的激發(fā)與Toll樣受體4(TLR4)的表達(dá)和功能上調(diào)高度相關(guān)。Toll樣受體4(TLR4)是肝臟巨噬細(xì)胞枯否氏細(xì)胞(KC,Kupffer cells)上一個(gè)跨膜蛋白,在肝細(xì)胞損傷的先天免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用,被認(rèn)為與內(nèi)毒素(脂多糖;LPS)、LPS-CD14復(fù)合體、巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)和促炎細(xì)胞因子的釋放有關(guān)[8,9],并且可以識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMP)和損害相關(guān)分子模式(DAMPS)[10]。另外,肝臟受到免疫損傷時(shí),容易形成內(nèi)毒素血癥,從而激活肝臟內(nèi)外單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng),釋放多種促炎細(xì)胞因子,加重肝臟損害。在急性肝衰竭時(shí),短時(shí)間透明質(zhì)酸內(nèi)顯著升高[11],導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子分泌,如白介素1b(IL-1β),白細(xì)胞介素6(IL-6),腫瘤壞死因子(TNF)-α[12]。這些相同的促炎細(xì)胞因子已被證實(shí)參與急性肝衰竭的發(fā)生[13,14]。有些藥物分子作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合成為全抗原,也會(huì)引起免疫反應(yīng),如腸內(nèi)Slg A、固有層漿細(xì)胞胞漿內(nèi)Ig A和腸上皮細(xì)胞漿分泌小體(SC)在急性肝衰竭時(shí)明顯下降[15]。

    (四)基因表達(dá)

    在肝衰竭的機(jī)理中,基因的表達(dá)和激活也被證實(shí)是重要的因素,比如,Wilson病的ATP7B基因表達(dá)異常,與肝衰竭的發(fā)生高度相關(guān)[15]。相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果還比較缺乏,有待更深入的研究。

    三、治療手段

    肝衰竭目前還缺乏療效確切的治療手段,主要依靠肝移植、人工肝、對(duì)癥治療、以及中醫(yī)藥治療。

    (一)綜合治療

    1.一般治療:包括臥床休息、病情檢測(cè)、腸道營(yíng)養(yǎng)、糾正低蛋白血癥、血?dú)鈾z測(cè)、消毒隔離等。

    2.病因治療:停用對(duì)乙酰氨基酚成分藥物,避免使用對(duì)乙酰氨基酚藥物,及早應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸治療,APAP在4 h之內(nèi),在給予NAC之前應(yīng)先口服活性肽(I)。攝人大量APAP的患者,血清藥物濃度或轉(zhuǎn)氨酶升高提示即將或已經(jīng)發(fā)生了肝損傷,應(yīng)立即給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)。懷疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用NAC。對(duì)于非APAP引起的急性肝衰竭患者,應(yīng)用NAC亦可改善結(jié)局。另外,檢查基礎(chǔ)肝臟疾病,如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等,根據(jù)情況應(yīng)用抗病毒、激素等治療。

    (二)肝移植

    肝移植是目前重癥肝衰竭唯一根治的手段,肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段。但是由于多種因素限制了其大范圍的應(yīng)用,發(fā)作急性,時(shí)間不允許;肝臟來(lái)源缺乏;價(jià)格昂貴;抗排異維持治療等。

    (三)人工肝

    人工肝支持是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力,通過(guò)一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置,清除各種有害物質(zhì),補(bǔ)充必需物質(zhì)。治療的目的是穩(wěn)定患者內(nèi)環(huán)境,幫助患者清除毒素,促進(jìn)肝細(xì)胞再生和功能恢復(fù),為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件,或?yàn)楦我浦糙A得時(shí)間。人工肝支持目前可分為3類(lèi),即非生物型、生物型和混合型人工肝3種,根據(jù)臨床不同情況選用[16]。

    (四)中醫(yī)藥

    中醫(yī)藥對(duì)急性肝衰竭的治療雖然沒(méi)有得到廣泛的公認(rèn),但是一些臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)控制病情、較少并發(fā)癥以及降低死亡率都有一定的效果。比如用大黃成分的方劑灌腸等。

    (五)并發(fā)癥治療

    根據(jù)不同情況,對(duì)癥治療。(1)腦水腫;(2)肝性腦??;(3)合并細(xì)菌或真菌感染;(4)低鈉血癥及頑固性腹水;(5)急性腎損傷及肝腎綜合征;(6)出血;(7)肝肺綜合征。

    四、討論

    對(duì)乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)感冒藥的主要成分,屬于家用常備非處方藥,患者容易自行決定同時(shí)服用多種藥物,或加大劑量,或長(zhǎng)期服用,導(dǎo)致多種同類(lèi)藥劑量疊加,或者單種藥服用過(guò)量或積累引起急性藥物性肝衰竭。因此,臨床中應(yīng)該增加對(duì)含對(duì)乙酰氨基酚藥物的重視程度,加大對(duì)患者的宣傳告知。如避免含對(duì)乙酰氨基酚的藥物同時(shí)服用;服藥期間應(yīng)避免飲用含酒精的飲料;有肝病基礎(chǔ)或肝、腎功能不全者慎用;3歲以下兒童及新生兒因肝、腎功能發(fā)育不全,應(yīng)避免使用。對(duì)乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭目前尚缺乏有效治療途徑,因此,加強(qiáng)對(duì)乙酰氨基酚中毒機(jī)理和治療手段的研究具有重要的臨床意義;一方面,在原來(lái)研究的基礎(chǔ)上更深入的研究,另一方面,應(yīng)該積極拓展新領(lǐng)域和新方法的研究。動(dòng)物試驗(yàn)中,對(duì)乙酰氨基酚造模方法具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn),又是臨床中毒的同一個(gè)藥,接近臨床中毒機(jī)理,造模應(yīng)用較多。但是對(duì)乙酰氨基酚模型還存在多種因素限制,如種別差異、用藥途徑、用藥濃度以及溶解度低等因素。另外,中毒機(jī)理也有待進(jìn)一步的深入研究,特別是近年從細(xì)胞凋亡和免疫方面的研究較多,如Caspase、toll受體等。急性肝衰竭由于發(fā)病迅速,死亡率高,應(yīng)該掌握指證、把握時(shí)機(jī),迅速采取措施,制定治療方案。除了基礎(chǔ)的綜合治療、對(duì)癥治療外,要及時(shí)制定肝移植或人工肝治療方案,此外,還要拓展治療手段,包括中醫(yī)藥、非藥物等治療手段。

    1陳軍寶,徐智,覃小艷,等.撲熱息痛肝損傷機(jī)制的研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28:3479-3480.

    2中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南(2012年版).中華臨床感染病雜志,2012,5:321-321.

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    15陳智.肝衰竭發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的免疫機(jī)制研究進(jìn)展.中華肝臟病雜志,2012,20:733-736.

    16段學(xué)章,辛紹杰.人工肝在肝衰竭治療中的應(yīng)用.中華肝臟病雜志,2012,20:411-413.

    2015-04-23)

    (本文編輯:馮珉)

    國(guó)家“十二五”科技重大課題專(zhuān)項(xiàng)課題“慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”(2012ZX10005-005)

    201203 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝炎科

    卓蘊(yùn)慧,Email:huihuiz1688@hotmail.com

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