挽救性肝移植的手術(shù)策略及療效

劉源 萬平　夏強(qiáng)

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挽救性肝移植的手術(shù)策略及療效

劉源 萬平夏強(qiáng)

長(zhǎng)期以來，肝移植都被認(rèn)為是治療早期肝細(xì)胞癌的理想方案。通過移植，不僅能徹底去除原發(fā)腫瘤，也解決了潛在的肝硬化［1］。由于目前肝臟供體短缺，相當(dāng)一部分患者在等待肝源期間因出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或肝功能惡化而喪失了移植機(jī)會(huì)。因此，2000年Majno等人提出了挽救性肝移植（Salvage Liver Transplantation，SLT）的概念，即對(duì)肝功能處于代償期的肝癌患者，通過部分肝切的方式切除腫瘤病灶，通過術(shù)后密切隨訪，當(dāng)患者出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)或者肝功能惡化時(shí)再行肝移植術(shù)［2-4］。與在發(fā)現(xiàn)肝癌后直接行肝移植治療（Primary Liver Transplantation，PLT）相比，接受挽救性肝移植的病人可及時(shí)通過外科手術(shù)祛除病灶，從而一定程度上降低了患者對(duì)于供體器官的依賴，推遲了免疫抑制劑的使用，患者的生活質(zhì)量得以提高［5-7］。隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前肝功能和腫瘤情況評(píng)估水平的提高以及術(shù)后隨訪的完善，挽救性肝移植的手術(shù)方案逐漸成熟，患者長(zhǎng)期預(yù)后也不斷得到改善，現(xiàn)就近年來挽救性肝移植的最新發(fā)展綜述如下。

一、挽救性肝移植的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后

米蘭標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際廣泛應(yīng)用的挽救性肝移植手術(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)肝切后肝癌復(fù)發(fā)但仍符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，年齡小于65歲的患者可再行肝移植術(shù)。按照該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，挽救性肝移植患者的長(zhǎng)期生存率和無病生存時(shí)間與直接行肝移植者相比，總體上無明顯差異，在Guerrini的研究中兩者的5年生存率以及5年無病生存率相似（49.2％vs 65.4％，80.6％ vs 89.7％），并且遠(yuǎn)高于超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者［8-13］。但是，米蘭標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格限定也使得很大一部分患者喪失了進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。隨著各種新的移植標(biāo)準(zhǔn)，比如UCSF標(biāo)準(zhǔn)，杭州標(biāo)準(zhǔn)［14，15］等的提出，不同研究中心的幾項(xiàng)回顧性研究都發(fā)現(xiàn)，即使將手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展到UCSF標(biāo)準(zhǔn)或杭州標(biāo)準(zhǔn)，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率也沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（61％ vs72％，61.1％vs60.1％）［16，17］，但是通過上述擴(kuò)展，可以將入選患者數(shù)量提高達(dá)40％左右。在我國(guó)，挽救性肝移植的治療效果亦得到肯定。一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的回顧性研究顯示，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率和5年無病生存率相近（45.8％vs48.8％，37.8％vs43.5％）［18］。而對(duì)于初發(fā)腫瘤已超過上述篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者，Liu等人發(fā)現(xiàn)，通過介入手術(shù)方式將腫瘤減滅到米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)再行挽救性肝移植術(shù)，患者的長(zhǎng)期生存率并不低于肝切前即符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者［19］，但這一結(jié)論尚未被其他研究中心接受。因此，按照米蘭標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入選患者進(jìn)行篩選可以保證患者的長(zhǎng)期存活，在準(zhǔn)確的臨床評(píng)估后，將患者入選范圍擴(kuò)大到UCSF標(biāo)準(zhǔn)或杭州標(biāo)準(zhǔn)可以在保證長(zhǎng)期生存率的前提下挽救更多患者的生命。

因?yàn)橥炀刃愿我浦驳幕颊咴谝浦彩中g(shù)前已行肝切術(shù)，腹腔內(nèi)易出現(xiàn)粘連和解剖結(jié)構(gòu)的改變，這不僅增加了移植手術(shù)的難度，移植后感染等術(shù)后并發(fā)癥也更易發(fā)生。早期的回顧性研究也多表明，挽救性肝移植的患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間和圍手術(shù)期死亡率等方面都高于直接肝移植患者［20-22］。但是，隨著經(jīng)驗(yàn)的豐富，外科手術(shù)技術(shù)的提高和術(shù)后護(hù)理的完善，越來越多的研究表明挽救性肝移植在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間等方面都與直接肝移植患者相近，術(shù)后并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率也基本持平［11-13］。同時(shí)，隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，肝切造成的腹腔內(nèi)粘連等問題顯著減少，患者術(shù)后恢復(fù)期得以縮短，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯降低［23］。通過術(shù)前詳細(xì)了解既往手術(shù)的方式和重要的組織解剖異常，術(shù)中仔細(xì)進(jìn)行解剖學(xué)分離并控制出血，挽救性肝移植的術(shù)后并發(fā)癥也可以控制在和直接肝移植相同的水平。

二、腫瘤特性及其對(duì)SLT手術(shù)方案的影響

肝癌患者肝切后需再行挽救性肝移植的最主要原因是出現(xiàn)了肝癌腫瘤的復(fù)發(fā)，而肝切后腫瘤的早期復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)已經(jīng)超過移植標(biāo)準(zhǔn)是影響預(yù)后的重要因素，所以預(yù)先判斷腫瘤復(fù)發(fā)的部位和時(shí)間，能夠更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)肝切前患者的篩選和治療方案的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)療效的最優(yōu)化。肝癌的復(fù)發(fā)來源于兩種途徑：手術(shù)前已有的播散和原有肝臟中未被完全清除的微型腫瘤灶。大多數(shù)的復(fù)發(fā)源于前者，但這種患者因易合并肝外復(fù)發(fā)而不適合進(jìn)行挽救性肝移植；相對(duì)的，由于肝內(nèi)未清除的原發(fā)癌灶導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，癌灶更多的是單一病灶，挽救性肝移植對(duì)這些患者療效會(huì)更好［24-26］。借助術(shù)前臨床資料和術(shù)后病理報(bào)告可以對(duì)肝切后腫瘤的行為進(jìn)行預(yù)測(cè)。在米蘭標(biāo)準(zhǔn)下，被切除組織中發(fā)現(xiàn)小血管侵襲，腫瘤分化度低，癌灶過于分散，存在肝癌衛(wèi)星灶或額外的肝內(nèi)異型結(jié)節(jié)等均提示肝癌可能存在未知的轉(zhuǎn)移，即這類患者屬于術(shù)后早期肝癌復(fù)發(fā)的高危組，其早期復(fù)發(fā)率可達(dá)86％，復(fù)發(fā)后易產(chǎn)生肝外轉(zhuǎn)移從而超過移植標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于此類患者，應(yīng)在肝切手術(shù)后盡快列入肝移植名單并盡早進(jìn)行移植手術(shù)以防止腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)惡性度過高喪失移植的機(jī)會(huì)。而沒有上述表現(xiàn)的患者屬于肝癌復(fù)發(fā)的低危組，其復(fù)發(fā)率只有20％左右，這些患者術(shù)后可進(jìn)行常規(guī)隨訪，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，大部分患者仍然符合挽救性肝移植的標(biāo)準(zhǔn)［8，9，27-29］。這種借助臨床資料預(yù)測(cè)腫瘤行為的方式可以將肝切后的患者進(jìn)行分組并實(shí)行個(gè)體化治療方案。不過高危組患者是否能夠真的得益于盡早執(zhí)行的挽救性移植在近期受到質(zhì)疑，Margarit等人的研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有肝外復(fù)發(fā)的患者都存在微血管侵襲和衛(wèi)星灶，而這類患者挽救性移植的預(yù)后不佳，建議應(yīng)在復(fù)發(fā)后以輔助治療或介入治療為主［11］。此外，手術(shù)方式也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的影響因素之一，解剖型肝切因能夠降低側(cè)支轉(zhuǎn)移、降低復(fù)發(fā)率，而被認(rèn)為優(yōu)于非解剖性肝切［30］。

目前依據(jù)臨床影像和病理分析評(píng)估腫瘤臨床特點(diǎn)，進(jìn)而預(yù)測(cè)肝癌的轉(zhuǎn)移仍存在一定的局限性［31］，Schwartz等人提出可利用分子生物學(xué)的方法對(duì)腫瘤的行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過分析腫瘤病灶中幾個(gè)已知抑癌基因和原癌基因位點(diǎn)附近微衛(wèi)星灶的等位不平衡（Allelic imbalance of microsatellites）情況來估測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)率，其敏感性可達(dá)83％，特異性91％，其中位于原癌基因1-myc附近的微衛(wèi)星灶MYCL 5NT，不僅與肝癌復(fù)發(fā)的聯(lián)系最緊密，而且可以影響復(fù)發(fā)后腫瘤的行為［27］。隨著目前對(duì)腫瘤發(fā)病分子機(jī)制研究的深入，這種通過基因組學(xué)的方法來預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)特征的研究今后將會(huì)為臨床分析提供更多可靠的檢測(cè)方案，繼而為挽救性肝移植入選標(biāo)準(zhǔn)提供更多的參考依據(jù)，通過完善入選標(biāo)準(zhǔn)，能夠更加準(zhǔn)確的預(yù)判患者的預(yù)后，實(shí)現(xiàn)供體器官的合理分配。

三、活體肝移植在SLT中的應(yīng)用

雖然挽救性肝移植能夠在一定程度上緩解肝癌患者對(duì)于肝源的急性需求，但仍有相當(dāng)一部分肝切患者因?yàn)槿狈w器官喪失了最佳的移植機(jī)會(huì)。因此將活體肝移植（Living donor liver transplantation，LDLT）運(yùn)用于挽救性肝移植中可極大的縮短患者的等待時(shí)間。挽救性LDLT同尸體肝移植（Deceased donor liver transplantation，DDLT）相比，患者的長(zhǎng)期生存率沒有顯著差異，同直接LDLT患者的長(zhǎng)期生存率也無區(qū)別，并且米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)等同樣適用于挽救性LDLT中的病人篩選，但其腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率可能會(huì)有所增加，曾有研究認(rèn)為從活體供體劈離的部分肝臟在移植后生長(zhǎng)過程中會(huì)激活腫瘤相關(guān)基因通路，從而促進(jìn)了殘存腫瘤的生長(zhǎng)［32］，因此對(duì)于LDLT在肝癌復(fù)發(fā)病人中的應(yīng)用還有待更多的研究。目前LDLT在臨床應(yīng)用中主要面臨著倫理學(xué)、手術(shù)難度高和術(shù)后并發(fā)癥復(fù)雜等挑戰(zhàn)。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，目前在有經(jīng)驗(yàn)的移植中心，移植供者基本實(shí)現(xiàn)零死亡［33］，雖然術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)24％，但通過嚴(yán)密的術(shù)后觀察和治療，術(shù)后并發(fā)癥對(duì)供者生活質(zhì)量的不利影響可被基本消除，而供者術(shù)后可能出現(xiàn)的精神心理改變或許成為目前面臨的新問題［34］。

為了克服LDLT在臨床上面臨的困難，新的輔助技術(shù)的應(yīng)用令人矚目，如利用CT三維重建、3D打印技術(shù)模擬移植物血管情況，并輔助對(duì)移植物的容量評(píng)估［35］，腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)切取移植物，雙移植物活體肝移植術(shù)（Dual graft LDLT）［36］，ABO跨血型移植和門脈栓塞患者移植的研究［37，38］等都為L(zhǎng)DLT在挽救性肝移植中的應(yīng)用拓寬了思路，另一方面因?yàn)樵诓簧賴?guó)家活體移植器官被認(rèn)為不屬于公共資源，這使得不少移植中心能夠擴(kuò)寬LDLT的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，研究在米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)以外的挽救性LDLT的臨床預(yù)后，擴(kuò)大LDLT的受益患者群體［39］。上述進(jìn)展亦是對(duì)挽救性肝移植領(lǐng)域研究的補(bǔ)充，并極大的推進(jìn)了LDLT在臨床中的應(yīng)用。

四、總結(jié)與展望

肝移植是早期肝癌合并Child-Pugh B級(jí)以上或A級(jí)合并門脈高壓患者的首選治療方法。但對(duì)于早期單個(gè)肝癌病灶、肝功能正常、不合并門脈高壓患者的最佳治療方案卻有待討論。雖然歐洲專家建議首選肝移植，但缺乏供體等問題嚴(yán)重影響了肝癌患者的移植率。挽救性肝移植這一概念的提出給肝癌的臨床治療提供了新的思路。通過一期行肝切的方式使得一部分患者能在擺脫免疫抑制劑的情況下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，而根據(jù)腫瘤病理學(xué)表現(xiàn)，并輔助以基因組學(xué)分析技術(shù)，臨床醫(yī)生有望在未來實(shí)現(xiàn)肝切后病人個(gè)體化的治療。這樣不僅可以顯著改善患者的總體預(yù)后，也同時(shí)實(shí)現(xiàn)了供體器官的最優(yōu)化分配。活體挽救性肝移植目前是肝移植領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)，其發(fā)展可以極大的緩解目前供體器官緊張的局面，但較高的手術(shù)難度和復(fù)雜的圍手術(shù)期管理限制了其在臨床的應(yīng)用。臨床技術(shù)的創(chuàng)新和多學(xué)科聯(lián)合研究成為了突破上述阻礙的重要推動(dòng)力，并同時(shí)促進(jìn)了其他疾病外科治療的發(fā)展。而對(duì)于活體挽救性肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)行為的多中心研究將很大程度上決定活體挽救性肝移植在未來的應(yīng)用，如何在盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)的情況下挽救更多肝癌患者的生命，是臨床醫(yī)生不斷追求和奮斗的目標(biāo)。

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2015-04-23）

（本文編輯：馮珉）

200127 上海 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科

夏強(qiáng)，Email：xiaqiang@medmail.com.cn