磺脲類藥物與其他藥物的相互作用及不良反應(yīng)

趙德偉，鄧大同

(1．安徽省臨泉縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽臨泉 236400;

2．安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230022)

糖尿病的發(fā)病率每年呈上升趨勢(shì)，迄今為止已影響全世界3億余人，其中成年糖尿病患者中有90% ～95%為2型糖尿病。在病理生理上，2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島β細(xì)胞分泌進(jìn)行性不足到胰島素分泌不足為主伴胰島素敏感性降低(insulin resistance，IR)為特征。

1 磺脲類藥物簡(jiǎn)介

磺脲類藥物(sulfonylureas，SUs)是最早發(fā)現(xiàn)和最廣泛使用的口服降糖藥物，其療效及患者個(gè)體耐受性較好，且價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等。無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)際，對(duì)于2型糖尿病患者，磺脲類藥物在糖尿病的防治指南中被列為主要用藥之一［1]?；请孱愃幬飳儆谝葝u素促泌劑，主要作用為刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，作用部位為胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀離子通道(KATP)，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，刺激含有胰島素的顆粒外移及胰島素釋放，使血糖下降。最近的研究還表明，磺脲類降糖藥不但具有增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和利用率，還可減少肝糖原輸出等作用;并可通過(guò)與β細(xì)胞內(nèi)顆粒膜上的磺脲類藥受體結(jié)合，促使顆粒膜的離子傳導(dǎo)發(fā)生變化，從而發(fā)揮排粒、降糖作用［2]。

2 磺脲類藥物與其他藥物的相互作用

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)磺脲類藥物的代謝主要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素 P450，主要包括 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等［3]?；请孱愃幬锱c其他藥物的藥動(dòng)學(xué)相互作用主要涉及上述代謝酶。目前在國(guó)內(nèi)外中CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)磺脲類藥物代謝影響有比較多且很全面的報(bào)道［4－6]，雖然CYP3A4基因多態(tài)性對(duì)磺脲類藥物代謝的影響目前尚無(wú)報(bào)道，但CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)磺脲類藥物代謝有一定的影響。

2．1 磺脲類藥物與H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑相互作用 有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［7]，治療劑量的埃索美拉唑，即 1．8 mg·kg－1和 3．6 mg·kg－1，對(duì)磺酰脲類藥物引起的低血糖并沒(méi)有影響，然而，更高劑量時(shí)，即30 mg·kg－1，能夠顯著增強(qiáng)低血糖的持續(xù)時(shí)間和峰值?；请孱愃幬锏拇x主要是通過(guò)CYP2C9和CYP3A，在30 mg·kg－1的劑量，埃索美拉唑可能抑制這些同功酶，這些同功酶對(duì)埃索美拉唑明顯表現(xiàn)出低的敏感性和親和力。有報(bào)道稱，H2受體阻滯劑等能抑制磺酰脲類藥物的代謝，如雷尼替丁能提高其生物利用度。奧美拉唑的長(zhǎng)期使用增加了峰濃度和明顯的消除半衰期苯妥英在健康男性志愿者。表明CYP2C9與苯妥英的新陳代謝和磺脲類藥物有關(guān)。在兩個(gè)劑量水平的蘭索拉唑，即30 mg·kg－1和60 mg·kg－1連用 7 d 能提高低血糖的持續(xù)時(shí)間，但由甲苯磺丁脲引起的低血糖時(shí)不是很明顯。同樣，在健康的兔子使用格列本脲，蘭索拉唑被證明能提高峰值低血糖及持續(xù)時(shí)間。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)蘭索拉唑在高濃度條件下受CYP3A4的影響較大，而低濃度時(shí)受CYP2C19的影響更為明顯，而在弱代謝者中CYP3A4可能占主導(dǎo)地位，CYP3A4在蘭索拉唑的代謝中比奧美拉唑更重要。在健康的兔子和老鼠以及糖尿病老鼠中使用格列吡嗪［8]，連續(xù)使用7 d泮托拉唑(10 mg·kg－1)，能增加低血糖和峰值持續(xù)時(shí)間的作用。

2．2 磺脲類藥物與非甾體抗炎藥相互作用 有證據(jù)表明［9]，在大鼠福爾馬林試驗(yàn)的全身鎮(zhèn)痛中，注射雙氯芬酸(10～30 mg·kg－1)和消炎痛(10～30 mg·kg－1)在試驗(yàn)的第二階段產(chǎn)生的劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用。經(jīng)全身預(yù)處理格列本脲(3～10 mg·kg－1)，格列吡嗪(3 ～10 mg·kg－1)，二甲雙胍(100～180 mg·kg－1)或苯乙雙胍(100 ～180 mg·kg－1)能阻斷雙氯芬酸誘導(dǎo)的全身性的鎮(zhèn)痛作用(P＜0．05)。與此相反，預(yù)處理格列本脲，格列吡嗪，二甲雙胍或苯乙雙胍不能阻止消炎痛引起的全身性的鎮(zhèn)痛作用(P＞0．05)。磺脲類藥物如格列本脲和甲苯磺丁脲能夠阻止雙氯芬酸而非吲哚美辛引起的鎮(zhèn)痛作用，表明雙氯芬酸能激活A(yù)TP敏感的鉀離子通道。然而，沒(méi)有證據(jù)表明雙氯芬酸和其他降糖藥物的這種作用，如雙胍類藥物二甲雙胍或苯乙雙胍。

2．3 磺脲類藥物與其他降糖藥相互作用 患者如果在單獨(dú)使用磺脲類藥物下血糖控制不理想，或者已達(dá)到控制目標(biāo)，后又出現(xiàn)控制不佳時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑或睡前使用中長(zhǎng)效胰島素治療。磺脲類藥物與二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、睡前中效胰島素聯(lián)合應(yīng)用目前已得到認(rèn)可，并可以使HbA1C進(jìn)一步下降1．5% ～2．5%，使空腹血糖進(jìn)一步下降60～80 mg·dL－1，但磺脲類藥物與α糖苷酶抑制劑合用時(shí)，降糖的相加作用較小(HbA1C進(jìn)一步下降0．5% ～0．8%)。當(dāng)胰島β細(xì)胞功能喪失時(shí)，磺脲類藥物將失效，應(yīng)及時(shí)使用胰島素。楊兆軍等［10]選擇單藥和(或)聯(lián)合口服降糖藥物后血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者組，進(jìn)行一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、開(kāi)放、平行分組的對(duì)照研究，旨在比較二甲雙胍緩釋片分別聯(lián)合格列喹酮或阿卡波糖的療效和安全性的研究，納入平均6年病程、治療未充分達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn):以二甲雙胍為基礎(chǔ)并聯(lián)合阿卡波糖治療，降低餐后血糖和糖化血紅蛋白的效果不如聯(lián)用格列喹酮佳，雖然聯(lián)用格列喹酮組的患者偶有輕度的低血糖癥狀發(fā)生，但無(wú)嚴(yán)重的低血糖事件。Karyekar等［11]研究顯示，對(duì)于單用格列本脲血糖控制不佳的T2DM患者聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀2．5 mg·d－1和5 mg·d－1與聯(lián)合安慰劑相比，24周后 HbA1C下降(0．51%vs0．52%)，空腹血糖和餐后血糖曲線下面積同樣得到改善。低血糖發(fā)生率與安慰劑相比，聯(lián)合沙格列汀 2．5 mg·d－1和 5 mg·d－1的低血糖發(fā)生率分別為5．3%和11．4%。而安慰劑組為6．8%。所以聯(lián)合沙格列汀耐受性和安全性好。

有研究表明異煙肼、丙磺舒、土霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉、β受體阻滯劑、雙香豆素等藥物可加強(qiáng)磺脲類藥物的降糖作用?；前奉愃幦缁前芳谆悋f唑、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑等，由于此類藥物能增加第一代磺脲類藥物的濃度，所以使其降糖的作用增強(qiáng)，但對(duì)于第三代磺脲類藥無(wú)增強(qiáng)降糖作用。但巴比妥、利福平、噻嗪類藥物和苯妥英等藥物與磺脲類藥物合用時(shí)可拮抗其降糖作用。所以在合用時(shí)，需密切觀察能導(dǎo)致血糖升高或降低的不良因素。

3 磺脲類藥物的不良反應(yīng)

3．1 低血糖 在發(fā)揮降血糖作用的同時(shí)，磺脲類藥物也帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)，比如低血糖，而一次嚴(yán)重的低血糖事件或由此引起的心血管等事件有可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處，甚至可能成為致命因素。短時(shí)間的低血糖可引起可逆的短暫性腦缺血發(fā)作，長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重低血糖可能造成腦功能永久性損害?；请孱愃幬镌诮档虷bA1C方面盡管效果得到肯定，但是SUs在使用時(shí)會(huì)常常發(fā)生低血糖事件［12]，磺脲類藥物的一個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)就是低血糖，發(fā)生率約為1．8% ～59%，而嚴(yán)重低血糖達(dá)到1．4% ～10%［13]。常用的 SUs刺激胰島素的分泌不依賴于血糖水平，可造成餐后持續(xù)的胰島素分泌，故與二甲雙胍相比，更易引起低血糖［14]。不同的SUs由于作用機(jī)制不同，發(fā)生低血糖的概率也不同。格列美脲與受體解離快，可使格列美脲刺激胰島β細(xì)胞的時(shí)間明顯縮短，低血糖發(fā)生率較低［15]。另外，有學(xué)者指出［16]，高糖濃度下格列美脲的促胰島素分泌能力增加，而低濃度下其促胰島素分泌的能力明顯下降，即存在“葡萄糖依賴作用”，這也是其低血糖發(fā)生率低的原因之一。由于不同種SUs所致低血糖的發(fā)生也具有個(gè)體差異，因而有學(xué)者猜測(cè)SUs不良反應(yīng)的個(gè)體差異可能與一些基因有關(guān)。之前的研究大多集中于SUs代謝酶基因多態(tài)性對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)的影響，近期研究認(rèn)為SUs靶基因及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因的多態(tài)性也對(duì)2型糖尿病患者SUs的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)有著重要的影響，從而導(dǎo)致SUs不良反應(yīng)的個(gè)體差異［17]。然而截至目前，眾多關(guān)于單基因或多基因的基因多態(tài)性與SUs不良反應(yīng)相關(guān)性的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，尚需積累更多的臨床及其基礎(chǔ)研究。

3．2 繼發(fā)性失效 磺脲類藥物只對(duì)那些尚存一定β細(xì)胞剩余功能的患者有效。剩余功能愈多效果愈好。已知2型糖尿病有β細(xì)胞功能逐漸衰變的趨勢(shì)，故磺脲類藥物對(duì)新診斷的2型糖尿病患者療效較好，病程愈長(zhǎng)則效果愈差，最終失效［19]。繼發(fā)性失效是指磺脲類藥物開(kāi)始使用時(shí)療效顯著，但繼續(xù)服用數(shù)月或1年后，機(jī)體對(duì)磺脲類藥物的反應(yīng)性降低，療效逐漸減弱而出現(xiàn)血糖過(guò)高。研究顯示，T2DM患者磺脲類藥物繼發(fā)率每年約7%，這與胰島β細(xì)胞的凋亡是分不開(kāi)的。［19]。

3．3 胃腸道反應(yīng) 臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類降糖藥的胃腸道反應(yīng)不大，但在有些病人也可能發(fā)生，包括食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉或腹痛等，但這種癥狀一般較輕，不應(yīng)因此而中斷治療，藥物減量后可能減輕或消失，偶可能引起肝功能損害和膽汁淤滯性黃疽，磺脲類藥物引起中毒性肝炎者罕見(jiàn)。

3．4 心血管并發(fā)癥 研究證明［20]，ATP敏感鉀通道(KATP)是一些由細(xì)胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的鉀離子出入細(xì)胞的通道，廣泛存在于胰腺、心臟、大腦、平滑肌等多種器官組織，其功能是將細(xì)胞代謝狀態(tài)和細(xì)胞電活動(dòng)耦聯(lián)起來(lái)，從而調(diào)動(dòng)細(xì)胞功能，如胰島β細(xì)胞的分泌功能、血管舒縮功能、缺血預(yù)適應(yīng)中對(duì)心肌的保護(hù)作用等。目前，研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于質(zhì)膜KATP通道，心肌細(xì)胞線粒體的KATP通道在心肌保護(hù)中起著更重要的作用。研究表明SU可與KATP通道的兩個(gè)位點(diǎn)相互作用:Kir6．2上的低親和點(diǎn)及SUR上的高親和位點(diǎn)。SUs可與KATP通道結(jié)合，導(dǎo)致其關(guān)閉，其主要的作用部位即是磺脲類藥物受體。

正常生理狀態(tài)下，心血管組織細(xì)胞生成的ATP足以關(guān)閉KATP通道，一旦細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度下降，如急性缺血性心臟病(冠心病、心絞痛或心肌梗死)或缺氧時(shí)，KATP通道開(kāi)放，K+外流增加，心肌細(xì)胞早期復(fù)極化和動(dòng)作電位縮短，鈣離子內(nèi)流減少，結(jié)果導(dǎo)致心肌收縮力下降，心肌耗氧量減少，從而保護(hù)缺血或缺氧的心肌細(xì)胞免于遭受更嚴(yán)重的損傷;同時(shí)，由于動(dòng)作電位的縮短致使缺血細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的不應(yīng)期不同，使心臟更易發(fā)生折返性心律失常，如室顫和室性心動(dòng)過(guò)速;也就是說(shuō)，保護(hù)心肌缺血損傷的機(jī)制增加了心律失常的危險(xiǎn)性［20]。另一方面，KATP通道的開(kāi)放使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加［21]。此外，KATP通道也參與心肌缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。某些SUs可減弱心肌缺血的預(yù)處理能力，可能會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)帶來(lái)不利影響。由于糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，胰島素缺乏，胰島素抵抗的存在，使肝酯酶活性增強(qiáng)，游離脂肪酸水平增高，引起患者脂代謝紊亂，使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的某些階段加速，最終導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性增加［21]。

3．5 體質(zhì)量增加 Kahn研究［23]中經(jīng)過(guò)5年隨訪，對(duì)T2DM者共納入4 351例，結(jié)果顯示，格列本脲組患者第一年平均體質(zhì)量增加1．6 kg，隨后保持穩(wěn)定，每年平均體質(zhì)量增加約3．3%。另有研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體質(zhì)量增加約1．7 kg。另外，新開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效磺脲類制劑如格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片、格列美脲，似乎對(duì)體質(zhì)量的影響較傳統(tǒng)的磺脲類為輕［24]。許多臨床研究比較一代、二代和長(zhǎng)效磺脲類制劑對(duì)體質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效制劑對(duì)體質(zhì)量的影響較小，如果同時(shí)飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)還可以使體質(zhì)量減輕［25]。

3．6 SUs與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 不同的降糖藥物可能通過(guò)不同的作用機(jī)制對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生不同的影響。目前常見(jiàn)藥物如磺脲類、胰島素、雙胍類是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，目前無(wú)定論。有學(xué)者報(bào)道［26]，與二甲雙胍相比，單用SU的患者其患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高;而同時(shí)服用二甲雙胍和SUs，其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低。但該研究不能解釋究竟是SUs本身增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)還是二甲雙胍的抗腫瘤作用。Bowker等［27]的一項(xiàng)隊(duì)列研究觀察10 309例正在使用雙胍類、磺脲類、胰島素治療的癌癥相關(guān)病死率，結(jié)果表明二甲雙胍組癌癥相關(guān)病死率為3．5%，磺脲類組為4．9%，胰島素為5．8%，進(jìn)一步分析表明，與二甲雙胍相比，磺脲類的癌癥病死率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高30%，胰島素組高90%，提示高胰島素血癥和胰島素抵抗可能是導(dǎo)致二者增加癌癥相關(guān)病死率的原因。但是仍然無(wú)法明確是SUs或胰島素本身導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率增加還是二甲雙胍降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)研究［28]探討了SUs及胰島素與肝細(xì)胞癌的關(guān)系，結(jié)果表明SUs及胰島素增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)，而二甲雙胍則減少肝癌風(fēng)險(xiǎn)。香港的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)［29]使用胰島素能夠減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制可能與胰島素能有效控制高血糖、改善脂質(zhì)代謝、增加腎素血管緊張素系統(tǒng)活性、減少氧化應(yīng)激有關(guān)。

3．7 皮膚過(guò)敏反應(yīng) 包括皮膚瘙癢、皮疹、皮膚對(duì)光線過(guò)敏等，癥狀不重者可繼續(xù)服藥，較重的病人可服些抗過(guò)敏藥物，再重者就不得不停用磺脲類降糖藥。

3．8 其他不良反應(yīng) 目前，所知道的不良反應(yīng)表現(xiàn)包括膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌而引起的低鈉血癥和水潴留。

4 結(jié)論

在內(nèi)分泌和代謝性疾病中，糖尿病是很常見(jiàn)的?？偟膩?lái)說(shuō)，它是由遺傳因素及環(huán)境因素的復(fù)合病因引起的綜合征，是一組以慢性高血糖為主要共同標(biāo)志的代謝性疾病。糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今仍未完全闡明［30]?；请孱惤堤撬幇l(fā)現(xiàn)至今已有近60年，現(xiàn)其已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛、品種最多的口服降糖藥，占有舉足輕重的地位。其降糖效果、不良反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)在隨著新一代藥物的研發(fā)，均在不斷改進(jìn)，對(duì)于2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，現(xiàn)仍作為控制血糖的一線用藥。

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